Міністерство охорони здоров’я України
Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика
Шматенко Олександр Петрович
УДК 615.012:615.073/074:615.011:355
Наукове обґрунтування хімічних методів отримання кальцій-натрію
альгінату для потреб військової медицини
15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
Київ – 2004
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Українській військово-медичній академії Міністерства
оборони України.
Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор
Трохимчук Віктор Васильович,
Одеський державний медичний університет,
завідувач кафедри організації і
економіки фармації
Офіційні опоненти:
доктор фармацевтичних наук, професор
Ветютнева Наталія Олександрівна,
Київська медична академія післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика,
завідуюча кафедрою фармацевтичної хімії
і фармакогнозії
кандидат фармацевтичних наук
Герасимчук Таїса Володимирівна,
Центральна лабораторія з аналізу якості лікарських засобів МОЗ України,
завідуюча Центральною лабораторією з аналізу
якості лікарських засобів
Провідна установа: Національний фармацевтичний університет
Міністерства охорони здоров’я України,
кафедра фармацевтичної хімії, м. Харків
Захист відбудеться (28( травня 2004 р. о 1100 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.613.04 при Київській медичній академії
післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика (04112, м. Київ, вул.
Дорогожицька, 9).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної
академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика (04112, м. Київ, вул.
Дорогожицька, 9).
Автореферат розісланий “24” квітня 2004 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
Пилипчук Л.Б.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Екологічна ситуація в Україні після аварії на ЧАЕС
лишається складною. Забрудненість навколишнього середовища
радіонуклідами наявна у дванадцяти областях, а число постраждалих від
аварії досягло 3,5 млн. чоловік. Інкорпоровані радіонукліди спричиняють
порушення функцій радіочутливих систем організму та розвиток променевої
хвороби.
Необхідність ефективного лікарського забезпечення в системі медичного
захисту військ та населення в умовах ядерної війни або радіаційних
катастроф мирного часу поставила проблему пошуку засобів
протипроменевого захисту в розряд актуальних. Значний практичний інтерес
викликають альгінати, що використовуються профілактично та для лікування
з метою виведення радіонуклідів з організму, зокрема кальцій-натрію
альгінат, що має високу селективну здатність до їх елімінації.
Незважаючи на численні дослідження альгінатів, методи отримання
кальцій-натрію альгінату не розроблені. Тому дослідження, направлені на
вивчення процесів та розробку методів отримання кальцій-натрію альгінату
є актуальними.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана згідно з планом наукових досліджень Української
військово-медичної академії і є складовою частиною науково-дослідних
тем: “Нормування та контроль якості лікарських засобів та інших видів
медичного майна для аптек медичних закладів на мирний час” (№ державної
реєстрації 0197U011040), “Створення загальнодержавної номенклатури
медичного майна вітчизняного виробництва для нормування, ешелонування та
накопичення недоторканих запасів” (№ державної реєстрації 0197U011041)
та “Розробка методики створення оптимальної системи мобілізаційного
резерву в інтересах ЗС України, інших формувань, галузей господарства
України з урахуванням можливостей національної економіки” (№ державної
реєстрації 0100U004553) .
Мета і задачі досліджень. Мета досліджень – вивчити процеси утворення
кальцій-натрію альгінату (Ca,Na-KA) та розробити лабораторний і
дослідно-промисловий методи його отримання.
Для реалізації поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:
вивчити закономірності солеутворення Ca,Na-KA;
розробити оптимальний спосіб його отримання;
провести термографічні, ІЧ-спекроскопічні та рентгеноструктурні
дослідження альгінатів;
вивчити процеси іонного обміну та виведення радіоізотопів цезію-137 і
стронцію-90 за допомогою Ca,Na-KA in vitro та in vivo;
провести вивчення змін фізико-хімічних показників якості Ca,Na-KA в
процесі зберігання з метою вибору оптимальної упаковки;
розробити лабораторний і дослідно-промисловий методи отримання
Ca,Na-KA.
Об’єкт дослідження – похідні кислоти альгінової.
Предмет дослідження – Ca,Na-KA, процес його утворення, фізичні,
фізико-хімічні і хімічні властивості.
Методи дослідження – хімічні, термографічні, рентгеноструктурні,
спектроскопія в інфрачервоній області.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розроблено оригінальний
гетерофазний спосіб отримання Ca,Na-KA, що є ефективним засобом
елімінації радіонуклідів 90Sr та 137Cs з організму.
Вперше проведено комплексні термографічні, ІЧ-спектроскопічні та
рентгеноструктурні дослідження Ca,Na-KA з метою встановлення його
структурних особливостей.
Встановлені основні закономірності процесів солеутворення Ca,Na-KA.
