Шляхи підвищення ефективності комплексного лікування хворих на рак молочної залози (автореферат)

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

СКЛЯР СВІТЛАНА ЮРІЇВНА

УДК 618.19 — 006.6 — 085

Шляхи підвищення ефективності комплексного лікування хворих на рак
молочної залози

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті онкології АМН України.

Науковий консультант – доктор медичних наук

Смоланка Іван Іванович,

Інститут онкології АМН України,

керівник науково-дослідного відділу

пухлин молочної залози

Офіційні опоненти: член-кореспондент НАН та АМН України

доктор медичних наук, професор,

Ганул Валентин Леонідович,

Інститут онкології АМН України,

керівник науково-дослідного відділу

торакальної онкології

доктор медичних наук, професор,

М’ясоєдов Дмитро Володимирович,

Національна медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри онкології

доктор медичних наук, професор,

Білинський Борис Тарасович,

Львівський національний медичний університет

ім. Данила Галицького МОЗ України,

професор кафедри онкології та медичної радіології

Провідна установа: Донецький державний медичний університет

ім. М. Горького МОЗ України

Захист відбудеться 11 жовтня 2006 р. о 13 год. 30 хв. на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН
України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМНУ
(03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий ”11_” вересня_2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми: Рак молочної залози (РМЗ) займає перше місце в
структурі онкологічної захворюваності жіночого населення більшості
економічно розвинутих країн. В світі щорічна кількість захворівших на
РМЗ вже перевищує 1,2 мільйона (World Health Organization, 2005). Така
ситуація викликає велике занепокоєння фахівців і характеризується як
“епідемія” РМЗ (Білинський Б.Т. 2003). В 2005 р. в країнах Європи
зареєстровано 350000 нових випадків злоякісних новоутворень молочної
залози, в США – 211240 (SEER, NCI, 2005). В країнах СНД щорічно
реєструється до 510000 випадків РМЗ (Семіглазов В.Ф., 2004, Летягин
В.П., 2005). Рівень захворюваності на РМЗ в Україні за останні 42 роки
(1962–2004) зріс з 17,6 до 60,9 на 100 тис. жіночого населення, або
більше ніж у 3 рази. За даними Національного канцер-реєстру в 2003 р. в
Україні зареєстровано 15787 нових випадків РМЗ, загальна кількість
померлих від нього – 7869, щорічний приріст цієї онкопатології дорівнює
2% (Шалімов С.О., Федоренко З.П., 2005). Серед втрат життєвого
потенціалу жінок, померлих від раку, питома вага РМЗ найбільша та
складає 20,0% (Бондар Г.В. з співавт., 2004).

Разом з тим, результати лікування хворих на РМЗ все ще залишаються
незадовільними, особливо при місцево-поширених і
набряково-інфільтративних формах, при яких показники 5-річної
виживаності не перевищують 30-58% (Портной С.М., 2004, Летягин В.П.,
2004, Бондар Г.В., Седаков І.Є., 2005). В значній мірі це обумовлено
неможливістю проведення як радикального хірургічного втручання, так і
адекватної неоад’ювантної хіміопроменевої терапії для розширення
показань до нього, що пов’язано з токсичними ускладненнями останньої і
великою кількістю резистентних форм пухлини. Слід зазначити, що саме
хворі цієї категорії складають до 48,0% від тих, що вперше звернулися за
допомогою, і навіть незначні успіхи у лікуванні зумовлюють покращання
якості та подовження тривалості життя багатьох пацієнток.

За останні роки помітні зміни відбулися в терапії як ранніх, так і
занедбаних стадій захворювання. Активно розвивається так звана
цілеспрямована терапія (target therapy), що має вплив на критичні для
пухлини мішені (ферменти, рецептори, судини). Визначено, що утворення
кровоносних судин (неоваскуляризація) є необхідною умовою росту
злоякісної пухлини та її інвазивності (Folkman J., 1995) і відіграє
важливу роль в процесі метастазування. Завдяки цьому ангіогенез
привертає увагу як мішень протипухлинної терапії, але при плануванні
останньої все ще не враховують ступінь васкуляризації пухлини. Визнано,
що основний акцент при лікуванні РМЗ повинен робитися на максимальну
індивідуалізацію. В даний час здійснюється перехід від “максимально
стерпного лікування” до “мінімально ефективного лікування” (Umberto
Veronesi, Сан-Галлен 2005).

Водночас, погляди різних авторів на той чи інший метод протипухлинного
лікування не співпадають, дискутуються питання використання
неоад’ювантної терапії: все ще не визначено оптимальні режими введення
та кількість курсів поліхіміотерапії (ПХТ), методи та режими променевої
терапії (ПТ). До теперішнього часу не вироблено чіткої тактики
протипухлинного лікування при місцево-поширених (МП) та
набряково-інфільтративних (НІФ) формах РМЗ (Птушкин В.В., 2002; Портной
С.М., 2003; Летягин В.П., 2004, Мистакопуло М.Г., 2004). Актуальним
залишається удосконалення органозберігаючого лікування та розширення
показань до його застосування (М’ясоєдов Д.В., 2003; Чешук В.Є., 2003;
Щепотін І.Б., 2005). Не визначена доцільність застосування в комплексі
протипухлинних заходів імунотерапії (ІТ); дані щодо її ефективності у
хворих на РМЗ досить суперечливі: відмічають як поліпшення результатів
лікування, так і їх відсутність або навіть погіршення (Treurniet-Donker
A., Kay R., Mason B., 2000; Mouridsen H., 2003). Досліджується
ефективність застосування біологічно активних факторів тимусу, методів
адоптивної ІТ (Гріневич Ю.Я. зі співавт., 2003), цитокінів (ІЛ-2,
інтерферону) (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2000; Воронцова А.Л., 2005), та
протипухлинних вакцин (Потебня Г.П. з співавт., 2003; Disis M.L. et al.,
2004; Emens L.A., 2005). Попередні експериментальні і клінічні
результати вказують на перспективність використання перелічених засобів
біотерапії, але і ці питання ще далекі від остаточного вирішення.

Все це свідчить про актуальність і необхідність подальшої розробки та
оптимізації лікувальних програм при РМЗ, створення чітко сформульованих
і обґрунтованих принципів застосування численних чинників
протипухлинного впливу, які, зокрема, мають базуватися на визначенні
індивідуального прогнозу перебігу захворювання. Вагомість проблеми
обумовлена також високою питомою вагою осіб працездатного віку як серед
захворівших, так і серед померлих від РМЗ, що має соціально-економічне
та народно-господарче значення для України.

Таким чином, впровадження в онкологічну практику радіомодифікаторів,
зниження доз та строків проведення ПТ (Darby S. et al., 2004; Reitsamer
R. et al., 2004; Kraus-Tiefenbacher U. et al., 2004); застосування
методів селективного підведення хіміопрепаратів до пухлини, що
забезпечує високу інтенсивність дози, збільшення протипухлинного ефекту
при мінімальних токсичних ускладненнях (Grosso M. et. al., 2000;
Kitagawa et. al., 2002; Koga et al., 2003; Berg A.O. et. al., 2003;
Бондар Г.В., Седаков І.Є., 2005); визначення індивідуальної чутливості
до хіміопрепаратів (Veronesi U., 2005); широке впровадження
органозберігаючих методів лікування (Летягин В.П., 2005) з підвищенням
абластики; застосування протипухлинної аутовакцинотерапії; вивчення
васкуляризації первинної пухлини з використанням одержаної інформації
для прогнозування перебігу захворювання та вибору адекватної тактики
лікування можуть бути шляхами підвищення ефективності лікування хворих
на РМЗ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана в рамках 4 планових НДР відділу пухлин
молочної залози Інституту онкології АМН України “Вивчити безпосередні та
віддалені результати комбінованого лікування раку молочної залози з
використанням органозберігаючих операцій та уточнити показання до їх
проведення” (№ державної реєстрації — 01964003686); “Розробити нові
методи, які підвищують ефективність лікування місцево-поширеного раку
молочної залози з використанням селективної внутрішньоартеріальної
поліхіміотерапії” (№ державної реєстрації — 0198U001763); “Розробити
методи комплексного лікування хворих на рак молочної залози з
використанням аутовакцинотерапії та кріохірургії” (№ державної
реєстрації — 0101U000885); “Вивчити методи комплексного лікування хворих
на рак молочної залози з застосуванням кріохірургії та
аутовакцинотерапії на основі аналізу віддалених результатів лікування”
(№ державної реєстрації — 0104U003214).

Мета дослідження: підвищити ефективність комплексного лікування хворих
на рак молочної залози шляхом розробки нових та оптимізації існуючих
лікувальних програм.

Задачі дослідження:

1. Розробити метод комплексного лікування хворих на рак молочної залози
із застосуванням неоад’ювантної терморадіотерапії.

2. Розробити метод комплексного лікування хворих на місцево-поширені
форми раку молочної залози із застосуванням неоад’ювантної
рентгеноендоваскулярної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії.

3. Порівняти ефективність розроблених та традиційних неоад’ювантних
методів протипухлинної терапії при комплексному лікуванні хворих на РМЗ.

4. Визначити прогностичну цінність фактора васкуляризації пухлин для
оцінки перебігу захворювання та планування тактики лікування первинного
РМЗ.

5.Оцінити ефективність органозберігаючих операцій при комплексному
лікуванні хворих на рак молочної залози.

6. Удосконалити метод комплексного лікування вузлових форм раку молочної
залози, спрямований на збереження органу.

7. Розробити метод комплексного лікування хворих на рак молочної залози
із застосуванням ад’ювантної аутовакцинотерапії та оцінити її вплив на
кількісні і функціональні показники стану імунної системи.

8. Обґрунтувати алгоритм комплексного лікування хворих на первинний рак
молочної залози на основі аналізу ефективності розроблених і
удосконалених методів неоад’ювантної та ад’ювантної протипухлинної
терапії з урахуванням прогностичних факторів перебігу захворювання.

Об’єкт дослідження: хворі на рак молочної залози.

Предмет дослідження: методи комплексного лікування хворих на РМЗ.

Методи дослідження: Клінічне спостереження – для оцінки перебігу
захворювання, ефективності лікування та його віддалених результатів.
Лабораторні та біохімічні – для визначення ускладнень комплексного
лікування. Рентгенологічні – для визначення ступеня поширеності
пухлинного процесу, (ангіографічний метод та метод кольорового
допплерівського картування – для вибору адекватного
топографоанатомічного доступу при катетеризації судин, проведення
селективної внутрішньоартеріальної полі хіміотерапії та безпосередньої
оцінки її ефективності; для оцінки васкуляризації пухлин молочної
залози). Патогістологічні – для верифікації діагнозу, визначення ступеня
васкуляризації пухлин молочної залози, оцінки ефективності лікування
після застосування розроблених методів неоад’ювантної протипухлинної
терапії. Імунологічні – для визначення доцільності застосування
аутовакцинотерапії. Статистичні – для обробки та аналізу результатів
досліджень.

Наукова новизна отриманих результатів.

Розроблені нові методи комплексного лікування хворих на місцево-поширені
форми РМЗ із застосуванням неоад’ювантної селективної
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії (ВАПХТ) (патент UA. № 61542А
опубл. 17. 11.2003). Доведено, що її застосування є ефективним методом
для переведення неоперабельних форм РМЗ в операбельні і підвищення
ефективності їх лікування.

Розроблено метод комбінованої селективної ВАПХТ та системної
внутрішньовенної ПХТ при лікуванні хворих на місцево-поширений РМЗ
(патент UA № 74278А опубл. 15. 11. 2005). Вперше проведено порівняльний
клініко-рентгено-морфологічний аналіз ефективності застосування різних
режимів ПХТ в якості неоад’ювантного протипухлинного лікування у хворих
на РМЗ.

Удосконалено метод комплексного лікування хворих на вузлові форми РМЗ,
спрямований на збереження органу та розширення показань до проведення
органозберігаючих операцій (патент UA № 65252А опубл. 15. 03. 2004 та
патент UA № 68695А опубл. 16. 08. 2004).

Розроблено новий метод комплексного лікування хворих на РМЗ з
застосуванням передопераційної терморадіотерапії (ТРТ). Доведено, що
передопераційна ТРТ підвищує 5- та 10-річну виживаність хворих на
місцево-поширений РМЗ. Вперше проведено морфометричний аналіз
операційного матеріалу хворих на РМЗ після застосування ПТ на тлі
радіосенсибілізаторів та радіомодифікаторів.

Доведено, що проведення неоад’ювантного протипухлинного лікування та
кріохірургічного втручання у хворих на РМЗ приводить до значного
зменшення об’єму життєздатної пухлинної паренхіми, що свідчить про
підвищення абластики оперативних втручань, запобігає дисемінації
пухлинних клітин, розширює показання для заощадливих операцій та
покращує ефективність комплексного лікування.

Встановлено, що рівень васкуляризації злоякісних пухлин молочної залози
корелює з перебігом захворювання і служить прогностичним фактором
перебігу захворювання, що важливо для вибору тактики лікування.

Вперше доведено, що застосування селективної ВАПХТ дозволяє на
доопераційному етапі запобігати гематогенній дисемінації пухлинних
клітин шляхом штучного переведення РМЗ зі стану гіперваскуляризації в
стан гіповаскуляризації, що підвищує абластику та покращує віддалені
результати комплексного лікування.

Розроблено метод комплексного лікування хворих на РМЗ із застосуванням
протипухлинної аутовакцинотерапії (ПАВ) в якості ад’ювантної терапії
(патент UA № 51187А опубл. 15. 11. 2002). Доведено, що застосування ПАВ
запобігає розвитку мієлосупресії, сприяє реабілітації стану імунної
системи, покращує віддалені результати лікування при II-III ст.
пухлинного процесу, що підтверджується збільшенням медіани виживаності.

Отримані дані формують наукове обґрунтування нового напрямку –
комплексної терапії хворих на РМЗ, яка поєднує удосконалені стандартні
підходи та індивідуалізацію протипухлинного лікування на основі
визначення васкуляризації пухлини, рівня прогностичних
імуногістохімічних маркерів, застосування методів підвищення
протипухлинної резистентності організму.

Практичне значення одержаних результатів

Дані, які отримані на основі вивчення безпосередніх та віддалених
результатів комплексного лікування хворих на РМЗ, дозволили сформувати
нові підходи, визначити принципи і алгоритми лікування, які дозволяють
досягти підвищення протипухлинної резистентності організму, покращення
показників виживаності та якості життя хворих. Використання розроблених
принципів лікування дає додаткову об’єктивну інформацію для
прогнозування перебігу пухлинного процесу та для планування адекватної
лікувальної тактики.

Розроблений метод селективної ВАПХТ є найбільш ефективним для
переведення неоперабельних форм РМЗ в операбельні; його застосування при
комплексному лікуванні хворих на місцево-поширений РМЗ дозволяє
підвищити 5-річну виживаність на 11,6-15,6%.

Розроблений метод неоад’ювантної ТРТ призводить до значної девіталізації
злоякісних пухлин, дозволяє зменшити дозу опромінення та скоротити
строки до проведення операції, підвищити 5- та 10-річні результати
лікування на 20,6 і 22,0% відповідно.

Удосконалено метод комплексного лікування вузлових форм РМЗ, спрямований
на збереження органу. Доведено, що використання кріодеструкції підвищує
абластику, дозволяє знизити частоту розвитку рецидивів на 6,4%, покращує
віддалені результати лікування та якість життя хворих.

Розроблений метод ад’ювантної протипухлинної терапії з використанням у
хворих на РМЗ аутовакцинотерапії запобігає мієлосупресії та сприяє
реабілітації імунної системи, що дозволяє підвищити ефективність
комплексного лікування. Доведено, що застосування аутовакцинотерапії
збільшує медіану виживаності та покращує показники 3-річної виживаності
при II-III ст. РМЗ на 8,6-17,4%, що обумовлено підвищенням
протипухлинної резистентності організму

Особистий внесок здобувача.

Дисертаційна робота являє собою реалізацію творчих ідей автора.
Дисертантом особисто розроблені нові методи комплексного лікування
хворих на місцево-поширені та набряково-інфільтративні форми РМЗ із
застосуванням неоад’ювантної протипухлинної терапії
(внутрішньоартеріальної ПХТ та терморадіотерапії). Розроблено метод
комплексного лікування хворих на РМЗ із застосуванням ад’ювантної
аутовакцинотерапії. Особисто удосконалено метод комплексного лікування
хворих на РМЗ, спрямований на збереження органу, вивчені та
проаналізовані результати органозберігаючих операцій та обґрунтована
доцільність їх виконання. Здобувачем особисто виконано більше 500
радикальних та більше 150 органозберігаючих операцій у хворих на РМЗ,
проведений збір та аналіз клінічного матеріалу, розроблена методологія
дослідження, здійснений безпосередній контроль за проведенням всіх
етапів досліджень, сформульовані основні положення, зроблені теоретичні
узагальнення, які покладені в основу висновків та практичних
рекомендацій. Особисто проведений порівняльний аналіз результатів
комплексного лікування хворих на РМЗ при застосуванні традиційних та
розроблених методів неоад’ювантної та ад’ювантної протипухлинної
терапії. На підставі одержаних даних обґрунтовані нові принципи
лікування, які сприяють підвищенню виживаності хворих та покращанню
якості їх життя.

У співпраці з відділом рентгенохірургії та реґіонарної хіміотерапії

ІО АМНУ (керівник – д.мед.н., проф. О.Г. Югрінов) розроблена технологія
проведення селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії; з
відділом патологічної анатомії (керівник – заслужений діяч науки і
техніки України, д.мед.н., проф. К.О. Галахін) проведені морфологічні та
морфометричні дослідження операційного матеріалу хворих; з відділом
клінічної імунології (керівник–заслужений діяч науки і техніки України,
лауреат державної премії України, д.мед.н., проф. Ю.Я. Гріневич)
проведені та проаналізовані імунологічні дослідження при застосуванні
аутовакцинотерапії у хворих на РМЗ; з відділом загальної онкології та
реконструктивної хірургії молочної залози (керівник – д.мед.н., проф.
О.О.Литвиненко) проведена кріодеструкція пухлин молочної залози перед
оперативним втручанням; комплексне ультразвукове дослідження проведено
зі старшим науковим співробітником відділу променевої терапії к.мед.н.
Т.С. Головко.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати
дисертаційної роботи представлялись та обговорювались на IX (Вінниця,
1995), X (Ялта, 2001) та ХI (Судак, 2006) з’їздах онкологів України; I
(Москва, 1996), II (Київ, 2000) та III (Мінськ, 2004) з’їздах онкологів
країн СНД; 18 міжнародному симпозіумі по клінічній гіпертермії (Київ,
1995), 1-й міжнародній онкологічній конференції “Предопухолевые и
опухолевые заболевания молочной железы” (Баку, 2003); науково-практичних
конференціях: “Хіміотерапія в комплексному лікуванні онкологічних хворих
(Чернівці, 1996), “Рак в Україні: Епідеміологічні та організаційні
аспекти проблеми” (Київ, 1997), “Нове в медикаментозній терапії раку
молочної залози” (Київ, 1998), “Нові технології ендоваскулярної
хірургії. Інтервенційна радіологія в онкології, гепатології та
гематології” (Вінниця, 1999), “Сучасні аспекти комплексного лікування
раку молочної залози із застосуванням органозберігаючих та
реконструктивних операцій” (Ужгород, 2002), “Лікування онкологічних
хворих похилого віку” (Київ, 2002), “Сучасні проблеми організації
онкологічної допомоги хворим на рак грудної залози” (Черкаси, 2004),
“Цитологічна і клінічна діагностика пухлин грудної порожнини і молочної
залози” (Київ, 2004)

Публікації: Основний зміст дисертації викладений у 83 публікаціях, у
тому числі у 2 учбових посібниках, 36 статтях у провідних фахових
журналах, рекомендованих ВАК України, 32 – у матеріалах вітчизняних та
міжнародних конгресів, з’їздів та конференцій, у 5 методичних
рекомендаціях та 3 інформаційних листах. Отримано 5 патентів України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота обсягом 312 сторінок
написана українською мовою, складається із вступу, 8 розділів, аналізу
та узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаних
літературних джерел, який включає 322 найменування, у тому числі 143 –
кирилицею та 179 – латинським шрифтом. Робота ілюстрована 45 таблицями і
38 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика обстежених хворих та методи дослідження. В
основу роботи покладені спостереження за 2064 хворими на РМЗ, що
перебували на стаціонарному лікуванні у відділі пухлин молочної залози
Інституту онкології АМН України з 1989 по 2002 р. В залежності від
методів лікування, хворі були розподілені на 9 основних груп: хворі на
вузлові форми РМЗ, яким було проведено комплексне лікування з
використанням органозберігаючих операцій (151); xворі на РМЗ, яким була
проведена неоад’ювантна ТРТ (ПТ в комбінації з гіпертермією) (90); хворі
на місцево-поширений РМЗ, яким була проведена неоад’ювантна селективна
ВАПХТ (141); хворі на РМЗ, яким була проведена неоад’ювантна
внутрішньовенна системна ПХТ (72); хворі на РМЗ, яким була проведена
неоад’ювантна ПТ в комбінації з радіомодифікатором 5-фторурацилом (5-ФУ)
(22); хворі з НІФ РМЗ, яким була проведена неоад’ювантна ВАПХТ (33);
хворі з МП РМЗ, яким була проведена неоад’ювантна ВАПХТ в комбінації з
СПХТ (19); хворі на вузлові форми РМЗ, яким в передопераційному періоді
була проведена кріодеструкція (127); хворі на РМЗ, у яких після
оперативного лікування застосовували протипухлинну аутовакцину (245).

Відповідно до основних груп були сформовані контрольні: хворі на вузлові
форми РМЗ, які не отримували неоад’ювантного лікування – для вивчення
стану васкуляризації пухлин молочної залози та об’єму життєздатної
пухлинної паренхіми без антибластомного впливу (40); хворі на РМЗ, яким
була проведена неоад’ювантна ПТ в режимі дрібних фракцій до СВД 40 – 45
Гр (154); хворі на РМЗ, яким проведена неоад’ювантна ПТ в режимі крупних
фракцій до СВД 21-25 Гр (33); хворі на вузлові форми РМЗ, яким до
операцій не проводили кріодеструкцію (78); хворі на РМЗ, які отримали
ад’ювантне лікування за традиційними методами без використання ПАВ
(261). Крім того, ретроспективно проаналізовані історії хвороби 1234
хворих на РМЗ, яким за період з 1986 по 2000 роки проведено традиційне
протипухлинне лікування, включаючи мастектомію по Холстеду, Пейті або
Маддену.

Безпосередні результати проведеного лікування оцінювали клінічно,
рентгенологічно та на основі дослідження лікувального патоморфозу в
операційному матеріалі; віддалені результати – на основі визначення
стандартних показників: частота рецидивів, генералізація процесу;
загальна та/або безрецидивна виживаність, медіана виживаності. Для
зручності аналізу матеріал систематизовано в залежності від ступеня
поширеності захворювання і (оскільки набір груп був закінчений у 2002
р.) розподілено за міжнародною класифікацію ТNМ-5 для РМЗ (код МКХ-0
С-50) (5-е видання, 1997р.).

Результати дослідження та їх обговорення.

Неоад’ювантна променева терапія у комплексному лікуванні хворих на рак
молочної залози. З метою вивчення ефективності застосування
радіосенсибілізаторів при передопераційній ПТ були проаналізовані
результати лікування 249 хворих на РМЗ стадій T2-3N1-2M0 з гістологічним
діагнозом інфільтруюча аденокарцинома молочної залози. В залежності від
методу і схеми лікування хворих було поділено на групи (табл. 1).

Таблиця 1

Схеми лікування хворих на РМЗ з використанням неоад’ювантної ПТ

Методи і схеми лікування Кількість хворих

1. ПТ (дрібні фракції, СВД 40-45 Гр)+О1 64

2. ПТ (крупні фракції, СВД 21-25 Гр)+О 33

3. ТРТ (ГТ + ПТ крупні фракції, СВД 21-25 Гр) +О 74

4. ТРТ (ПТ крупні фракції, СВД 21-25 Гр+ ГТ) +О 16

5. 5-ФУ+ПТ + О 22

6. Контроль (О без ПТ) 40

1О – операція

Враховуючи недоліки традиційного режиму опромінення перед операцією:
значну тривалість предопераційного періоду (7-9 тиж.) і пов’язану з цим
небезпеку прогресування пухлинного процесу та метастазування пухлинних
клітин, а також збільшення післяопераційних ускладнень, – ми віддавали
перевагу інтенсивній методиці ПТ, коли за короткий період до молочної
залози та зон регіонарного метастазування підводились крупні фракції
іонізуючого опромінення (разовою дозою 6-7 Гр щоденно до СВД 21-25 Гр).
Для посилення девіталізації злоякісних клітин використовували ПТ у
сполученні з локальною ГТ (60 хв, температура в пухлині під час сеансу
ГТ – 43оС). 74 хворим ТРТ була проведена за схемою ГТ + ПТ, з
мінімальним інтервалом між ними; 16 хворим ГТ була проведена після
сеансу ПТ. Опромінення за традиційним методом підсилювалося
застосуванням 5-ФУ, який вводили внутрішньовенно перед сеансом ПТ 22
хворим. Оперативне втручання при короткострокових курсах за інтенсивною
методикою виконували через 24-48 год після закінчення ПТ, при
дрібнофракційному опроміненні – через 4-6 тиж (для реалізації
протипухлинного ефекту ПТ та зворотного розвитку гострих променевих
реакцій).

Було встановлено, що безпосередня ефективність опромінення при
застосуванні 5-ФУ підвищилась (об’єктивний ефект ПТ на фоні 5-ФУ склав
77,3%, ПТ ізольовано – 64,4%,), що дозволяє стверджувати про наявність
радіомодифікуючого ефекту. Разом з тим, застосування ПТ у сполученні з
цитостатиком 5-ФУ підвищувало частоту ускладнень, які іноді призводили
до перерви в лікуванні. Лейкопенії I-II ст. ми спостерігали у 63,6%
хворих, III ст. – у 9,0%. Зниження показників гемопоезу тривало від 20
до 30 діб після закінчення курсу ПТ, що затримувало проведення
радикальної операції.

Проаналізовано віддалені результати лікування хворих на РМЗ IIIА ст. із
застосуванням ПТ на фоні 5-ФУ. На протязі першого року генералізації
процесу зафіксовано не було, 2-річна виживаність склала 90,9%, 3-річна –
81,8%, 4- та 5-річна – 68,2%. В групі хворих, де передопераційна ПТ
проводилась за традиційним методом, 5-річна виживаність склала 59,4%; в
групі без неоад’ювантної терапії до операції 3- та 5-річна виживаність –
55,0 та 42,5% відповідно.

При використанні короткострокових інтенсивних методик опромінення
макроскопічного зменшення пухлини та реґіонарних метастазів не
відмічали; відповідно, не визначали і ступені регресії пухлини. Для
оцінки ефективності лікування увагу приділяли вивченню перебігу
післяопераційного періоду, даним лікувального патоморфозу, індексу
ушкодження пухлинних клітин, мітотичному індексу та віддаленим
результатам лікування. Встановлено, що передопераційна ТРТ не мала
негативного впливу на стан хворих та на загоювання післяопераційних ран;
місцевих і загальних ускладнень зафіксовано не було. Важливо, що при
зменшенні тривалості ПТ і СВД значно знизилася кількість променевих
плекситів та індуративних набряків з порушенням функції верхньої
кінцівки, не виникало променевих фіброзів, пневмосклерозів. При
застосуванні ПТ в традиційному режимі у 25,4% хворих мало місце
довготривале загоювання післяопераційної рани, спричинене серомами в
пахвовій ділянці (18,6%) та нагноєнням післяопераційної рани (6,8%). До
недоліків тривалого передопераційного опромінення ми відносили також
підвищення відсотків післяопераційних лімфостазів (16,9 проти 6,1% при
короткострокових курсах) та лейкопенії (20,3 проти 0,0% відповідно).
Слід також зазначити, що тривалість передопераційного курсу зменшилась
при застосуванні ТРТ до 5 діб порівняно з 1,5 міс при традиційній ПТ.

Результати морфометричних досліджень (табл. 2) свідчать, що кожний із
застосованих методів ПТ справляв виразну протипухлинну дію, оскільки
об’ємна частка життєздатної пухлинної паренхіми (ОЧЖПП) після їх
застосування була вірогідно меншою ніж в контрольній групі. Так,
використання однієї ПТ призводило до зменшення ОЧЖПП в 2 рази при
опроміненні в режимі дрібних фракцій та більшій СВД, в 1,6 рази – при ПТ
в режимі крупних фракцій. Але девіталізуюча дія моно-ПТ поступається
ТРТ, а передопераційний період є значно довшим.

Найкращі результати досягнуті при використанні радіосенсибілізаторів.
Зокрема, безпосередня ефективність опромінення крупними фракціями
істотно підвищилась при використанні ГТ, що дозволяє стверджувати про
наявність радіосенсибілізуючого ефекту останньої. Кращі результати
отримані в групі, де ГТ передувала ПТ. При проведенні ТРТ за такою
схемою ОЧЖПП становила 24,8(1,4%, при проведенні спочатку сеансу ПТ, а
потім ГТ – 42,9(5,7% (р3-4(0,05) та майже не відрізнялась від такої при
моно-ПТ в традиційному режимі – 39,4(2,9% (р1-4>0,1) (див. табл. 2).
Тому, схема використання ГТ після ПТ була визнана не доцільною, і в
подальшому курс ГТ завжди передував сеансу ПТ. Найбільшу девіталізацію
пухлин спостерігали при комбінуванні 5-ФУ та ПТ, однак при статистичному
порівнянні морфометричних показників 3-ї і 5-ї груп антибластомна
ефективність обох методів посилення дії опромінення суттєво не
відрізнялась (р3-5>0,1), а показники виживаності кращі в групі із
застосуванням ТРТ.