Вивчені закономірності процесів обміну радіоізотопів 90Sr та 137Cs з
Ca,Na-KA in vitro та in vivo.
Вперше розроблено лабораторний і дослідно-промисловий методи отримання
Ca,Na-KA.
Наукова новизна одержаних результатів підтверджується деклараційним
патентом України на винахід № 61846 А.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та апробовано у
виробничих умовах на ВАТ “Лубнифарм” разом із співробітниками ДНЦЛЗ
новий метод отримання Ca,Na-KA, що є ефективним засобом вивільнення
радіонуклідів з організму (акт впровадження від 10 січня 2003 р.).
Хімічний метод отримання Ca,Na-KA апробований на ВАТ “Дніпрофарм” (акт
впровадження від 14 січня 2003 р.).
Розроблені промислова та апаратурна схеми отримання Ca,Na-KA.
Основні результати дисертаційної роботи впроваджені в навчальний процес
кафедри заводської технології ліків Національного фармацевтичного
університету (акт впровадження від 9 січня 2003 р.), кафедри якості,
стандартизації та сертифікації ліків Інституту підвищення кваліфікації
спеціалістів фармації Національного фармацевтичного університету (акт
впровадження від 1 квітня 2003 р.), кафедри фармакології Національного
медичного університету ім. О.О. Богомольця (акт впровадження від 27
грудня 2002 р.), кафедри фармацевтичної хімії Львівського національного
медичного університету ім. Д. Галицького (акт впровадження від 21 січня
2003 р.), кафедри фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного
університету (акт впровадження від 12 грудня 2002 р.), а також у
виробничий процес Центрального військового клінічного госпіталю
Південного оперативного командування (акт впровадження від 19 грудня
2002 р.) та Державної інспекції з контролю за якістю лікарських засобів
в Харківській області (акт впровадження від 22 січня 2003 р.).
Особистий внесок автора. У комплексному дослідженні, над яким працював
творчий колектив співавторів публікацій, особисто здобувачем вивчена і
проаналізована наукова література з визначеної проблеми, встановлені
закономірності процесу утворення Ca,Na-KA, проведені термографічні,
ІЧ-спектроскопічні дослідження, розроблений і впроваджений в практику
метод отримання Ca,Na-KA, що покладений в основу промислового регламенту
та апаратурної схеми.
Особисто дисертантом проведено математико-статистичний аналіз
експериментально отриманих даних, написані всі розділи дисертації,
сформульовані висновки.
Дослідження з вивчення обміну радіоізотопів з Ca,Na-KА були проведені в
співпраці зі співробітниками відділу радіохімії і радіології НДІ хімії
при Харківському державному університеті (завідуюча лабораторією к. х.
н. Красноперова А. П.), а експериментальні дослідження специфічної
радіозахисної активності кальцій-натрію альгінату – у співпраці зі
співробітниками лабораторії протирадіаційних препаратів Харківського НДІ
медичної радіології (завідуюча лабораторією к. м. н. Френкель Л. А.).
Персональний внесок у всіх опублікованих наукових працях із співавторами
вказується за текстом дисертації.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи
доповідалися на науково-практичних конференціях Української
військово-медичної академії (м. Київ, 2000, 2001, 2002, 2003),
науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми
екстремальної і військової фармації” (м. Київ, 2000), Міжнародній
конференції на IX медичній спеціалізованій виставці “Охорона здоров’я
2000” (м. Київ, 2000).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 9 статей в
наукових журналах та збірниках наукових праць, з яких 4 статті – у
фахових наукових журналах, 1 деклараційний патент України.
Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається з
вступу, п’яти розділів, висновків, списку використаних джерел літератури
та додатків, викладена на 138 сторінках друкованого тексту, ілюстрована
28 рисунками (3 с.), 18 таблицями та містить 11 додатків (13 с.). Обсяг
основного тексту дисертації 108 сторінок. Список використаних
літературних джерел включає 128 найменувань, з яких 33 – іноземні.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ
Розділ 1. Застосування, хімічна структура, методи отримання і
властивості кислоти альгінової та її солей. В системі медичного захисту
військ і населення в умовах радіаційних катастроф воєнного та мирного
часу застосовуються різноманітні засоби, що відрізняються ступенем
захисту найбільш радіочутливих систем організму при внутрішньому і
зовнішньому іонізуючому опроміненні – радіопротектори, стимулятори
радіорезистентності, засоби захисту від внутрішнього опромінення.
Особливого значення в останні десятиріччя набули дослідження сорбентів,
зокрема природного походження, серед яких високою ефективністю
відзначаються альгінова кислота та її кальцій-натрієва сіль, яким
притаманна сорбційна, кровозупинна та радіопротекторна активність.