Таблиця 2

Оцінка лікувального патоморфозу РМЗ після неоад’ювантної ПТ

Методи і схеми лікування n ОЧЖПП, (М(m,%) Р

1. ПТ (дрібні фракції, СВД 40-45 Гр)+О 31 39,4 ( 2,9 р1-2>0,05;
р1-3(0,01;

р1-4>0,1;

р1-5, р1-6(0,05,

2. ПТ (крупні фракції, СВД 21-25 Гр)+О 33 47,5 ±3,6 р2-3, р2-5,
р2-6(0,05;

р2-4>0,1

3. ТРТ (ГТ + ПТ крупні фракції,

СВД 21-25 Гр) +О 37 24,8 ( 1,4 р3-4(0,05; р3-5>0,1

р3-6(0,01

4. ТРТ (ПТ крупні фракції, СВД 21-25 Гр + ГТ) +О 16 42,9 ( 5,7
р4-5(0,05;

р4-6(0,05

5. 5-ФУ+ПТ + О 22 19,7 (3,1 р5-6(0,01

6. Контроль (О без ПТ) 40 78,6 ( 7,7

Гістологічними дослідженнями встановлено, що під впливом ТРТ змінювався
клітинний склад строми: реакція сегментоядерних гранулоцитів при
пригніченій фібробластичній реакції змінювалася на масивні лімфоцитарні
інфільтрати у вогнищах фібриноїдного некрозу, що вказує на присутність у
цих ділянках пухлини білків, які руйнуються, а також денатураційних змін
у ДНК (розриви водневих зв’язків).

Проаналізовані віддалені (15-річні) результати лікування хворих в
залежності від методу передопераційної ПТ (рис. 1, табл. 3).

Рис. 1. Розподіл хворих на РМЗ, що були живі, за роками
спостереження.

Таблиця 3

Загальна виживаність хворих залежно від методу передопераційної ПТ

Часові інтервали Виживаність (%) при застосуванні ПТ

ТРТ ПТ

1 – річний 100,0(0,0 100,0(0,0

2 – річний 95,95 ( 2,29 98,44(1,55

3 – річний 93,22 ( 2,93 68,94 (4,35

4 – річний 86,37 ( 4,01 67,19(5,87

5 – річний 85,00(4,17 59,38(6,14

6 – річний 76,77(4,94 54,69(6,22

7 – річний 71,29(5,29 46,88(6,24

8 – річний 63,06 (5,65 39,06(6,10

9 – річний 56,21(5,81 34,38(5,94

10 – річний 53,47(5,84 28,13(5,62

11 – річний 52,10(5,85 25,00(5,41

12 – річний 42,50(5,79 20,31(5,03

13 – річний 31,53(5,44 10,94(3,90

14 – річний 19,19(4,61 7,81(3,35

Як видно з наведених в табл. 3 даних, в перші 2 роки показники
виживаності майже не відрізнялися, хоча була тенденція до їх підвищення
в групі з традиційною ПТ. Починаючи з 3-річного і до 13-річного
інтервалу, виживаність хворих була на 20-25% кращою при ТРТ, більше
половини хворих пережили 10-річний термін спостереження, що ще раз
підтверджує цінність ГТ як радіосенсибілізатора та доцільність
проведення ТРТ як ефективного методу антибластомної дії. Впровадження в
комплексне лікування хворих на РМЗ ТРТ дозволило без ризику виникнення
променевих ускладнень до мінімуму скоротити тривалість передопераційного
періоду, зменшити дозу опромінення не тільки без зниження
протипухлинного ефекту, а з підвищенням віддалених результатів лікування
більш, ніж на 20%.

Неоад’ювантна поліхіміотерапія при комплексному лікуванні хворих на рак
молочної залози. Пошук шляхів мінімалізації загальних ускладнень
передопераційної ПХТ при МП РМЗ привів нас до використання селективної
ВАПХТ, яка дозволяє завдяки введенню хіміопрепаратів безпосередньо у
власну систему кровопостачання молочної залози активно впливати на
пухлину, навіть з її “терапевтичним переводом” з неоперабельного стану в
операбельний. Методика катетеризації судин для проведення ВАПХТ
розроблена в рентгенохірургічному відділі Інституту онкології АМН проф.
О.Г. Югріновим. Нами розроблений метод комплексного лікування хворих на
МП РМЗ з використанням селективної ВАПХТ (патент UA № 61542А), за яким
проліковано 141 хвору, з вузловою формою та 33 хворих з НІФ РМЗ (вік
хворих від 20 до 69 років). Один курс ВАПХТ проведено 89 хворим (зі
зміною місця встановлення внутрішньосудинного катетера для дії
хіміопрепаратів як на первинну пухлину, так і на реґіонарні лімфовузли –
трансфеморальним та трансаксилярним шляхом); два курси одержали 28
хворих, три – 13, чотири – 5, шість курсів ВАПХТ – проведені 6
пацієнткам. При НІФ РМЗ катетеризацію судин, живлячих молочну залозу,
завжди проводили з обох боків трансфеморальним та трансаксилярним
шляхом. З метою проведення ВАПХТ були катетеризовані бокові грудні,
внутрішні грудні, поверхневі грудні, підлопаткові та підключичні
артерії. Використовували доксорубіцин 60–75 мг/м2 та цисплатин 60–90
мг/м2. Через 3 тижні після проведення ВАПХТ здійснювали радикальну
операцію. Після операції проводили ад’ювантне лікування за традиційними
схемами в залежності від поширеності та локалізації первинного
пухлинного процесу, показників периферичної крові та стану імунної
системи. Гормонотерапію проводили протягом 2 років (у хворих
репродуктивного віку використовували андрогени або аналоги
релізінг-факторів, у хворих в менопаузі – антіестрогени та інгібітори
ароматази).

Вивчена ангіографічна семіотика та визначені особливості кровопостачання
МП РМЗ, які сприяють успіху проведення селективної катетеризації
привідних артерій і забезпечують адресну пролонговану хіміотерапію й
контрольований доступ хіміопрепаратів у пухлину-мішень за рахунок
домінуючого розвитку судин, розміщених територіально ближче до осередку
ураження. Діагностику ангіографічної семіотики, при використанні
застосованого методу проводили на першому етапі рентгеноендоваскулярного
введення цитостатиків, що вигідно відрізняє цей метод від всіх інших.
Визначено, що аферентні судини пухлини мають гіпертрофовані стовбур й
порядкові гілки, територія розподілу їх розширюється внаслідок росту
самого новоутворення й збільшення зони перифокальної інфільтрації
суміжних м’яких тканин. Об’єм кровотоку у пухлині зростає, лінійна
швидкість його знижується. Новоутворені судини являють собою численні,
хаотично спрямовані, нерівномірного калібру артерії, які розподіляються
переважно в периферичних відділах пухлини. Ангіографічною ознакою, яка
постійно зустрічається при РМЗ, є, по-перше, збільшення калібру, зміна
ходу й характеру галуження артерій. На межі з пухлиною відмічається
девіація аферентних судин, дрібні гілки яких зближені між собою й
утворюють обідок гіперконтрастування. Другою облігатною ознакою є
наявність неоваскуляризації в пухлинному осередку. Під час селективного
введення цитостатиків у пухлинне русло потік крові витісняється та
заміщається інфузійною рідиною. Завдяки цьому виключається процес
контакту та зв’язування цитостатиків з білками плазми, що зумовлює
ексклюзивний хіміотерапевтичний ефект першого проходження препаратів
через пухлину.

Для порівняльної оцінки ефективності різних неоад’ювантних режимів ПХТ
були співставлені результати застосування СПХТ та ВАПХТ. Найближчі
результати ВАПХТ оцінювали у 69 хворих з вузловими формами і у 33 – з
НІФ РМЗ через 3–4 тиж після закінчення лікування. Оскільки хворі,
залучені у дослідження, отримали комплексне лікування до 2000 р,
результати спочатку оцінювали за критеріями ВООЗ, згідно яким за
часткову регресію (ЧР) було прийняте зменшення пухлини більш як на
50,0%, а всі інші відсотки регресії оцінювали як стабілізацію процесу
(СП). За новими критеріями оцінки відповіді пухлини на терапію – RECIST
– за ЧР прийнято зменшення пухлини більш як на 30,0%. Тому для
зіставлення даних, опублікованих нами раніше, з сучасними, ми
використали терміни: виражена регресія (ВР, зменшення пухлини більш як
на 50,0%) та ЧР (зменшення більш як на 30,0%, але менше 50,0%) (табл.
4).

Таблиця 4

Об’єктивна відповідь пухлин на неоад’ювантне лікування

Метод ПХТ (n) Відповідь пухлини на лікування, n (%)

ПР ВР ЧР СП

ВАПХТ (69) 6 (8,7) 32 (46,4) 29 (42,0) 2 (2,9)

ВАПХТ (33) 6 (18,2) 11 (33,3) 13 (39,4) 3 (9,1)

СПХТ (72) 0 (0,0) 18 (25,0) 37 (51,4) 17 (23,6)

Використання розробленої технології селективної ВАПХТ дозволило досягти
загальної об’єктивної відповіді на лікування (об’єктивний
клініко-рентгено-ангіографічний ефект) у 97,1% (67 з 69) пацієнток із
вузловим РМЗ та у 90,1% (30 з 33) – з НІФ РМЗ; після СПХТ об’єктивний
ефект – у 76,4% (55 з 72) хворих. При зіставлені результатів ВАПХТ і
СПХТ (3 курси в/в введення цитостатиків) зафіксовано значно кращі
результати при першому режимі, і що суттєво – за значно коротший строк.
Слід також зауважити, що загальнотоксичний вплив ПХТ при
внутрішньоартеріальному введенні був вірогідно меншим ніж при
внутрішньовенному.

Особливо важливою морфологічною ознакою ефективності ВАПХТ є загибель
ракових емболів в просвітах венозних та лімфатичних судин (анатомічних
шляхів потенційного метастазування) з подальшим розвитком
хімічноіндукованих некрозів, тромбозу і склерозу судин. Використання
ВАПХТ дозволило на передопераційному етапі лікування досягти значного
об’єму девіталізації паренхіми та строми РМЗ у вигляді субтотальних і
навіть тотальних некрозів. Патогномонічною морфологічною ознакою впливу
ВАПХТ при РМЗ є виникнення периваскулярних некрозів. Через 2-3 тиж від
першої інфузії, в транспортних судинах розвивається структурна
перебудова їх стінок із звуженням та обтурацією просвітів. Кількісне
співвідношення пухлинної паренхіми та непухлинної строми в РМЗ після
ВАПХТ складає (0,2/0,8), тобто стромальний компонент значно переважає.
Таким чином, ВАПХТ дозволяє майже в 4 рази знизити вміст пухлинної
паренхіми перед виконанням операції та перевести неоперабельні пухлини
в операбельні. Використання цього методу дозволило провести радикальну
операцію у 96,4% хворих на вузлові форми РМЗ, причому вже після 1-2
курсів лікування. Важливо, що застосування селективної ВАПХТ дозволило
нам перейти від розширених, травматичних радикальних мастектомій з
видаленням всіх грудних м’язів і фасцій до функціонально заощадливих, а
в 12,5% випадків – до органозберігаючих операцій, що значно знизило
частоту післяопераційних ускладнень та покращило якість життя
прооперованих хворих.

Для об’єктивізації досліджень лікувального патоморфозу РМЗ були
співставлені результати квантифікаційного аналізу об’єму життєздатної
пухлинної паренхіми у 228 хворих (табл. 5). Порівняльний аналіз
отриманих показників свідчив про перевагу методу ВАПХТ у порівнянні з
1-, 2-, і, навіть, 3-кратними курсами СПХТ. Деталізуючи результати
морфометрії, можна зробити висновок про несуттєвість впливу 1 курсу
СПХТ, після якого тільки в окремих ділянках пухлинної паренхіми
розвивалися осередкові (парціальні) некрози; переважна ж більшість
ракових клітин залишилася зі збереженою структурою. Морфологічні
дослідження пухлин після СПХТ свідчать про доцільність її
неоад’ювантного використання в режимі не менш, як 3 курси.

У хворих із вузловими формами РМЗ після курсу ВАПХТ патоморфоз IV ст.
(пухлинні клітини не виявлено) відмічено у 12,5%, III ст. (некроз,
фіброз, одиничні дегенеративні клітини раку) – у 46,9%, II ст. – у
29,7%. Між клінічним ефектом після курсу ВАПХТ і показниками патоморфозу
пухлини відзначено достовірний кореляційний зв‘язок (r = 0,61, p<0,01). Таким чином, значний за морфологічними критеріями ефект (повний і частковий лікувальний патоморфоз) був досягнутий у 59,4% хворих, а об'єктивна гістологічна відповідь (патоморфоз II-IV ст.) – у 89,1%. За численними даними літератури подібний ефект спостерігали після 4-6 курсів СПХТ; при субопераційній катетеризації внутрішньогрудної артерії – у 24,4% випадків (Седаков І.Є. 2004); при проведенні одного курса СПХТ з використанням таксанів і антраціклінів – лише у 3,0-13,0% (Faneyte I.F. et al., 2003; Ganem G. et al., 2003). Таблиця 5 Морфометрична оцінка антибластомного впливу на РМЗ неоад’ювантних режимів ПХТ Режим ПХТ Кількість хворих ОЧЖПП (М±m, %) P 1. – (контрольна група) 40 78,6 ± 7,7 р1-2<0,01; р1-3>0,1;

р1-4, р1-5,<0,05; р1-6<0,01 2. ВАПХТ 69 26,2 ± 6,4 р2-3, р2-4<0,05; р2-5, р2-6>0,05

3. СПХТ (1 курс) 72 70,8 ± 8,9 р3-4>0,05; р3-5, р3-6 < 0,05 4. СПХТ (2 курси) 10 50,4 ± 6,8 р4-5>0,05; р4-6<0,01 5. СПХТ (3 курси 19 36,0 ± 4,1 р5-6<0,05 6. ВАПХТ+СПХТ 18 12,4 ( 2,9 В останні роки на підставі морфологічних досліджень стану ангіо(васкуло)ґенезу РМЗ різних гістотипів доведено, що в разі високої щільності, васкулярізація відіграє ключову роль в прогресії хвороби і є суттєвим (вирішальним) фактором прогнозу (Folkman J. 1995, Hlatky L. 2002). Для оцінки антинеоваскулярної дії різних методів неоад’ювантної терапії були співставленні результати морфологічного дослідження післяопераційного матеріалу різних груп хворих на РМЗ (всього 167) (табл. 6). При подальшому спостереженні хворих відмічено, що при гіперваскуляризації пухлини зафіксовано прогресування пухлинного процесу на протязі 1-го року у 50,0% випадків; при помірній васкуляризації термін безрецидивної виживаності збільшувався до 3 років, при гіповаскуляризації пухлини – до 5 років. Проведені дослідження підтвердили патогенетичне значення стану гіперваскуляризації пухлин в прогресії РМЗ і засвідчили, що щільність васкуляризаціїї може використовуватися як незалежний фактор прогнозування перебігу хвороби. Виявлено (див. табл. 6), що опромінення є насамперед методом “прямої” дії на ракові клітини, а виникнення васкулярних порушень є вторинною реакцією мікроциркуляторного русла. Склероз мікросудин пухлин МЗ виникає тільки при дозах опромінення >40 Гр. При інтенсивному опроміненні (СВД
21-25 Гр) мікросудини проявляють певну радіорезистентність і в них ще
зберігаються просвіти для кровообігу. При дії ВАПХТ важливою “мішенню” є
новоутворені мікросудини. Цей метод має, по-перше, найбільший
девіталізуючий вплив на ракові клітини, по-друге – дозволяє „штучно
перевести” пухлину із стану гіперваскуляризації в стан гіпо- та
аваскуляризації з майже повною облітерацією судин. Все це дозволяє
перевести неоперабельні форми РМЗ в операбельні, скорочує строки до
операції. Завдяки хімічно детермінованій оклюзії та облітерації судин
РМЗ, виникає редукція гемо- та лімфо-мікроциркуляторного русла, що
лімітує розвиток неоангіогенезу. Значне зменшення щільності
васкуляризації злоякісних пухлин після впливу селективної ВАПХТ
обґрунтовує її застосування як ефективного антинеоваскулярного методу.

Таблиця 6

Стан васкуляризації пухлин молочної залози після застосування різних
методів неоад’ювантної протипухлинної терапії

Неоад’ювантне лікування Розподіл за щільністю васкуляризації, n (%)

гіперваскуляризація гіповаскуляризація

Не проводили 34 (85,0) 6 (15,0)

ПТ (дрібні фракції, СВД 40-45 Гр) 25 (64,1) 14 (35,9)

СПХТ (3 курси) 5 (26,3) 14 (73,7)

ВАПХТ 12 (17,4) 57 (82,6)

Девіталізація пухлинної паренхіми з досягненням (завдяки ВАПХТ) стану
гіповаскуляризації перед операцією, підвищує абластику хірургічних
втручань і зменшує ризик дисемінації (виникнення метастазів). Все це
сприяє підвищенню ефективності комплексного лікування хворих на РМЗ,
покращує його віддалені результати, що ми і підтвердили аналізом
виживаності (табл. 7). Дані зіставленні з результатами лікування хворих
співставного віку з аналогічними поширенням та гістологічними формами
РМЗ (154 хворих, контрольна група), які в передопераційному періоді
отримали курс ПТ за традиційною методикою.

Таблиця 7

Виживаність хворих на РМЗ після комплексного лікування із застосуванням
ВАПХТ або ПТ

Часові

інтервали Виживаність (%) залежно від стадії РМЗ та методу лікування

II Б III А III Б

ВАПХТ ПТ ВАПХТ ПТ ВАПХТ ПТ

1-річний 98,3 ± 2,3 88,9 ± 2,3 98,9 ± 1,5 97,2 ± 1,9 98,5 ± 2,1 95,0 ±
3,4

2-річний 96,7± 3,2 81,5 ± 4,3 96,8 ± 2,6 87,5± 3,9 86,5 ± 5,9 85,0 ± 5,6

3-річний 82,3 ± 4,3 68,5 ± 2,3 80,8 ± 3,3 68,1±2,5 77,6 ± 3,2 65,5 ± 2,4

4-річний 76,1 ± 3,4 61,8 ± 3,2 74,0 ± 3,7 63,6 ± 2,3 72,2 ± 5,3 62,2 ±
1,3

5-річний 70,3 ± 2,9 54,7 ± 4,0 67,8 ± 2,9 56,1 ± 2,4 66,0 ± 2,4 54,4 ±
2,6

Медіана виживаності (МВ) хворих на РМЗ після комплексного лікування з
використанням ВАПХТ при IIБ стадії була 69,7, при IIIА – 60,1, при IIIБ
– 46,8 міс. МВ хворих контрольної групи при IIБ ст. – 56,4, при IIIА –
44,9, при IIIБ – 34,5 міс. Таким чином, в основній групі МВ пацієнток з
РМЗ при IIБ ст. була більшою на 13,3 міс., при IIIА – на 15,2 міс., при
IIIБ – на 12,3 міс. (р < 0,05). При лікуванні хворих на РМЗ IIБ ст. з використанням ВАПХТ виживаність виявилась краща, ніж в контролі вже починаючи з 12 міс (на 10,0%), 3-річна виживаність була більшою на 13,8%, 5-річна – на 15,6%. При лікуванні хворих на РМЗ IIIА ст. 3-річна виживаність в основній групі виявилася кращою, ніж в контрольній на 12,7%, 5-річна – на 11,7%; хворих на РМЗ IIIБ ст. – на 12,1% та на 11,6% відповідно. Отримані дані свідчать, що застосування передопераційної ВАПХТ у хворих на МП РМЗ значно підвищує показники виживаності. Шляхи підвищення ефективності органозберігаючих операцій у хворих на РМЗ. Відомо, що у 40,0% хворих РМЗ виявляють на початкових стадіях; це дає можливість застосовувати заощадливе лікування, а тим самим покращити якість життя пацієнток. До цього часу основним методом лікування вузлових форм РМЗ є оперативні втручання типу Пейті та Холстеда. Проте ці операції супроводжуються цілою низкою ускладнень, які призводять до інвалідності більше ніж 60,0% хворих, ведуть не тільки до фізичного ушкодження, але й до глибоких психологічних розладів, які гальмують процеси адаптації, негативно впливають на протипухлинну резистентність організму і цим можуть сприяти прогресуванню та метастазуванню процесу. Для вивчення ефективності застосування органозберігаючих операцій (ОО), нами було проведено комплексне лікування 151 хворої на РМЗ у віці від 20 до 65 років (основна група). Ретроспективно проаналізовані історії хвороби 1080 хворих, яким за період з 1990 по 1997 роки в ІО АМНУ виконано радикальну мастектомію (контрольна група). У хворих, яким виконували ОО, здебільшого було діагностовано І або ІІ ст. РМЗ, але були хворі і з ІІІ ст., які відмовилися від радикального лікування (табл. 8). Таблиця 8 Розподіл хворих основної та контрольної групи за стадією РМЗ. Стадія РМЗ (ТNМ) Кількість хворих, n (%) Органозберігаючі операції Мастектомії T0-1N0M0 14 (9,3 ) 37 (3,4) T2N0M0 68 (45,0) 427 (39,5) T2N1M0 51 (33,8) 327 (30,3) T3N0-1M0 18 (11,9) 289 (26,8) Всього 151 (100,0) 1080 (100,0) Хворим на РМЗ І ст. (T1N0M0) після виконання мастектомії додаткового лікування не проводили, а після ОО здійснювали ПТ на рубець. При T2N0M0 всім хворим репродуктивного віку в післяопераційному періоді проводили ПХТ за схемою CMF, а після ОО додатково ПТ на молочну залозу (СВД 45 Гр). При РМЗ Т2N1M0, всі види хірургічного втручання обов'язково супроводжували ПТ (СВД 40 Гр) на зони регіонарного лімфовідтоку в залежності від локалізації пухлини. Після ОО додатково здійснювали опромінення на залишену молочну залозу (СВД 45-50 Гр), що ми вважаємо обов'язковим у зв’язку з можливістю мультицентричного росту РМЗ. При N1 всі хворі отримували ад'ювантні курси ПХТ протягом першого року та гормонотерапію в залежності від стану репродуктивної функції. При Т3N0M0 хворим обох груп після операції проводили ПТ на зони регіонарного лімфовідтоку (СВД 40 Гр), при ОО – додатково ПТ на молочну залозу (СВД 50 Гр). Протягом року хворі репродуктивного віку одержували 4-6 курсів ПХТ. При аналізі 5-річних результатів ми не виявили статистично значимої різниці при проведенні радикальних операцій та заощадливих – спрямованих на збереження органу і функції верхньої кінцівки. Вивчення виживаності довело, що 5-річні результати після ОО, що виконувалися при комплексному лікуванні початкових стадій РМЗ навіть кращі, ніж при проведенні класичних мастектомій; при розмірах пухлини до 2 см і відсутності метастазів в лімфовузлах (ЛВ) майже 100,0% хворих після ОО живуть більше 5 років (після мастектомій – 93,55%). При розмірах пухлини від 2 до 3 см і відсутності регіонарних метастазів 5-річна виживаність при заощадливих операціях знижується, але статистично не відрізняється від показників у групі з проведенням мастектомій. Разом з тим, при розмірах пухлини 4-5 см 5-річна виживаність краща при останніх (63,4 і 70,2% відповідно). Встановлено, що при І та ІІА ст. РМЗ частота регіонарних рецидивів після ОО і мастектомій була майже однаковою (2,1 та 1,7%, р>0,05); при ІІВ та
ІІІ ст. РМЗ вона була вірогідно більшою після ОО (4,9 та 1,8%
відповідно) (р<0,05). Одною з умов підвищення ефективності органозберігаючого лікування є адекватна оцінка ступеню поширеності пухлинного процесу, а в останній час, (після визначення прогностичної значимості стану і кількості судин у пухлині) – ступеню васкуляризації. При початкових стадіях РМЗ це питання вирішується при застосуванні на етапі діагностики комплексного УЗ (К УЗД) допплерівського дослідження. При проведенні великої кількості К УЗ досліджень та на підставі аналізу отриманих результатів були розроблені критерії оцінки стану первинної пухлини та регіонарних лімфовузлів з метою вибору об’єму хірургічного втручання при плануваннї протипухлинного лікування. За нашими даними нормальні (не змінені злоякісним процесом) ЛВ мають овальну форму, чіткі межі, рівні контури, тонку гіпоехогенну периферичну та гіперехогенну центральну частини. Максимальні розміри незмінених ЛВ не перевищують 1 см. Для метастатичного ураження ЛВ характерними ознаками при К УЗД є: залучення у процес декількох ЛВ, що візуалізуються на стороні ураженої МЗ; збільшення розмірів ЛВ більш як на 1,5 см; округла або невизначена форма та невизначена орієнтація; безструктурний тип акустичної організації і васкуляризація всередині ЛВ. Нами було виділено та описано п’ять типів васкуляризації ЛВ: аваскулярний, васкуляризація по периферії вузла, васкуляризація в осередку вузла, васкуляризація по периферії та в осередку вузла, згруповані “в’ялоподібні” судинні сигнали. Патогномонічними ознаками для метастатично уражених ЛВ при РМЗ є збільшення кількості ЛВ, присутність конгломератів ЛВ, які спаяні між собою, відсутність, чи обмеженість рухливості ЛВ при компресії датчиком, безструктурний тип акустичної організації і васкуляризація усередині ЛВ. Застосування кріохірургічних втручань у хворих на РМЗ. Шляхом підвищення ефективності ОО також є кріохірургія. В ІО АМНУ під керівництвом проф. О.О. Литвиненко впроваджена методика лікування онкологічних хворих з використанням кріохірургічної деструкції (КД) пухлини перед операційним втручанням. КД в комплексному лікуванні хворих на РМЗ застосовувалася нами для забезпечення девіталізації та кріофіксації клітинних елементів пухлини під час операції завдяки впливу низьких температур, з метою підвищення абластики. За розробленою методикою проліковано 127 хворих, контрольну групу склали 78. Основна група включала хворих, яким проводили КД перед операцією з подальшим традиційним ад?ювантним протипухлинним лікуванням в залежності від ступеню поширеності пухлинного процесу. У 29,9% хворих виконані заощадливі операції з використанням кріовпливу. В контрольній групі проводили аналогічне лікування без застосування КД (табл. 9). Хворі в групах були співставні за віком, стадіями РМЗ та об(ємом хірургічного втручання; за морфологічними типами пухлини. Таблиця 9 Розподіл хворих на РМЗ за стадіями процесу та критеріями TNM Стадія процесу ТNM Кількість хворих, n (%) Основна група Контрольна група IІА T2N0M0 33 (26,0) 24 (30,8) IІБ T2-3N0-1M0 38 (29,9) 18 (23,1) IIIА T2-3N1-2M0 46 (36,2) 27 (34,6) ІІІБ T4N1-2M0 10 (7,9) 9 (11,5) Всього 127(100,0) 78 (100,0) Морфометричний аналіз операційного матеріалу здійснювали на підставі вивчення трьох зон пухлини (центральна, проміжна, периферична), що дозволяло отримати інтегровану інформацію про антибластомну ефективність різних режимів кріовпливу. При КД з температурою (-100°С) домінуючою структурною зміною була вогнищева дисоціація ракових пластів і комплексів за рахунок ослаблення міжклітинних контактів. При КД з температурою (-150°С) характерною була прогресуюча дисоціація пухлинної паренхіми з фрагментацією на ізольовані ракові клітини зі збереженням інтактних ділянок. Дисеміновані дрібновогнищеві некрози пухлинної паренхіми, оточені лімфоцитами та лейкоцитами, відображали незворотні пошкодження, пов’язані з деструкцією. При КД з температурою (-196°С) пухлинна паренхіма знаходилась в стані субтотальної дискомплексації та деструкції, оклюзія васкулярного русла пухлини мікротромбами носила розповсюджений характер. Характерним було також поєднання коагуляційних некрозів паренхіми з ділянками колікваційного лізису паренхіми і строми. Морфологічний аналіз дозволив віддати перевагу останньому режиму, завдяки якому досягалася максимальна девіталізація пухлинної паренхіми у всьому обсязі пухлини. Порівняльна морфометрична оцінка різних методів лікування з використанням КД представлена в табл. 10. ОЧЖПП в препаратах пацієнток, яким перед операцією провели КД, виявилась достовірно (в 2,9 разів) меншою, ніж в контролі. Тобто КД має виражене самостійне абластичне значення. При поєднанні КД з ВАПХТ або з ПТ абластичний ефект підсилювався. Наведені цифри свідчать про ефективність і клінічну доцільність комбінації КД з іншими неоад’ювантними протипухлинними методами. Таблиця 10 Морфометрична оцінка методів передопераційного лікування хворих Методи лікування Кількість випадків ОЧЖПП (М±m), % 1. Операція (О) 40 78,6 ± 6,7 2. КД + О 35 26,8 ± 3,9* 3. ВАПХТ + КД + О 11 10,1± 2,9** 4. ПТ + КД + О 8 13,2± 2,2*** *р1-2<0,05; **р2-3<0,05; ***р2-4<0,05; В табл. 11 наведені 4-річні результати комплексного лікування хворих на РМЗ із застосуванням КД (основна група) та в контрольній групі. Реґіонарні рецидиви в основній групі не відмічені, в контрольній склали 6,4%. Померли від прогресування пухлинного процесу в основній 14,2%, в контрольній – 26,9% хворих. Таблиця 11 Віддалені результати лікування хворих на РМЗ з використанням КД та за традиційними методами t ¤ ae 0 ` b e * b ¤ ? d¬th]„thy`„1/2 H p ¤ E E b „ * b h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ „thy]„thy h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ h/ ?????? ?????? ?????? ?????? ?????? ?????? e"e0e:e0,05 96,9 ± 2,1 84,0 ± 4,0 <0,05 ІІ В 91,0 ± 4,0 90,0 ± 4,5 >0,05 85,7 ± 4,8 79,0 ± 5,0 >0,05