Результати досліджень по вивченню макромолекулярної структури альгінатів
свідчать, що альгінати є поліуронідами, лінійні молекули яких побудовані
з залишків ?-D-маннуронової (М) та ?-L-гулуронової (G) кислот у
піранозній формі, зв’язаних між собою 1-4 ?-зв’язками. Розмір і взаємне
розташування окремих блоків здійснюють вирішальний вплив на властивості
альгінатів в зв’язку з тим, що залишки М- і G-кислот при структурній
подібності мають протилежну конформацію піранозного циклу, що призводить
до різної форми полімерних молекул у ділянках, побудованих однією
кислотою. Полімерний ланцюг поліманнуронової кислоти має плоску
стрічкоподібну форму, конформація молекул в ній стабілізується
внутрішньомолекулярними водневими зв’язками між ОН-групою при С3- атомі
й О-атомом сусідніх ланок ланцюга, а поперечні зв’язки між ОН-групами
карбоксильних груп і О-атомами у С3-атома в рівнобіжних ланцюгах (рис.
1).
Рис. 1. Конформація моносахаридних ланок у молекулі кислоти альгінової
Молекула полігулуронової кислоти має форму стрічки, складеної у формі
буклету і конформація молекул в ній стабілізується
внутрішньомолекулярними водневими зв’язками між ОН-групою при С2- атомі
й О-атомом карбоксильних груп у сусідніх ланках (рис.1), що призводить
до кооперативного зв’язування різних молекул полімеру та створює
просторові умови для міцного зв’язування й координації двовалентних
катіонів металів. Проведений аналіз літературних джерел свідчить про
недостатність вивчення макромолекулярної та надмолекулярної структури
альгінатів, зокрема Ca,Na-KA, що ускладнює прогнозування їх
фізико-хімічних властивостей, знання яких необхідне для розробки
промислово придатних хімічних методів отримання з різноманітними
напрямками використання.
За літературними відомостями, отримання Ca,Na-KA, можливо здійснити
декількома способами, використовуючи вихідну сировину кислоту альгінову
(КА) або кальцію альгінат (Ca-КА). Запропоновані варіанти є
багатостадійними, матеріалоємними і складними за апаратурним
оформленням. Враховуючи вищезазначене, завдання, направлені на створення
спрощених і економічних методів отримання Ca,Na-KA, залишаються не
вирішеними.
Розділ 2. Об’єкти і методи дослідження. В процесі досліджень з розробки
способів отримання Ca,Na-KA як основна сировина нами використовувався
натрію альгінат (технічний, ОСТ 15-74-74) виробництва Архангельського
водоростевого комбінату (Російська Федерація) з вмістом основної
речовини не менше 60% та натрію альгінат (для медичних цілей) того ж
виробника. При проведенні лабораторних досліджень нами використовувались
хімічні реактиви, що задовольняли вимогам відповідних стандартів: аміак
водний (ГОСТ 3760-79, “ч”), кальцію нітрат (ГОСТ 4142-77, “ч”), кальцію
ацетат (ГОСТ 3159-76, “ч”), кальцію хлорид (ФС 42-2567-94, ТУ
6-09-03-57-96, “ч”), кислота хлористоводнева (ДСТ 857-95, “ч”),
динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти (ГОСТ 10652-73, “ч”),
спирт етиловий (ГОСТ 5962-67, ГФ Х, ст. 631).
При вивченні фізико-хімічних змін Ca,Na-KA при зберіганні
використовували пакети з паперу (ГОСТ 10652-73), пакети з ламінованого
паперу (ТУ 64-0716-18-90), скляні флакони для антибіотиків під обкатку
(ГОСТ 10652-73). При вивченні динаміки виведення радіонуклідів 90Sr і
137Cs з організму експериментальних тварин альгінатами використовували
лікарський засіб Альгігель (ТФС 42У-69/37-117-95), що представляє собою
4% водний розчин натрію альгінату, виробництва Дніпродзержинського
дослідно-промислового виробництва фірми “Дніпромед” та отриманий нами
лабораторний зразок Ca,Na-KA. Вивчення процесів солеутворення,
визначення коефіцієнтів розподілу іонів кальцію (ІІ) між розчином та
сорбентом, визначення концентрації іонів кальцію (ІІ) проводили
комплексонометричним, а вмісту вільних карбоксильних груп –
алкаліметричним методом. Визначення вмісту вологи в отриманих зразках
альгінатів проводили методом висушування.
Термографічне дослідження альгінатів здійснювали за допомогою
дериватографа системи Ф. Паулік, І. Паулік та П. Ердеі фірми “МОМ”
(Угорщина) при нагріванні зі швидкістю 5 0/хв, інтервал температур
25-6000С, еталон – прокалений при 12000С алюмінію оксид.