ІІІА 89,0 ± 5,1 88,3 ± 4,0 >0,05 82,4 ± 2,0 65,0 ± 6,0 <0,05 В групі хворих, які в процесі комплексного лікування отримали ПАВ, частота генералізації пухлинного процесу була в 2,3 рази менша, ніж в контрольній – 14,3 та 33,5% відповідно. Виживаність пацієнток обох груп через 24 міс майже не відрізнялися при РМЗ ІІВ та III ст. і була на 6% кращою у хворих з ІІA ст. після застосування ПАВ. 3-річна виживаність при всіх стадіях РМЗ була вищою в основній групі (різниця залежно від стадії РМЗ становила 12,0; 6,7 і 17,4% відповідно) (див. табл. 12). Таким чином, на основі аналізу результатів тривалого динамічного спостереження за хворими на РМЗ, які лікувалися із застосуванням нових та удосконалених існуючих методів протипухлинної терапії, а також з урахуванням необхідних на сучасному етапі прогностичних чинників перебігу пухлинного процесу (за власними даними – щільності васкуляризації пухлин; за численними даними літератури – експресії рецепторів гормонів та Her-2/neu) нами визначені оптимальні принципи комплексного лікування хворих на РМЗ. Принципи комплексного лікування хворих на РМЗ при Т2N0М0 1. Квадрантектомія з лімфаденектомією при гіпо- та аваскулярному типі РМЗ, розмірі пухлини до 3 см, розташуванні її > 3 см від краю ареоли та
розмірі МЗ >3-го, в інших випадках – мастектомія. При
гіперваскуляризації пухлини в МЗ – передопераційна ПХТ.

2. Ад’ювантна ПХТ при високому ризику прогресування.*
Аутовакцинотерапія.

3. ПТ при органозберігаючих операціях на МЗ, якщо пухлина > 2 см.

4. Гормонотерапія: при позитивних рецепторах гормонів і збереженій
менструальній функції – аблятивна

(2 роки), у хворих в менопаузі – антиестрогени або інгібітори ароматази
(2-5 років). 1. Центральний квадрант – операція Пейті або Маддена,
внутрішній –органозберігаюча операція (при розташуванні пухлини > 3 см
від краю ареоли та розмірі МЗ > 3-го). При гіперваскуляризації пухлини в
МЗ – передопераційна ПХТ.

2. Ад’ювантна ПХТ при високому ризику прогресування.*

Аутовакцинотерапія.

3. ПТ при органозберігаючих операціях на МЗ; при пухлині >2 см. –
додатково на парастернальну і надключичну ділянки.

4. Гормонотерапія: при позитивних рецепторах гормонів і збереженій
менструальній функції – аблятивна (2 роки), у хворих в менопаузі –
антиестрогени або інгібітори ароматази (2-5 років).

* – молодий вік хворих, спадковість в анамнезі, гіперваскуляризація
пухлини в МЗ, негативні рецептори гормонів та гіперекспресія Неr-2/neu.

Принципи комплексного лікування хворих на РМЗ при Т2N1M0–T3N0-1М0

1.* Hеоад’ювантна ПХТ (передумова – трепан-біопсія для визначення
рецепторного статусу пухлини та експресії Неr-2/neu) – при
гіперваскулярній пухлині 3 курси системної ПХТ або ВАПХТ, при гіпо- та
аваскулярній – ТРТ, при гіперекспресії Неr-2/neu – додатково курси СПХТ
за схемами АР, АТ. 1.* Hеоад’ювантна ПХТ (передумова – трепан-біопсія
для визначення рецепторного статусу пухлини та експресії Неr-2/neu) –
при гіперваскулярній пухлині 3 курси СПХТ або ВАПХТ, при гіпо- та
аваскулярній – ТРТ, при гіперекспресії Неr-2/neu – додатково СПХТ за
схемами АР, АТ.

2. Радикальна мастектомія.** 2. Радикальна мастектомія.**

3. Ад’ювантна ПХТ за традиційними схемами + аутовакцинотерапія. 3.
Ад’ювантна ПХТ за традиційними схемами + аутовакцинотерапія.

4. Ад’ювантна ПТ на надключичну ділянку, при Т3+ на післяопераційний
рубець. 4. Ад’ювантна ПТ на надключичну, парастернальну ділянки, при Т3
+ на післяопераційний рубець.

5. Гормонотерапія: при позитивних рецепторах гормонів і збереженій
менструальній функції – аблятивна

(2 р.), при менопаузі – антиестрогени або інгібітори ароматази (2–5
років). 5. Гормонотерапія: при позитивних рецепторах гормонів і
збереженій менструальній функції – аблятивна

(2 р.), при менопаузі – антиестрогени або інгібітори ароматази (2–5
років).

Примітка: * НПХТ застосовується у жінок репродуктивного віку; у жінок
похилого та старечого віку та при гіпо- та аваскулярній пухлині в МЗ –
доцільна неоад’ювантна ТРТ на МЗ.

** при зовнішньому або внутрішньому розташуванні пухлини в молочній
залозі, розмірі пухлини < 3 см, розмірі молочної залози > 3 – доцільна
органозберігаюча операція з попередньою кріодеструкцією, або
неоад’ювантною поліхіміотерапією (ВАПХТ або 3 курси СПХТ). При
центральному розташуванні – радикальна мастектомія.

Принципи комплексного лікування хворих на РМЗ T2-4N1-2М0

1.* Hеоад’ювантна ВАПХТ або – 4-6 курсів СПХТ( при гіперекспресії
Неr-2/neu та гіперваскуляризації пухлини – з таксанами), при гіпо- або
аваскуляризації – ТРТ доцільно з СПХТ. 1. * Hеоад’ювантна ВАПХТ або –
4-6 курсів СПХТ за схемами САМF (при гіперекспресії Неr-2/neu та
гіперваскуляризації – з таксанами), при гіпо- або аваскуляризації – ТРТ
доцільно з СПХТ.

2. Додатково ПТ на МЗ та регіонарні ділянки при неефективності п.1. 2.
ПТ на МЗ та регіонарні ділянки при неефективності п.1.

3. Радикальна мастектомія. 3. Радикальна мастектомія.

4. Ад’ювантна ПХТ за традиційними схемами + аутовакцинотерапія. 4.
Ад’ювантна ПХТ за традиційними схемами + аутовакцинотерапія.

5. Гормонотерапія: при позитивних рецепторах гормонів і збереженій
менструальній функції – аблятивна

(2 роки), при менопаузі – антиестрогени або інгібітори ароматази (2-5
років). 5. Гормонотерапія: при позитивних рецепторах гормонів і
збереженій менструальній функції – аблятивна

(2 роки), при менопаузі – антиестрогени або інгібітори ароматази (2-5
років).

* НПХТ застосовується у жінок репродуктивного віку; у жінок похилого
віку – неоад’ювантна ПТ на МЗ (40 – 45 Гр) та регіонарні ділянки (до 40
Гр на поле).

Принципи лікування хворих на РМЗ (набряково-інфільтративна форма)

Первинна Вторинна

1. 3 курси комбінованої ПХТ(ВАПХТ + СПХТ, при гіперекспресії Неr-2/neu –
з таксанами). 1. Hеоад’ювантна ПХТ – 3 курси комбінованої (ВАПХТ +
СПХТ, при гіперекспресії Неr-2/neu – таксани)

2. ПТ на МЗ до 60 Гр та регіонарні ділянки до 45 Гр. 2.Hеоад’ювантна ПТ
на МЗ 40 – 45 Гр та регіонарні ділянки до 40 Гр

3.Системна ПХТ СМF (4 – 6 курсів) 3. Операція – мастектомія, після чого
СПХТ (4 курси).

4. Гормонотерапія: при позитивних рецепторах гормонів і збереженій
менструальній функції – аблятивна

(2 роки), при менопаузі – антиестрогени або інгібітори ароматази (2-5
років). 4. Гормонотерапія: при позитивних рецепторах гормонів і
збереженій менструальній функції – аблятивна

(2 роки), при менопаузі – антиестрогени або інгібітори ароматази (2-5
років).

ВИСНОВКИ

В дисертації на основі теоретичного обгрунтування і практичних розробок
науково вирішена актуальна проблема сучасної клінічної онкології –
підвищення ефективності комплексного лікування хворих на первинний РМЗ
шляхом розробки нових та удосконалення вже існуючих неоад’ювантних
(променевої терапії на фоні радіосенсибілізаторів, селективної
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії), антибластомних (кріохірургії)
та ад’ювантних (протипухлинної аутовакцинотерапії) методів терапії.
Розроблені принципи лікування РМЗ на основі тривалого динамічного
спостереження за перебігом захворювання, а також з урахуванням
щільності васкуляризації пухлин.

1. При лікуванні хворих на РМЗ пріоритетною являється комплексна
терапія, яка включає етапи неоад’ювантного та ад’ювантного лікування, а
також – антибластичні субопераційні заходи. Це дозволяє ширше вдаватися
до найбільш перспективних, з сучасної точки зору, органозберігаючих
операцій, а при занедбаних формах – підвищувати радикальність
хірургічних втручань і, завдяки цьому, покращувати віддалені результати.

2. Терморадіотерапія є ефективним неоад’ювантним методом у лікуванні
хворих на РМЗ і має істотні переваги перед передопераційною променевою
терапією. Вона забезпечує виражену девіталізацію пухлин, що проявляється
у зменшенні об’ємної частки життєздатної пухлинної паренхіми (ОЧЖПП) з
78,6% (нативна пухлина) до 24,8%; при опроміненні, в залежності від СВД,
– ОЧЖПП лише 47,5–39,4%. Це обумовлює підвищення 5-річної виживаності
хворих з 42,5% (тільки хірургічне лікування) до 85,0%, в той час, як при
використанні тільки ПТ– 5-річна виживаність не перевищує 59,4%.
Доведено, що застосування терморадіотерапії дозволяє збільшити 10-річну
виживаність хворих на РМЗ до 53,4% (при традиційних методах ПТ– 28,1%).

3. Неоад’ювантна променева терапія із радіомодифікацією (5-фторурацил),
за своєю ефективністю наближається до терморадіотерапії: після її
застосування об’єм життєздатної пухлинної паренхіми знижується до 19,7%,
3-річна виживаність хворих на РМЗ IIIА ст. досягає 81,8%, 5-річна –
68,2%.

4.Селективна ВАПХТ є найбільш ефективним методом неоад’ювантної терапії
у хворих на РМЗ. Цей метод забезпечує зменшення ОЧЖПП до 26,2%, завдяки
чому суттєво підвищується радикалізм хірургічних втручань, а можливість
їх виконання поширюється і на хворих з місцево-поширеними та
набряково-інфільтративними формами РМЗ. За рахунок цього 5-річна
виживаність хворих зростає на 11,7 – 15,6% і навіть при IIIБ стадії
становить 66,0%; медіана безрецидивної виживаності при IIIБ стадії
складає 46,1 міс, тоді як при традиційних методах неоад’ювантного
лікування ці показники складають лише 54,4% та 34,5 міс.

5. Одним із механізмів високої антибластомної ефективності ВАПХТ поряд з
селективною цитостатичною дією є ефект пошкодження васкулярної мережі
пухлини, що проявляється у зменшенні щільності її васкуляризації, і може
розцінюватися як антинеоваскулярний вплив.

6. Дослідження лікувального патоморфозу пухлин після системної ПХТ
підтверджує доцільність ії використання в неоад’ювантному режимі в
кількості не менше 3-х курсів. Порівняльний аналіз показників ОЧЖПП
свідчить про вкрай низьку ефективність проведення однократного курсу
внутрішньовенної ПХТ у порівнянні з контролем (70,8 та 78,6%). Після
проведення 2 курсів вона дорівнює 50,4±6,8%, 3-х – 36,0±4,1%.

7. У хворих на РМЗ I-IIА стадій у репродуктивному віці основним методом
оперативних втручань є органозберігаючі операції. У порівнянні з
результатами класичної радикальної мастектомії їх виконання дозволяє
істотно знизити рівень післяопераційних ускладнень (з 26,0 до 6,4%),
суттєво поліпшити якість життя та прискорити процеси соціальної та
сімейної адаптації пацієнток, а також підвищити 5-річну виживаність (з
87,0 до 97,6%).

8. Кріодеструкція злоякісних пухлин молочної залози є високоефективним
субопераційним антибластичним засобом. Після методично адекватного
термометрично контрольованого кріовпливу ОЧЖПП не перевищує 26,8%.
Використання кріодеструкції є важливим фактором зниження частоти
виникнення місцевих рецидивів (з 6,4% до нуля) і тому дає можливість
розширити показання до виконання органозберігаючих операцій у хворих на
РМЗ у більш поширених, ніж I-IIА, стадіях.

10. Включення протипухлинної аутовакцинотерапії до схем комплексного
лікування хворих на РМЗ сприяє нормалізації фагоцитарної активності
нейтрофілів, посиленню функціональної активності лімфоцитів, яке
спостерігається як в реакціях in vitro (РБТЛ), так і in vivo (РГУТ);
запобігає зниженню вмісту в периферичній крові кількості лейкоцитів і
лімфоцитів та стабілізує субпопуляційний склад останніх, запобігає
негативному впливу ПХТ та ПТ на показники, що характеризують як
клітинну, так і гуморальну ланки імунної системи.

11.При використанні ПАВ в якості ад’ювантної протипухлинної
імунотерапії, досягається підвищення ефективності лікування хворих на
РМЗ, що виражається в вірогідному збільшенні 3-річної виживаності на 12%
при II ст. та на 17,4% при III ст., збільшенні тривалості безрецидивного
періоду на 6,3 міс – при ІІІ ст., зменшенні кількості випадків
рецидивування з 5,3 до 2,8% та метастазування з 29,7 до 8,2% в перші 3
роки спостереження.