Спектрофотометричні дослідження в ІЧ-області проводили на
спектрофотометрі “Specord 75 IR” (Німеччина) та ІЧ Фурьє Спектрометрі
“Spectrum 1000” Perkin Elmer (США) у відповідності з вимогами Державної
фармакопеї України, 2001, ст. 2.2.24.
Рентгенографічне дослідження зразків альгінатів в порошкоподібному стані
проводили за допомогою дифрактометра ДРОН-2 (CuK’? – випромінення,
Ni-фільтр) в лабораторії фізико-хімічних досліджень науково-дослідного
об’єднання “Карбонат” (Україна).
Визначення відносної в’язкості проводили у відповідності з вимогами
Державної фармакопеї України, 2001, ст. 2.2.9.
Дослідження процесів сорбції альгінатами ізотопів 90Sr і 137Cs in vitro
проводили при змішуванні 0,1 г зразків альгінатів з 15 мл розчинів, що
містили 0,1% радіоізотопів 90Sr і 137Cs. Активність модельних розчинів
до і після встановлення сорбційної рівноваги визначали за стандартною
методикою визначення активності сухого залишку 0,1 мл аліквоти розчину
за допомогою радіометру “Альфа-бета автомат N RR-G10 “Tesla” (Чехія).
Дослідження селективної іонообмінної ефективності альгінатів у
відношенні радіоізотопів 90Sr і 137Cs in vivo проводили при одноразовому
профілактичному та при тривалому пероральному введенні зразків Ca,Na-КA
у вигляді суспензії в дозах по 500 і 2000 мг/кг. В експериментальних
дослідженнях на тваринах застосовувались щурі-самці лінії Вістар вагою
180-200 г по 18-25 осіб в групі. Радіонукліди (РН) вводили в дозах 1 мл
розчину 90Sr без носія (80 кБк), або 1 мл розчину 137Cs (200 кБк) на
одного щура. Контрольним групам вводили лише розчини ізотопів в тих же
кількостях. За різницею вмісту РН в кістках і тканинах дослідних і
контрольних груп тварин через 24 години робили висновок про ефективність
альгінатів. Терміни при тривалому введенні становили 30 діб для ізотопів
137Cs та 20 діб для 90Sr. Визначення вмісту 137Cs проводили на
?–спектрометрі ZP-4900 “Nokia” (Фінляндія). Динаміку виведення 90Sr для
контрольних і дослідних груп тварин визначали радіометрією сухого
залишку, що отримували після спалювання забитих щурів при 6000С.
Отримання Ca,Na-КA, поміченого по Ca-45, здійснювали при температурі
18-200С шляхом додавання до 100 мл 0,5% розчину натрію альгінату 50 мл
2% розчину кальцію хлориду, поміченого по Ca-45, перемішували протягом
15 хв, додавали 50 мл спирту етилового, осад відфільтровували та
висушували при кімнатній температурі.
Статистичну обробку результатів досліджень проводили за ДФ ХI, ч.1. з
використанням персонального комп’ютера ІВМ за програмою Microsoft Excel
7.0.
Розділ 3. Закономірності солеутворення, термічні, структурні та
сорбційно-селективні властивості кальцій-натрію альгінату. З метою
встановлення закономірностей солеутворення Ca,Na-КA, нами були проведені
дослідження впливу на обмінну здатність КА природи аніону, концентрації,
значення рН і температури. Результати проведених досліджень свідчать, що
реакція обміну краще всього проходить в нейтральних розчинах або
близьких до них за значенням величини рН. Найвищий коефіцієнт розподілу
визначено для кальцію ацетату (626±15 мг·екв/г), проте для подальших
досліджень було обрано кальцію хлорид (544±13 мг·екв/г), субстанцію
фармакопейної якості, більш доступну та порівняно дешеву.
Результати дослідження впливу концентрації вихідних розчинів Na-KA на
процеси обміну представлені в табл. 1. Отримані результати свідчать, що
зі збільшенням концентрації розчинів Na-KA відносна їх в’язкість зростає
експоненційно і призводить до зменшення вмісту іонів кальцію (ІІ) в
утвореному продукті, обумовлене зменшенням повноти проходження
взаємодії. Тому для подальших досліджень нами використовувались 0,5-1,0
% розчини Na-KA.
Таблиця 1
Вплив концентрації вихідних розчинів Na-KA на процес обміну ((х, n =4)
№ п/п Концентрація
Na-KA , % Відносна в’язкість Вміст іонів кальцію (ІІ) в утвореній Ca,
Na-KA, %
1 0,5 3,6±0,7 7,53±0,06
2 1,0 10,2±0,8 6,80±0,08
3 1,5 80,0±1,2 5,60±0,11
4 2,0 240,0±2,4 5,35±0,10
Крім перерахованих вище параметрів, що впливають на обмінну здатність,
нами було досліджено залежність коефіцієнту розподілу іонів кальцію (ІІ)
при взаємодії між Na-KA і кальцію хлоридом від температури (рис. 2).
З рис. 2. видно, що з підвищенням температури коефіцієнт розподілу
збільшується, це свідчить про каталітичне прискорення обмінної взаємодії
і є доказом її іонообмінного характеру. Однак підвищення температури
вище 500С не бажане, оскільки відбуваються процеси деполімеризації.
Кінетична крива взаємодії Na-KA і кальцію хлориду, представлена на рис.
3, дозволяє стверджувати, що утворення Ca,Na-KA починається з перших
хвилин після змішування розчинів, досягаючи рівноваги на протязі 25
хвилин. Причиною гальмування іонообмінної реакції є гелева структура
водного розчину Na-KA і утвореної кальцій-натрієвої солі, що ускладнює
дифузію іонів кальцію (ІІ) в об’ємі реагуючої маси і свідчить, що
лімітуючою стадією солеутворення є зовнішньодифузійна, зменшення впливу
якої можливо досягти шляхом перемішування.
З метою встановлення структурних особливостей Ca,Na-KA нами були
проведені термографічні дослідження у порівнянні зі зразками КА, Na-KA
та Ca-KA. Для зразків Nа-КА і Са,Nа-КА в інтервалі температур 25-1430С,
спостерігається перший, загальний ендомаксимум, що відповідає
ендотермічному повільному процесу видалення фізично зв’язаної води з
максимумами для Na-KA та Ca,Na-KA відповідно при 1400С та 1470С. При
цьому вміст вологи в зразках складає відповідно 14 та 19%. Різниця в
отриманих значеннях температури і вмісту вологи пояснюється різною
надмолекулярною структурою та впливом катіону. Так, Na-KA має розрихлену
надмолекулярну структуру внаслідок взаємодії карбоксильних груп КА з
іонами натрію (І). Іншу структуру має Ca,Na-KA, де катіон кальцію (ІІ)
взаємодіє з двома карбоксильними групами, що розташовані в паралельних
макромолекулярних ланцюгах. Внаслідок цього, має місце додаткове їх
зшивання і одночасне розсунення за рахунок більшого іонного радіуса у
катіона кальцію (ІІ). Вільний простір, який при цьому утворився,
заповнений молекулами води з численними міжмолекулярними водневими
зв’язками, що також сприяють зшиванню макромолекулярних ланцюгів Ca-KA у
порівнянні з Na-KA. Все вище перераховане призводить до збільшення
вмісту фізично та структурно зв’язаної води і кількості тепла,
необхідного для її вилучення. Для Ca,Na-KA механізм солеутворення
змішаний, про що свідчить більший у порівнянні з Na-KA вміст води.
Проведені ІЧ-спектральні дослідження зразків свідчать, що спектри КА,
Na-KA та Ca,Na-KA помітно відрізняються. Так, у двох останніх альгінатів
у порівнянні зі ІЧ-спектром КА відсутня смуга при 1720-1740 см-1, яка є
характеристичною для =С=О угруповання КГ, що засвідчує наявність
кількісного процесу солеутворення та відсутність вільних КГ. В той же
час помітне збільшення інтенсивності смуги при 1640 см-1, що є
характеристичною для води фізично та структурно зв’язаної. Її
інтенсивність зменшується у послідовності Ca,Na-KA > Na-KA > КА, що
підтверджує результати термогравіметричного аналізу. Разом з тим, в
ІЧ-спектрах солей КА спостерігається розширення смуги в області
3200-3000 см-1, а також її незначне зміщення в короткохвильову область.
Крім того, привертає увагу зменшення ступеня розділення смуг поглинання
в області 1640-400 см-1 у такій послідовності: Ca,Na-KA > Na-KA > КА.
Таким чином, введення в структуру КА іонів кальцію (ІІ) сприяє
підвищенню ступеня її кристалічності.
Результати рентгеноструктурних досліджень зразків КА, Na-KA та Ca,Na-KA
підтверджують отримані дані щодо ступеня кристалічності в будові
досліджуваних речовин.
З метою вивчення сорбційної здатності Ca,Na-KA відносно іонів ізотопів
90Sr (ІІ) і 137Cs (І), проведено дослідження залежності сорбції від
величини рН середовища і температури. Кінетичні криві сорбції
представлені на рис. 4.