Практичні рекомендації

1. Лікування хворих на РМЗ IIБ-IIIБ ст. повинно бути комплексним і
складатися з неоад’ювантної терапії, хірургічного лікування, ад’ювантних
методів в залежності від прогностичних чинників та поширеності
пухлинного процесу, що дозволяє ширше вдаватися до найбільш
перспективних органозберігаючих операцій, а при місцево-поширених формах
– підвищувати радикальність хірургічних втручань і, завдяки цьому,
покращувати віддалені результати.

2. Хворим на вузлові форми РМЗ IIБ-IIIA ст. з гіповаскуляризацією
пухлин доцільно проведення комплексного лікування з використанням
передопераційної променевої терапії. Шляхами підвищення ефективності ПТ
може бути застосування терморадіотерапії (ГТ + ПТ в режимі крупних
фракцій), яка дозволяє значно скоротити строки до радикальної операції,
покращити абластику під час хірургічного втручання та віддалені
результати лікування

3. Хворим з місцево-поширеними формами РМЗ та з гіперваскуляризацією
пухлин показано комплексне лікування з неоад’ювантною селективною
внутрішньоартеріальною ПХТ, суть якої полягає в топографічному
цілеспрямованому підведенні цитостатиків безпосередньо до пухлинного
осередка. Важливою особливістю внутрішньоартеріального введення
цитостатиків є підвищення девіталізуючого ефекту при зниженні
загальнотоксичної дії, що дозволяє перевести первинно неоперабельні
форми РМЗ в операбельні, розширити показання до заощадливих операцій,
покращити якість життя пацієнток та віддалені результати лікування.

4. Проведення системної внутрішньовенної поліхіміотерапії в якості
неоад’ювантної протипухлинної терапії доцільно при застосуванні не менш,
як 3-4 курсів з метою девіталізації пухлини та досягнення абластичності
під час оперативного втручання.

5. Хворим з початковими формами РМЗ показано виконання органозберігаючих
операцій. Шляхами підвищення антибластомної дії є застосування
кріодеструкції пухлини, що покращує умови операції, знижує виникнення
локорегіонарних рецидивів, дозволяє розширити показання до
органозберігаючого лікування при РМЗ.

6. Хворим на вузлові форми РМЗ IIА-IIIA ст. показано комплексне
лікування з використанням в якості ад’ювантної терапії протипухлинної
аутовакцинотерапії, що сприяє гемо- та імунореабілітації, дозволяє
покращити якість життя хворих та віддалені результати лікування.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇЇ

1. Скляр С.Ю. Органозберігаюче лікування хворих на рак молочної залози
// Лікувальна справа. – 1997.– №6.– С.107–111.

2. Скляр С.Ю. Результати проведення органозберігаючих операцій при раку
молочної залози // Рак в Україні: епідеміологічні та організаційні
аспекти проблеми: Зб. наук. праць – К., 1997. – С.103–107.

3.Скляр С.Ю. Непосредственные клинические результаты интервенционной
терапии больных местно-распространенными формами рака молочной железы //
Рентгенохірургія невідкладних станів. Нове в інтервенційній радіології:
Зб. наук. праць – К., 1997. – С.139–143.

4. Скляр С.Ю. Таксотер – новое эффективное средство при лечении рака
молочной железы // Экспериментальная онкология. – 1997. – Т.19, №3. –
С.261–266.

5.Скляр С.Ю. Ефективність консервативного лікування хворих на рак
молочної залози // Экспериментальная онкология. – 1998. – Т.20, №2.–
С.151–156.

6. Скляр С.Ю. Тактика лікування початкових стадій раку молочної залози
// Клінічна хірургія. – 1999. – №3. – С.42–45.

7.Скляр С.Ю. Можливості збереження органа в разі радикального лікування
раку молочної залози // Вісник Асоціації акушерів-гінекологів. – 2001. –
Т.12, №2.– С.71–76.

8.Скляр С.Ю. Застосування селективної внутрішньоартеріальної
поліхіміотерапії у хворих з набряково-інфільтративним раком молочної
залози // Променева діагностика, променева терапія. – 2005. – № 4. –
С.8–13.

9. Скляр С.Ю. Результати комплексного лікування хворих на рак молочної
залози з використанням аутовакцинотерапії // Онкология. – 2006. – Т. 8,
№1. – С. 65–73.

10.Скляр С.Ю. Ефективність застосування селективної
рентгеноендоваскулярної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії при
лікуванні хворих на рак молочної залози // Онкология. – 2006. – Т. 8, №
2. – С. 196–200.

11. Скляр С.Ю. Шляхи підвищення ефективності променевої терапії при
комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози // Онкология. –
2006. – Т. 8, №3. – С. 252–256

12. Смоланка І.І., Скляр С.Ю. Лікування первинного раку молочної залози.
Сучасні аспекти: (Посібник для лікарів). – К., 2005. – 20 с. (Особистий
внесок дисертанта: аналіз наукової літератури та власних результатів
комплексного лікування хворих на первинний РМЗ.)

13. Смоланка І.І., Скляр С.Ю., Черниш В. О. Що необхідно знати про
захворювання молочної залози: (Посібник). – К., 2006. – 32 с. (Особистий
внесок дисертанта: аналіз наукової літератури, обґрунтування
необхідності стандартизованого обстеження та раннього виявлення РМЗ.)

14. Тарутинов В.И., Скляр С.Ю., Кравченко А.В. Термохимиотерапия и
терморадиотерапия отечно-инфильтративных форм рака молочной железы //
Клиническая онкология: Респ. межвед. сб. – К., 1992. – Вып.12.–
С.109–113. (Особистий внесок дисертанта: проведений збір та аналіз
клінічного матеріалу.)

15. Тарутинов В.И., Скляр С.Ю., Криворотов А.А. Лечение
отечно-инфильтративных форм рака молочной железы с использованием
термохимио- и терморадиотерапии //Вопросы онкологии. – 1992.– Т38, №1.–
С.50–54. (Особистий внесок дисертанта: аналіз літератури та власних
даних щодо комплексного лікування хворих на набряково-інфільтративні
форми РМЗ.)

16. Тарутинов В.И., Букавин А.С., Скляр С.Ю. Прогностические критерии
метастазирования рака молочной железы в легкие // Клин. хирургия.–
1995.–№5.– С.10–12. (Особистий внесок дисертанта: проведений аналіз
наукової літератури, узагальнення клінічних даних та обґрунтування
вибору прогностичних крітеріїв метастазуванняРМЗ.)

17. Тарутінов В.І., Скляр С.Ю., Досенко І.В. Виконання органозберігаючих
перацій з приводу раку молочної залози // Клінічна хірургія. – 1998. –
№2. – С.43–45. (Особистий внесок дисертанта: проведений збір та аналіз
клінічного матеріалу.)

18. Тарутинов В.І., Скляр С.Ю., Зінченко В.А., Барабой В.А., Галахін
К.О., Доценко Н.П., Шпильова С.І. Безпосередні клініко-морфологічні
результати терморадіотерапії у хворих на РМЗ // Променева діагностика,
променева терапія – К., 1999. – Вип.6. – С.144-151. (Особистий внесок
дисертанта: аналіз наукової літератури та власних результатів
комплексного лікування хворих на РМЗ, проведено співставлення
морфологічного та клінічного ефекту.)

19. Югринов О.Г., Тарутинов В.И., Скляр С.Ю., Тельный В.В. Применение
внутриартериальной полихимиотерапии при комбинированном лечении
локально-распространенного рака молочной железы // Эксперим. онкология.
– 1999. – Т.21, № 1.– С.76–80. (Особистий внесок дисертанта: збір та
аналіз клінічного матеріалу, проаналізовано особисті результати
лікування хворих наРМЗ із застосуванням внутрішьоартеріальної
хіміотерапії.)

20. Югринов О.Г., Тарутинов В.И., Скляр С.Ю., Тельный В.В. Современная
технология катетерной внутриартериальной химиотерапии
местно-распространенного рака молочной железы // Нові технології
ендоваскулярної хірургії. Інтервенційна радіологія в онкології,
гепатології та гематології. – Київ, 1999. – С.221-225. (Особистий внесок
дисертанта: аналіз наукової літератури, збір та аналіз клінічного
матеріалу.)

21. Скляр С.Ю., Ахова О.М., Шпилевая С.И. Клинико-морфологические
результаты неоадьювантной химиотерапии больных местно-распространенными
формами рака молочной железы // Актуальные проблемы медицины и биологии:
Зб. наук.праць / Национ. мед. ун-т им. А.А. Богомольца – К., 2000.–
Вип.1.– С. 334–338. (Особистий внесок дисертанта: клінічний аналіз
застосування селективної внутрішьоартеріальної ПХТ при лікуванні хворих
на РМЗ, співставлення морфологічних та клінічних даних.)

22. Тарутінов В.І., Югрінов О.Г., Скляр С.Ю., Тельний В.В. Неоад’ювантна
селективна внутрішньоартеріальна хіміотерапія при лікуванні хворих з
місцево- поширеним раком молочної залози // Онкология. – 2001. – Т.3, –
№2 – С.181–190. (Особистий внесок дисертанта: проведено аналіз наукової
літератури, збір та аналіз клінічного матеріалу, узагальнення власних
результатів застосування неоад’ювантної внутрішньоартеріальної ПХТ при
лікуванні хворих на РМЗ.)

23. Шпилевая С.И., Тарутинов В.И., Скляр С.Ю., Кулик Г.И., Захарцева
Л.М. Индивидуализация химиотерапии при лечении местно-распространенного
рака молочной железы // Актуальные проблемы медицины и биологии /
Национ. мед. университет им. А.А. Богомольца – К., 2001. – Вып.1. –
С.390–400. (Особистий внесок дисертанта: збір та аналіз клінічних даних,
обгрунтування індивідуалізації методу неоад’ювантної ПХТ при лікуванні
хворих на РМЗ.)

24. Тарутінов В.І., Скляр С.Ю., Литвиненко О.О. Органозберігаючі
операції при раку молочної залози // Укр. хіміотерапевт. журн. – 2001.–
№ 4.– С.42–44. (Особистий внесок дисертанта: аналіз літератури,
узагальнення власного досвіду органозберігаючого лікування у хворих на
РМЗ.)

25. Тарутінов В.І., Скляр С.Ю. Результати лікування хворих на рак
молочної залози з використанням неоад’ювантної внутрішньоартеріальної
поліхіміотерапії // Укр. хіміотерапевт. журн. – 2002.– № 1.– С.58–63.
(Особистий внесок дисертанта: збір та узагальнення клінічного матеріалу,
аналіз власних результатів лікування хворих на РМЗ із застосуванням
внутрішьоартеріальної хіміотерапії.)

26. Потебня Г.П., Ялкут С.И., Тарутинов В.И., Лисовенко Г.С., Скляр
С.Ю., Кохановская Л.Н. Иммунотерапия рака молочной железы // Сучасні
аспекти комплексного лікування раку молочної залози із застосуванням
органозберігаючих та реконструктивних операцій: Опубл.: Злоякісні
новоутворення: Збірка наук. робіт. – К., 2002. – Вип.2. – С.112–117.
(Особистий внесок дисертанта: збір та аналіз клінічного матеріалу,
обстеження, лікування та спостереження за хворими на РМЗ, при лікуванні
яких застосовано аутовакцинотерапію.)

27. Скляр С.Ю., Садчикова М.В. Особенности лечения рака молочной железы
у лиц пожилого и старческого возраста // Азербайджанский журн. онкологии
и смежных наук. – 2003. – Т.10, №1.– С.46– 49. (Особистий внесок
дисертанта: збір та аналіз клінічного матеріалу, узагальнення особистого
досвіду лікування хворих на РМЗ похилого та старечого віку.)

28. Галахін К.О., Гуніна Л. М., Скляр С.Ю., Досенко І.В., Лялькин С.А.
Клінічні, морфологічні та біохімічні критерії ефективності
кріодеструкції в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози //
Онкологія. – 2003. – Т.5, № 4. – С.295–298. (Особистий внесок
дисертанта: проведено збір та аналіз клінічного матеріалу.)

29. Галахін К.О., Литвиненко О.О., Скляр С.Ю., Лялькин С.А., Лаврик Г.В.
Лікувальний кріопатоморфоз раку молочної залози // Галицький лікар.
вісник. – 2003. – С.21 – 23. (Особистий внесок дисертанта: обгрунтування
методу, аналіз власних результатів лікування.)

30. Скляр С.Ю., Головко Т.С., Дыкан И.Н. Органосохраняющее лечение РМЖ
клинические и эхографические аспекты // Здоровье женщины. – 2003.– №3.
(15).- С.162-168. (Особистий внесок дисертанта: збір та аналіз
клінічного матеріалу, співставлення сонографічних та клінічних даних при
проведенні органозберігаючого лікування у хворих на РМЗ.)

31. Галахін К.О., Скляр С.Ю., Зінченко В.А., Денека Є.Р.
Клініко-морфологічні результати терморадіотерапії хворих на РМЗ //
Вісник проблем біології і медицини. – 2003. – Вип.6. – С.82–85.
(Особистий внесок дисертанта: проаналізовані власні результати
комплексного лікування хворих на РМЗ із використанням терморадіотерапії,
проведено співставлення морфологічного та клінічного ефекту.)

32. Потебня Г.П., Скляр С.Ю, Бендюг Г.Д., Зайчук В.В., Лісовенко Г.С.,
Кохановська Л.М., Русанова Л.І. Використання протипухлинної аутовакцини
при комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози // Український
хіміотерапевтичний журнал – 2003.– Т.17, №2. – С.48–52. (Особистий
внесок дисертанта: аналіз клінічного матеріалу, проаналізовані власні
результати комплексного лікування хворих на РМЗ із застосуванням
аутовакцинотерапії).

33. Мельник Н.Н., Галахин К.А., Скляр С.Ю., Литвиненко А.А., Лигирда
О.Ф., Досенко И.В., Смоланка И.И. Прогностическое значение
иммунногистохимических маркеров при раке молочной железы для выбора
тактики лечения // Онкология. – 2004.– Т.6, №4.– С.259–262. (Особистий
внесок дисертанта: проведено аналіз клінічного матеріалу, узагальнення
власного досвіду прогнозування перебігу РМЗ за даними імуногістохімичних
маркерів.)

34. Скляр С.Ю., Головко Т.С., Дыкан И.Н., Тарасова Т.А. Неоадьювантная
полихимиотерапия при лечении местно-распространенного рака молочной
железы: комплексное ультразвуковое исследование в оценке эффективности
лечения // Здоровье женщины. – 2004. – №1 (17). – С. 182–188. (Особистий
внесок дисертанта: збір та аналіз клінічного матеріалу, співставлення
сонографічних, морфологічних та клінічних даних при проведенні
неоад’ювантної поліхіміотерапії у хворих на РМЗ.)

35. Потебня Г.П., Лисовенко Г.С., Савцова З.Д., Черный В.А., Смоланка
И.И., Скляр С.Ю., Колесник Е.А., Розумий Д.А., Кохановская Л.Н.,
Русанова Л.М., Шумилина В.В. Противоопухолевые вакцины: перспективы
применения в клинической онкологии // Онкология. – 2004. – Т.6, №3. –
С.167–174. (Особистий внесок дисертанта: проведений аналіз наукової
літератури по перспективам застосування аутовакцинотерапії у хворих на
РМЗ.)