Як видно з рис. 4, взаємодія Ca,Na-KA з досліджуваними катіонами
радіонуклідів відбувається з достатньо великою швидкістю, стан рівноваги
настає через 0,5-1 годину, що дає можливість припустити наявність
зовнішньодифузійної стадії, зумовленої просторовими ускладненнями в
структурі сорбентів.
Ізотерми залежності сорбції радіонуклідів від величини рН розчину
представлені на рис. 5.
Представлені ізотерми свідчать, що сорбція радіонуклідів є мінімальною
при значеннях величини рН 2,0, з підвищенням її зростає і при 7,0
проходить через максимум. Залежність сорбції від величини рН середовища
зумовлена дисоціацією карбоксильних та гідроксильних функціональних груп
альгінатів. Збільшення величини рН більше 7,0 викликає зниження
сорбційної здатності альгінату внаслідок руйнування упорядкованої
структури Ca,Na-KA дією лужного середовища.
В усіх досліджених нами випадках сорбція двовалентного сильно
гідратованого 90Sr (ІІ) (?Н0гідр.= 1412,46 кДж/моль) є значно вищою
сорбції одновалентного, слабо гідратованого 137Cs (І) (?Н0гідр.= 251,93
кДж/моль).
Експериментально були визначені коефіцієнти розподілу для радіонуклідів
90Sr та 137Cs, що становлять відповідно 1400 і 100. Підтвердженням
хемосорбційного характеру зв’язування 90Sr альгінатами є залежність
сорбції від температури, представлена на рис. 6.
b
z
¬
I
L
N
P
R
T
V
X
Z
\
^
`
b
z
|
¬
!
J
!
J
!
J
!
J
!
J
Sr з підвищенням температури. В той же час сорбція 137Cs є незначною при
температурі 18-200С, а з її підвищенням знижується, що дозволяє
припустити наявність фізичної сорбції для 137Cs.
Виявлена сорбційна активність Ca,Na-КA у відношенні до радіонуклідів
90Sr і 137Cs in vitro, спрямувала подальші дослідження на вивчення
іонного обміну в організмі експериментальних тварин. Результати вивчення
динаміки виведення радіонуклідів 90Sr і 137Cs Ca,Na-КA відображено на
рис. 7.
Як видно з рис. 7, більша частка цезію-137 виводиться з періодом
напіввиведення 3-5 дні, залишкова кількість – зі значно меншою
швидкістю, на 30-ту добу у контрольних щурів виведено 65% від введеної
кількості, а у дослідних при введенні Ca,Na-КA в дозі 500 мг/кг – 69,5%,
в дозі 2000 мг/кг – 80%. Розрахована ефективність у відношенні 137Cs
дорівнює 43%, що дозволяє віднести досліджуваний зразок згідно з
існуючими класифікаціями до засобів помірної дії. В той же час,
приблизно 70% 90Sr в контрольній групі і приблизно 75% (при дозі 500
мг/кг) і 80% (при дозі 2000 мг/кг) стронцію-90 виводиться в перші 6 діб.
Ефективність захисної дії Ca,Na-КA по відношенню до 90Sr становить 85%,
що дозволяє віднести його до засобів, які мають високу ефективність.
Рис. 7. Кінетичні криві виведення Ca,Na-КA радіонуклідів із організму
білих щурів: І – 137Cs; ІІ – 90Sr, де 1 – контрольна група; 2 – дослідна
група (доза 500 мг/кг); 3 – дослідна група (доза 2000 мг/кг)
Розділ 4. Наукове обґрунтування промислово-придатних хімічних методів
отримання кальцій-натрію альгінату. З метою створення
промислово-придатних методів отримання Ca,Na-KA нами проведено апробацію
кількох основних варіантів:
а) отримання з кальцію альгінату шляхом утворення кислої солі кальцію
альгінату під дією 0,1 М розчину кислоти хлористоводневої та подальшою
взаємодією з розчином натрію гідроксиду у водному або водно-спиртовому
середовищі;
б) отримання з кислоти альгінової шляхом утворення кислої солі кальцію
альгінату при потрійній обробці 5% водним розчином кальцію хлориду та
подальшою взаємодією з розчином натрію гідроксиду у водному або
водно-спиртовому середовищі;
в) отримання з кальцію альгінату при взаємодії з 2% спиртовим розчином
динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти.
Експериментальне відпрацювання методів для подальшого їх запровадження у
виробництво засвідчило, що запропоновані методи багатостадійні, тривалі,
а при організації виробництва будуть насичені значною кількістю
технологічного устаткування та відходів. Також слід відзначити, що за
методом 3 не вдається отримати Ca,Na-KA з точним кількісним вмістом
іонів кальцію (ІІ) і натрію (І), тому що Ca-KA практично нерозчинний ні
у воді, ні в спирті.
Нами запропоновано новий метод отримання Ca,Na-KA з використанням Na-KA
(технічного). Враховуючи вміст великої кількості високомолекулярних
водорозчинних домішок різноманітного походження, неодмінною умовою
використання Na-KA (технічного) є його очищення. Для цього нами були
досліджені варіанти відокремлення гелеподібних продуктів. Особливо
ефективним виявився метод центрифугування, що дав можливість отримувати
продукт зі значно поліпшеними характеристиками колірності. Також з метою
усунення небажаної колірності були досліджені такі способи: 1)
співосадження кольорових частинок різноманітними освітлювачами (доломіт,
бентоніт); 2) фізична сорбція активованим вугіллям (гранульованим,
порошкоподібним); 3) окислювальне знебарвлення (кислотою азотною,
перекисом водню, хлором газоподібним, натрію гіпохлоритом). Найкращий
результат був отриманий при обробці гіпохлоритом натрію з вмістом
активного хлору 48-50 г/л.
При відокремленні осаду Ca,Na-KA та при висушуванні відбувалось
потемніння продукту, зумовлене залишковими кількостями природних
поліфенольних сполук. Процес їх відокремлення є досить складним з
причини нестійкості у вільному стані та швидкого окислення. Враховуючи
це, нами була модифікована операція промивки готового продукту з
використанням спирту етилового 50% і 96%.
На основі результатів проведених досліджень нами був розроблений
лабораторний метод отримання освітленого Ca,Na-KA, що базується на
взаємодії Na-KA з кальцію хлоридом в гомофазних умовах, блок-схема
якого наведена на рис. 8.
Подальші наші дослідження спрямовувались на модифікацію розробленого
способу отримання Ca,Na-KA шляхом проведення реакції в гетерофазних
умовах з використанням вихідної сировини Na-KA (для медичних цілей)
виробництва Архангельського водоростевого комбінату. На основі
проведених досліджень нами був розроблений та відпрацьований
лабораторний метод отримання Ca,Na-KA, що передбачає взаємодію між Na-KA
у вигляді порошку та спиртовим або водно-спиртовим розчином кальцію
хлориду в гетерофазних умовах. На його основі запропоновано промисловий
метод отримання Ca,Na-KA. При цьому процес отримання оптимізовано за
рахунок вилучення операції розчинення Na-KA, відокремлення домішок, та
відбілювання розчину. Це дозволило значно скоротити число одиниць
технологічного обладнання та виробничих площ, а також виключити натрію
гіпохлорит – сировину з обмеженим терміном зберігання. Крім того,
запропонований гетерофазний метод дозволив виключити інтенсивне
перемішування, чим різко скоротив тривалість технологічного циклу,
матеріало- та енергоємність обладнання.
Розділ 5. Дослідження змін фізико-хімічних показників якості
кальцій-натрію альгінату в процесі зберігання в різних видах тари.
Одним з найважливіших критеріїв якості субстанцій лікарських засобів є
їх стабільність у процесі зберігання. Вивчення впливу факторів
зовнішнього середовища, а саме температури та вологості на показники
якості Ca,Na-KA в процесі зберігання проводили шляхом випробування в
реальному часі (температура 20±20С, відносна вологість 60%, термін
зберігання 36 місяці), що є найбільш об’єктивним методом вивчення.
Рис. 8. Блок-схема лабораторного методу отримання Ca,Na-KA
Результати дослідження надмолекулярної структури КА та її похідних, а
саме наявність карбоксильних та гідроксильних груп, що обумовлюють
високі комплексоутворюючі властивості досліджуваних сполук, свідчать про
можливість хімічних перетворень альгінатів в процесі зберігання в
стаціонарних або польових умовах.
З метою дослідження хімічних перетворень Ca,Na-KA в процесі тривалого
зберігання нами застосовувався метод ІЧ-спектроскопії, який чітко
дозволяє зафіксувати зміни в хімічній будові сполук, що досліджуються.
ІЧ-спектр Ca,Na-KA перед початком зберігання представлений на рис. 9.
Як видно із рис. 9, відсутність в ІЧ-спектрі Ca,Na-KA поглинання при
1730 см-1 та поява інтенсивної смуги при 1618 см-1 свідчать про
координацію всіх карбонільних груп молекули КА. Відсутність вільних
карбоксильних груп дозволило нам віднести інтенсивне поглинання при 1424
та 1303 см-1 не до коливань димерів, а до деформаційних коливань
гідроксильних груп. Валентні коливання ефірного зв’язку Ca,Na-KA при
1030 та 1093 см-1 характеризуються значно більшою інтенсивністю та
чіткістю у порівнянні зі спектром КА.