36. Потебня Г.П., Скляр С.Ю., Бендюг Г.Д., Лисовенко Г.С., Лигирда О.Ф.
Влияние аутовакцины на показатели иммунной системы и гормональный
гомеостаз при комплексном лечении больных раком молочной железы //
Онкология. – 2004. – Т6, №3. – С.175–180. (Особистий внесок дисертанта:
проведений збір та аналіз клінічного матеріалу, результатів комплексного
лікування хворих на РМЗ із застосуванням ауто вакцинотерапії.)

37. Югрінов О.Г., Литвиненко О.О., Тельний В.В., Скляр С.Ю., Жуков Ю.О.
Неоад’ювантна селективна внутрішньоартеріальна хіміотерапія місцево-
поширеного раку молочної залози // Променева діагностика, променева
терапія. – 2004. – №4. – С.32–37. (Особистий внесок дисертанта: збір та
аналіз клінічного матеріалу, обстеження, лікування та спостереження за
хворими на РМЗ, при лікуванні яких застосовано внутрішньоартеріальну
полі хіміотерапію.)

38. Галахін К.О., Зотіков Л.О., Смоланка І.І., Денека Є.Р., Скляр С.Ю.,
Досенко І.В., Мельник М.М. Об’єктивізація ультраструктурної оцінки
лікувального патоморфозу раку молочної залози // Онкология. –2005. –
Т.7, №1. – С.55–58. (Особистий внесок дисертанта: збір та аналіз
клінічного матеріалу.)

39. Смоланка І.І., Скляр С.Ю. Стандартизація та клінічні протоколи
комплексного лікування хворих на первинний рак молочної залози //
Український медичний альманах. – 2005. – Т.8, № 3.– С.102–105.
(Особистий внесок дисертанта: збір, аналіз та систематизація даних
літератури та особистих результатів комплексного лікування хворих
наРМЗ.)

40. Галахін К.О., Скляр С.Ю., Денека Є.Р. Оцінка ефективності
неоад’ювантної протипухлинної терапії при лікуванні хворих на рак
молочної залози. Аспекти ангіо- та морфогенезу // Укр. хіміотерапевт.
журн.– 2005.– Т.21, № 3-4. – С. 53–56. (Особистий внесок дисертанта:
збір та аналіз клінічного матеріалу, проаналізовані власні результати
комплексного лікування хворих на РМЗ, співставлення морфологічного та
клінічного ефекту.)

41. Галахін К.О., Скляр С.Ю., Югрінов О.Г., Денека Є.Р. Неоад’ювантна
хіміотерапія хворих на рак молочної залози (лікувальний патоморфоз) //
Здоровье женщины. – 2006.– Т.25, №1. – С. 222-226. (Особистий внесок
дисертанта: аналіз наукової літератури та власних результатів
комплексного лікування хворих на РМЗ, проведено співставлення
морфологічного та клінічного ефекту.)

42. Скляр С.Ю., Галахін К.О., Югринов О.Г., Тельний В.В., Головко Т.С.,
Смоланка І.І. Порівняльний аналіз методів неоад’ювантної
поліхіміотерапії у хворих на місцево-поширений рак молочної залози
(клініко-рентгено-морфологічне дослідження) // Променева діагностика,
променева терапія. – 2006. – №1. – С. 13–19. (Особистий внесок
дисертанта: збір та аналіз клінічного матеріалу, проаналізовані власні
результати комплексного лікування хворих на РМЗ із використанням різних
режимів хіміотерапії.)

43. Югрінов О.Г., Тельний В.В., Скляр С.Ю. Неоад‘ювантна (індукційна)
селективна рентгеноендоваскулярна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія
місцево-поширених форм раку молочної залози (Технологія проведення) //
Променева діагностика, променева терапія. – 2006. – № 2. – С. 5–15.
(Особистий внесок дисертанта: проведений збір та аналіз клінічного
матеріалу.)

44. Клінічні протоколи спеціальної допомоги хворим на злоякісні
новоутворення: Рекомендації щодо стандартизації допомоги хворим на
злоякісні новоутворення /Шалімов С.О., Процик В.С., Мосін О.Н., Смоланка
І.І., Скляр С.Ю. та інш. Київ, 2006. – Вип.1. С. 58–62. (Особистий
внесок дисертанта: проведений аналіз наукової літератури та
результатів власних клінічних даних.)

45. Пат. 51187 A. Україна. 6 МПК. A61P35/00, A61N5/00. Спосіб
комплексного лікування раку молочної залози при застосуванні
аутовакцинотерапії / ІЕПОР НАНУ України. Потебня Г.П., Тарутінов В.І.,
Лісовенко Г.С., Скляр С.Ю., Черемшенко Н.П., Шпильова С.І. – Опубл.
15.11.2002. Бюл. №11. (Особистий внесок дисертанта: розробка схем
застосування аутовакцинотерапії при комплексному лікуванні хворих на
РМЗ, аналіз результатів клінічної апробації.)

46. Пат. 61542 А. Україна. 7 МПК №А6145/00. Спосіб лікування
місцево-поширених форм раку молочної залози / Ін-т онкології АМН
України. Скляр С.Ю., Югрінов О.Г., Галахін К.О., Тельний В.В. – Заявка №
2003021670. Заявл. 25.02.2003. Опубл. 17.11.2003. Бюл. №11 (Особистий
внесок дисертанта: розробка методу комплексного лікування із
застосуванням селективної внутрішньоартеріальної ПХТ у хворих на РМЗ,
аналіз наукової літератури та результатів клінічної апробації.)

47. Пат. 65252А. Україна. 7 МПК №А61В18/02. Спосіб лікування вузлових
форм раку молочної залози / Ін-т онкології АМН України. Скляр С.Ю.,
Галахін К.О., Литвиненко О.О., Лигирда О.Ф. – Заявка № 2003065930.
Заявл. 26.06.2003. Опубл. 15.03.2004. Бюл.№3. (Особистий внесок
дисертанта: розробка методу комплексного лікування хворих на РМЗ із
застосуванням кріохірургії, спрямованого на збереження органу, аналіз
наукової літератури та результатів клінічного застосування.)

48. Пат. 68695А. Україна. 7 МПК №61№1/06. Спосіб лікування хворих на рак
молочної залози / Ін-т онкології АМН України. Смоланка І.І., Скляр С.Ю.,
Лигирда О.Ф. – Заявка № 2003098824. Заявл. 29.09.20003. Опубл.
16.08.2004. Бюл. №8. (Особистий внесок дисертанта: розробка методу
комплексного лікування хворих на РМЗ із застосуванням
внутрішньоартеріальної ПХТ, спрямований на збереження органу, аналіз
наукової літератури та результатів клінічної апробації.)

49. Пат. 74278. Україна. 7 МПК А61К31/00, А61М5/00, А61Р35/00. Спосіб
лікування хворих на місцево-поширений рак молочної залози / Ін-т
онкології АМН України. Смоланка І.І., Скляр С.Ю., Лигирда О.Ф. – Заявка
№ 2004010463. Заявл. 21.01.2004. Опубл. 15.11.2005. Бюл. 11. (Особистий
внесок дисертанта: розробка методу комплексного лікування із
застосуванням комбінованої внутрішньоартеріальної та внутрішньовенної
ПХТ у хворих на РМЗ, аналіз наукової літератури та результатів
клінічного застосування.)

50. Тарутинов В.И., Скляр С.Ю., Горлушко Г.В., Рогацкая В.П. Лечение
распространенных форм рака молочной железы с использованием гипертермии
и гипергликемии // Результаты внедрения научных исследований в области
онкологии и медицинской радиологии в практику: Тез. докл. – Свердловск,
1990. – С.94–96.

51. Криворотов А.А., Тарутинов В.И., Скляр С.Ю., Топчий В.Б., Кравченко
А.В. Методика лечения больных отечно-инфильтративным раком молочной
железы с использованием модифицирующих воздействий: Информ. лист //
Информационные письма и листки по проблемам “Злокачественные
новообразования”,“Лучевая диагностика и лучевая терапия”. – К., 1991. –
С.85–90.

52. Тарутинов В.И., Гамалея Н.Ф., Скляр С.Ю., Стадник В.Я., Федорчук
А.Г., Скивка Л.М. Лечение больных раком молочной железы с использованием
гипертермии, гипергликемии и лазерной иммунотерапии // Эффективность
современных методов диагностики и лечения злокачественных опухолей (г.
Хмельницкий, 23-24 мая 1991 г.). – Хмельницкий, 1991. – С.66–69.

53. Тарутинов В.И., Скляр С.Ю., Криворотов А.А. Сохранные операции при
раке молочной железы // Скрининг в раннем выявлении опухолей
репродуктивной системы и проведение органосохраняющего лечения: Тез.
докл. Всесоюз. симп., г. Кострома, 5–6 июня 1991 г. –Ленинград, 1991. –
С.94–95.

54. Барабой В.А., Зінченко В.А., Окулов Л.В., Процик В.С., Скляр С.Ю.
Цитокінетичні критерії оцінки ефективності комбінованої термопроменевої
терапії злоякісних новоутворень: Інформ. лист // Інформаційні листи по
проблемах “Злоякісні новоутворення”, “Медична радіологія”. –
К.,1993.–С.20–22.

55. Зінченко В.А., Бобро Л.І., Скляр С.Ю., Процик В.С., Смоланка І.І.,
Барабой В.А.,Окулов Л.В. Експериментальне обгрунтування і клінічна
апробація оптимізованих схем терморадіаційної терапії (ТРТ) раку
молочної залози, легень та ротової порожнини // Обоснование комплексных
методов лечения злокачественных опухолей основных локализаций: Матер.
науч.-практ. конф. онкологов Украины). г. Керчь, 17–18 июня 1993 г. –
К., 1993. – С.53–54.

56. Тарутинов В.И., Скляр С.Ю., Крахмалева Л.П. Диагностика и лечение
рака молочной железы: Метод. рекомендации. – К., 1993. – 16 с.
(Особистий внесок дисертанта: написаний розділ по лікуванню первинного
РМЗ.)

57. Тарутинов В.И., Скляр С.Ю., Букавин А.С. Применение сохранных
операций при раке молочной железы // Шляхи впровадження найбільш
ефективних методів обліку та лікування онкохворих: Матеріали
наук.-практ. конф. онкологів України, 23-24 вересня 1993 р. – Донецьк,
1993. – С.198–199.

58. Барабой В.А., Зінченко В.А., Бобро Л.І., Тарутінов В.І., Скляр С.Ю.,
Доценко Н.П. Клінічне обстеження і комбіноване лікування хворих на РМЗ з
використанням терморадіотерапії: Метод. рекомендації. – К., 1994. –
Вип.2, №88. – С.75-79. (Особистий внесок дисертанта: написаний розділ по
лікуванню хворих на РМЗ із застосуванням терморадіотерапії.)

59. Tarutinov V.I., Sklyar S.Y., Galahin K.A. Hyperthermia in complex
treatment of brest cancer patients // 18th International Symposium on
Clinical Hyperthermia (18th SCH): Abstract Book. – Kiev, 1995. –
P.21–24.

60. Тарутінов В.І., Югрінов О.Г., Скляр С.Ю. Внутрішньоартеріальна
хіміотерапія при лікуванні набряково-інфільтруючих форм раку молочної
залози // Хіміотерапія в комплексному лікуванні онкологічних хворих:
Матеріали наук.-практ. конф., м. Чернівці, 13–14 листопада 1996 р. – К.,
1996. – С.13–14.

61. Тарутинов В.И., Скляр С.Ю., Органосохраняющие операции при раке
молочной железы как компонент комплексного лечения // І съезд онкологов
стран СНГ: Материалы. Москва, 3–6 декабря 1996 г. – Ч.2. – М., 1996. –
С.518.

62. Югринов О.Г., Тельный В.В., Скляр С.Ю., Крахмалева Л.П., Тарутинов
В.И. Длительная внутриартериальная химиотерапия местно-распространенного
рака молочной железы // Торакальна радіологія. Радіологія молочної
залози: Зб. наук. робіт Асоціації радіологів України: (Матеріали респ.
наук.-практ. конф., м. Івано-Франківськ, 14–15 травня 1997 р.). – К.,
1997. – С.63–66.

63. Югрінов О.Г., Тарутінов В.І., Скляр С.Ю., Тельний В.В. Нове в
медикаментозній терапії раку молочної залози // Нове в медикаментозній
терапії раку молочної залози: Матеріали І Респуб. наук.-практ. конф.
15-16 жовтня 1998. – К., 1998. – С.100–102.

64. Akhova O.M., Galakhin K.A., Zotikov L.A., Sklyar S.Y. Endocrine cell
component in the breаst carcinomas // 1st European breast cancer
conference: Abstract book. 29–30 October, 1998, Florence, Italy. –
Florence, 1998. – P.348. (Poster S.77).

65. Yugrinov O.G., Telny V.V., Tarutinov V.V., Sklyar S.Yu.
Intra-arterial chemotherapy of locally advanced breаst cancer // 23rd
Congress of the European Society for Medical Oncology: Abstract book.
November, 6–10, 1998. Athens, Greece // Annals of Oncology/ – 1998. Vol.
9, (Suppl. 4). – P.23.

66. Yugrinov O.G., Tarutinov V.V., Sklyar S.Y., Telny V.V., Long-Term
intraarterial chemotherapy for breast cancer // Adjuvant Therapy of
Primary Breast Cancer: 6th International Conference. St. Gallen.,
Switzerland, February, 25–28, 1998. – P.95.

67. Tarutinov V.I., Sklyar S.Yu. Taxotere in metastatic breаst cancer
(The Fist clinical experience in Ukraine) // 1-st Milan Breаst Cancer
Conference European school of Oncology. 17 June 1999. – Milan, 1999.–
P.32.

68. Tarutinov V.I., Sklyar S.Yu., Nosa P.P. Results of surgery treatment
of early stage of breast cancer // 2-nd Wold Conference on breаst
cancer: Abstract book. 26–31 July, 1999. Ottawa, Canada.– Ottawa,1999. –
P.45.

69. Скляр С.Ю., Шпилевая С.И., Досенко И.В., Захарцева Л.М., Кострыба
А.И. Эффективность неоадъювантной внутриартериальной полихимиотерапии у
больных раком молочной железы // Онкология 2000: Тез. докл. ІІ съезда
онкологов стран СНГ. Украина, Киев, 23–26 мая 2000 г.– Издано: Эксперим.
онкология. – 2000. – Т.22. – № 948.

70. Потебня Г.П., Тарутинов В.И., Лисовенко Г.С., Скляр С.Ю., Шпилевая
С.И., Кохановская Л.Н. Применение аутовакцинотерапии в комбинированном
лечении рака молочной железы // Х з`їзд онкологів України: Матеріали (
Крим, 10-12 жовтня 2001р.). – К., 2001. – С.199.