Як видно з ІЧ-спектрів Ca,Na-KA з термінами зберігання 12 та 36 місяців
в пакетах з ламінованого паперу, наведених на рис. 10 та рис. 11, всі
характеристичні смуги (наявність інтенсивної смуги при 1615 -1618 см-1
та відсутність поглинання при 1730 см-1 свідчить про координацію всіх
карбонільних груп молекули, спостерігається інтенсивне поглинання при
1420 та 1302 см-1 деформаційних коливань гідроксильних груп, поглинання
при 1031 та 1088 см-1, зумовлене валентними коливання ефірного зв’язку
кальцій-натрієвої солі) залишаються незмінними, що дозволяє зробити
висновок про стабільність молекулярної структури Ca,Na-KA в процесі
зберігання.
З метою вивчення змін фізико-хімічних показників якості (зовнішній
вигляд, кількісний вміст іонів кальцію (ІІ), вміст вільних карбоксильних
груп, вміст вологи та величина розчину рН ) Ca,Na-КA в процесі
зберігання та вибору оптимального виду упаковки дослідні зразки Ca,Na-КA
розфасовували масою по 2,00 г в скляні флакони для антибіотиків під
обкатку, паперові пакети та пакети з ламінованого паперу.
Спостереження зазначених показників в процесі зберігання при температурі
20±20С та відносній вологості 60% вели за методиками, описаними в
розділі 2, з періодичністю 1 раз на 6 місяців. Отримані результати
свідчать, що при зберіганні Ca,Na-KA в паперових пакетах відбувається
збільшення вмісту вологи на 7,2 % за рахунок сорбції з навколишнього
середовища. Відповідно зростала маса Ca,Na-КA при зберіганні. Величини
рН 0,1 % водного розчину досліджуваних зразків та вміст вільних КГ в
процесі зберігання майже не змінились, що свідчить про стабільність
зв’язків кальцій-натрій альгінатного комплексу та відсутність процесів
гідролізу.
Зберігання Ca,Na-КA в скляних флаконах для антибіотиків під обкатку, за
результатами досліджень, забезпечує сталі фізико-хімічні показники
якості. Однак використання хворим даного виду упаковки при тривалому
лікуванні може спричинити деякі незручності (наприклад, при
відкриванні). Тому нами було вивчено можливість зберігання Ca,Na-КA в
паперових пакетах з ламінованою поліетиленом внутрішньою поверхнею.
Результати дослідження вказують на незмінність фізико-хімічних
показників якості при зберіганні, а тому дозволяють рекомендувати даний
вид упаковки, який задовольняє потреби і виробника, і споживача.
ВИСНОВКИ
1. Вивчені та узагальнені процеси утворення кальцій-натрію альгінату,
обґрунтовані хімічні методи його отримання для потреб військової
медицини, які апробовані у промисловому виробництві.
2. Визначені оптимальні умови процесу солеутворення Ca,Na-KA:
концентрація Na-KA 0,5-1,0 %, температура 20 – 25(С, величина рН близько
7, час перемішування 25 хв та вид кальцієвої солі – кальцію хлорид.
Встановлено, що, не зважаючи на іонообмінний характер взаємодії між
Na-KA і кальцію хлориду, лімітуючою її стадією є зовнішньодифузійна, при
цьому Na-KA є слабокислотним іонообмінником.
3. В результаті проведених термодеструктивних досліджень альгінатів
встановлена схема послідовних перетворень, що свідчить про збільшення
вмісту фізично та структурно зв’язаної води в їх структурі і змішаний
механізм солеутворення Ca,Na-KA.
4. ІЧ-спектральними та рентгеноструктурними дослідженнями альгінатів
показано збільшення ступеня кристалічності макромолекулярних ланцюгів
альгінатів при введенні в їх структуру іонів кальцію.
5. Дослідження процесів обміну між Ca,Na-KA і радіоізотопами 90Sr і
137Cs свідчить, що сорбційна здатність Ca,Na-KA для 90Sr значно
перевищує таку для 137Cs і має максимальне значення при величині рН 7,0.
Експериментально визначені коефіцієнти розподілу, що становлять 1400
для 90Sr та 100 для 137Cs.
6. Розроблений лабораторний метод отримання Ca,Na-KA в гомофазних умовах
з Na-KA (технічного), утворений кінцевий продукт характеризується точним
кількісним вмістом іонів кальцію (ІІ) і натрію (І). Вихід готового
продукту становить 81% від теоретичного.
7. На основі проведених досліджень були розроблені та відпрацьовані
лабораторний і дослідно-промисловий методи отримання Ca,Na-KA в
гетерофазних умовах, оптимізовані за рахунок вилучення операції
розчинення