71. Югринов О.Г., Тарутінов В.І., Скляр С.Ю., Тельний В.В. Неоад’ювантна
(селективна) внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія місцево-поширеного
раку молочної залози: Метод. рекомендації. – К., 2003. – 21 с.
(Особистий внесок дисертанта: написаний розділ по лікуванню хворих на
РМЗ із застосуванням внутрішньоартеріальної ПХТ, аналіз клінічного
матеріалу, ускладнень та результатів лікування.)

72. Boroday N., Klyushin D., Petunin Yu., Sklyar S., Dosenko I. Age and
on cological burdening families of breast cancer in Ukraine //
Controversies in Tumor Prevention and Genetics. 3rd Int. Conference and
9th Annual Meeting of the Int. Society of Cancer Chemoprevention, 12-14
February 2004, University of St. Gallen, Switzerland. – 2004. – P.52.

73. Галахин К.А., Мельник Н.Н., Литвиненко А.А., Скляр С.Ю., Денека Е.Р.
Иммуногистохимическая диагностика и тактика лечения больных раком
молочной железы // III съезд онкологов и радиологов СНГ: Материалы
съезда. Минск, 25–28 мая 2004 г. – Минск, 2004. – Ч.1. – С.302–303.

74. Литвиненко А.А., Лялькин С.А., Галахин К.А., Скляр С.Ю.
Криохирургические вмешательства в комбинированном и комплексном лечении
рака молочной железы I–III стадии. // Актуальні питання естетичної та
реконструктивної хірургії молочної залози: Материіали 1 Всеукраїнської
наук.-практ. конф. (5–6 лютого 2004 р., м. Київ). – К., 2004. – С.62–
64.

75. Литвиненко А.А., Лялькин С.А., Галахин К.А., Скляр С.Ю., Лаврик Г.В.
Радикальные оперативные вмешательства с использованием криовоздействия в
комплексном лечении рака молочной железы // Сучасні проблеми організації
онкологічної допомоги хворим на рак грудної залози: Матеріали
наук.-практ. конф. (9–10 вересня 2004 р., м. Черкаси) – Опубл.:
Злоякісні новоутворення: Збірка наук. робіт. – К., 2004. – Вип. 9. –
С.36–37.

76. Смоланка И.И., Галахін К.О., Скляр С.Ю., Лигирда О.Ф., Денека Е.Р.
Комбіноване лікування хворих на місцево-поширений рак молочної залози //
Сучасні проблеми організації онкологічної допомоги хворим на рак грудної
залози: Матеріали наук.-практ. конф. 9–10 вересня 2004 р., м. Черкаси. –
Опубл.: Злоякісні новоутворення: Збірка наук. робіт. – К., 2004. –
Вип.9. – С.59-60.

77. Смоланка І.І., Скляр С.Ю., Досенко І.В., Костриба О.І. Принципи
лікування хворих на первинний рак молочної залози: Метод. рекомендації.
– К., 2005.–25 с. (Особистий внесок дисертанта: аналіз клінічного
матеріалу та узагальнення власних результатів лікування хворих на
первинний РМЗ.)

78. Шалімов С.О., Литвиненко О.О., Смоланка І.І., Лялькин С.А., Скляр
С.Ю. Кріогенна деструкція в комплексному лікуванні хворих на рак
молочної залози: Метод. рекомендації. – К., 2005. – 13 с. (Особистий
внесок дисертанта: аналіз клінічного матеріалу та результатів
лікування.)

79. Бендюг Г.Д., Смоланка І.І., Скляр С.Ю., Досенко И.В., Шулига О.В.
Вплив протипухлинної аутовакцини на імунологічні показники у хворих при
комплексному лікуванні раку молочної залози // XI з’їзд онкологів
України: Матеріали з’їзду. Крим, 29 травня – 02 червня 2006 р. – К.,
2006. – С.71.

80. Смоланка И.И., Скляр С.Ю., Галахин К.А., Кострыба А.И.
Клинико-морфологические результаты терморадиотерапии у больных раком
молочной железы // XI з’їзд онкологів України: Матеріали з’їзду. Крим,
29 травня – 02 червня 2006 р. – К., 2006. – С. 94

81. Смоланка И.И., Орел В.Е., Скляр С.Ю., Черниш В.О.,

Дзятковська Н.Н., Потебня Г.П. Порівняльний аналіз результатів
використання модифікованих аутологічних пухлинних клітин для специфічної
імунотерапії хворих на рак молочної залози // XI з’їзд онкологів
України: Матеріали з’їзду. Крим, 29 травня – 02 червня 2006 р. – К.,
2006. – С. 95.

82. Смоланка И.И., Скляр С.Ю., Досенко І.В., Черниш В.О., Потебня Г.П.
Досвід застосування аутовакцини при комплексному лікуванні хворих на рак
молочної залози // XI з’їзд онкологів України: Матеріали з’їзду. Крим,
29 травня – 02 червня 2006 р. – К., 2006. – С. 96.

83. Югрінов О.Г., Смоланка И.И., Скляр С.Ю., Тельний В.В. Селективна
внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія при лікуванні хворих з
набряково-інфільтративними формами раку молочної залози // XI з’їзд
онкологів України: Матеріали з’їзду. Крим, 29 травня – 02 червня 2006 р.
– К., 2006. – С. 102.

АНОТАЦІЯ

Скляр С.Ю. Шляхи підвищення ефективності комплексного лікування хворих
на рак молочної залози. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за
спеціальністю 14.01.07 – онкологія. – Інститут онкології АМН України,
Київ, 2006.

Дисертація присвячена питанням підвищення ефективності комплексного
лікування хворих на рак молочної залози шляхом розробки нових та
оптимізації існуючих неоад’ювантних та ад’ювантних методів
протипухлинної терапії з урахуванням розповсюдженості пухлинного процесу
та ступеню васкуляризації пухлини в молочній залозі. З метою підвищення
абластики під час операції та резектабельності пухлини розроблені
ефективні методи передопераційної терморадіотерапії, селективної
внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії, кріодеструкції пухлини;
проведено їх клінічну та морфологічну оцінку, проаналізовано
безпосередні та віддалені результати комплексного лікування із
застосуванням розроблених методик та за традиційними методами. На
великому клінічному матеріалі оптимізовані методи комплексного
лікування, спрямовані на збереження органа та розширені показання до
застосування органозберігаючих операцій. Розроблено, апробовано та
впроваджено метод комплексного лікування хворих на рак молочної залози
із застосуванням в якості ад’ювантної терапії протипухлинної
аутовакцинотерапії. Обґрунтована доцільність її використання з метою
посилення протипухлинної резистентності, що дозволило покращити якість
життя хворих та віддалені результати лікування хворих на рак молочної
залози. Встановлено кореляцію між ступенем васкуляризації пухлин
молочної залози та перебігом захворювання. Підтверджена доцільність
застосування розроблених нових та оптимізованих існуючих неоад’ювантних
та ад’ювантних методів протипухлинної терапії та визначено алгоритми
комплексного лікування хворих на рак молочної залози.

Ключові слова: рак молочної залози, комплексне лікування, неоад’ювантна
та ад’ювантна протипухлинна терапія, терморадіотерапія, селективна
внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія, органозберігаючі операції,
протипухлинна аутовакцинотерапія, ступінь васкуляризації пухлин, перебіг
захворювання.

АННОТАЦИЯ

Скляр С.Ю. Пути повышения эффективности комплексного лечения больных
раком молочной железы. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по
специальности 14.01.07 – онкология. – Институт онкологии АМН Украины,
Киев, 2006.

В диссертации представлено теоретическое обоснование и новое научное
решение актуальной проблемы современной клинической онкологии –
повышении эффективности комплексного лечения больных раком молочной
железы (РМЖ) путем разработки и внедрения новых и оптимизации
существующих противоопухолевых методов. С целью повышения операбельности
опухоли и улучшения условий проведения оперативного лечения разработаны
методы неоадьювантной терапии – терморадиотерапия (ТРТ) в режиме
гипертермия-радиотерапия и селективная внутриартериальная
полихимиотерапия (ВАПХТ). Использование ТРТ при комплексном лечении РМЖ
позволило добиться значительной девитализации опухолевой паренхимы,
жизнеспособная часть которой (ОЧЖОП) снизилась с (78,6+7,7)% до
(24,8+1,4)% и обусловило повышение 5-летней выживаемости больных РМЖ с
42,5% (только хирургическое лечение) и 59,4% (радиотерапия+операция) до
85,0%.

Показано, что использование ВАПХТ обеспечивает уменьшение ОЧЖОП до
26,2%, благодаря чему существенно повышается радикализм оперативних
вмешательств, а возможность их проведения расширяется и на первично
неоперабельные формы РМЖ. ВАПХТ позволила повысить 5-летнюю выживаемость
при IIIБ стадии РМЖ до 66,0%, а медиану безрецидивного периода до 46,1
мес. Проведены морфологические и морфометрические исследования опухоли
молочной железы без неоадьювантного влияния и после его применения,
установлена прямая корреляция плотности васкуляризации опухоли в
молочной железе с прогнозом и течением рака молочной железы. Одним из
механизмов высокой эффективности антибластического действия ВАПХТ наряду
с непосредственным цитотоксическим, является эффект повреждения
собственной сосудистой сети опухоли, что проявляется в уменьшении
плотности васкуляризации и может расцениваться как антинеоваскулярное
действие, что и доказано при анализе результатов лечебного патоморфоза
опухоли. Применение неоадьювантной и антибластической терапии
(криодеструкция опухоли) в комплексном лечении РМЖ позволили расширить
показания к выполнению органосберегающих операций, что значительно
улучшило качество жизни и ускорило процессы социальной и семейной
адаптации пациенток. Показано, что криодеструкция опухоли является
высокоэффективным антибластическим методом, позволяющим снизить частоту
возникновения местных рецидивов при лечении больных РМЖ на 6,4%.
Включение в комплексное лечение РМЖ противоопухолевой аутовакцинотерапии
позволило повысить его эффективность на 12% при II ст. и на 17,4% при
III ст., увеличить длительность безрецидивного периода при ІІІ ст. РМЖ
на 6,3 мес., уменьшить в первые 3 года наблюдения количество случаев
генерализации опухолевого процесса с 29,7 до 8,2%, что обусловлено
реабилитацией состояния иммунной системы (доказано результатами
иммуннологических исследований).

На основе анализа результатов длительного динамического наблюдения за
течением заболевания у больных РМЖ, при лечении которых использовались
разработанные и усовершенствованные методы противоопухолевой терапии, а
также с учетом прогностических факторов (по собственным данным –
плотности васкуляризации первичных опухолей в молочной железе; по
многочисленным литературным данным – экспрессии рецепторов гормонов и
Her-2/neu) разработаны принципы лечения первичного РМЖ в зависимости от
степени распространенности опухолевого процесса.

Ключевые слова: рак молочной железы, комплексное лечение, неоадьювантная
и адьювантная противоопухолевая терапия, терморадиотерапия, селективная
внутриартериальная полихимиотерапия, органосберегающие операции,
криодеструкция, противоопухолевая аутовакцинотерапия, плотность
васкуляризации опухоли, течение и прогноз заболевания.

SUMMARY

Sklyar S.Yu. Ways to enhance the Efficacy of Combined Therapy of
Patients with Breast Cancer. Manuscript.

Thesis for the degree of Doctor of Medical Sciences by speciality
14.01.07 – oncology. Institute of Oncology of AMS of Ukraine, Kiev,
2006.

Dissertation is devoted to the problem of enhancing the efficacy of
combined therapy of patients with breast cancer by the means of
development of new neoadjuvant and adjuvant methods of anticancer
therapy as well as optimization of existing ones with account of
prevalence of tumor process and the degree of vascularization of breast
tumor. With the aim to raise ablastistics during surgery and
resectability of the tumor, the effective methods of presurgical
thermoradiotherapy, selective intraarterial polychemotherapy, tumor
cryodestruction are developed; their clinical and morphological
evaluation has been performed, the immediate and long-term results of
combined treatment with the use of the developed methods and of
conventional ones have been analyzed. Based on a large clinical
material, the methods of combined therapy directed on organ preservation
were optimized, and the indications for application of organo-saving
surgery were advanced. The method for combined therapy of breast cancer
patients using antitumor autovaccine therapy as adjuvant one has been
developed, approved and implemented. Advisability of its application for
elevation of antitumor resistance has been proved thus allowing improve
the quality of life of the patients and long-term results of therapy of
patients with breast cancer. Correlation between the degree of
vascularization of breast tumors and the course of the disease has been
revealed. The expediency for application of the developed new and
optimized existing neoadjuvant and adjuvant methods of anticancer
therapy has been confirmed, and algorithms for combined therapy of
patients with breast cancer have been determined.

Key Words: breast cancer, combined therapy, neoadjuvant and adjuvant
anticancer therapy, thermoradiotherapy, selective intraarterial
polychemotherapy, organo-saving surgery, anticancer autovaccine therapy,
degree of tumor vascularization, course of the disease.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВАПХТ – внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія

Гр – грей, одиниця поглинутої дози променевого опромінення

ГТ – гіпертермія

ІТ – імунотерапія

КД – кріодеструкція

К УЗД – сонографічне дослідження

ЛВ – лімфатичні вузли

МВ – медіана виживаності

МЗ – молочна залоза

МП РМЗ – місцево-поширений рак молочної залози

НІФ РМЗ – набрякові-інфільтративна форма раку молочної залози

ОО – органозберігаюча операція

ОЧЖПП – об’ємна частка життєздатної пухлинної паренхими

ПАВ – протипухлинна аутовакцина

ПТ – променева терапія

ПХТ – поліхіміотерапія

РБТЛ – реакція бласттрансформаціїї лімфоцитів

РГУТ – реакція гіперчутливості уповільненого типу

РМЗ – рак молочної залози

СВД – сумарна вогнищева доза

СПХТ – системна поліхіміотерапія

ТРТ – терморадіотерапія

5-ФУ – 5-фторурацил

АР – схема поліхіміотерапії (адріабластин, платина)

АТ – схема поліхіміотерапії (адріабластин, таксани)

СМF – схема поліхіміотерапії ( циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил )

р – показник достовірності

PAGE 1

Зовнішні квадранти

Центральний або

внутрішні квадранти

Розміщення

пухлини

Центральний або

внутрішні квадранти

Зовнішні квадранти

квадранти

Розміщення пухлини

Розміщення пухлини

Центральний або

внутрішні квадранти

Зовнішні квадранти

74

64

71

63

68

45

63

43

62

38

56

35

52

30

46

25

41

22

39

18

38

16

31

13

23

7

14

5

3

1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

хворі

В

О

Р

І

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

роки

ТРТ

yyyyyyyyyyy

ПТ

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *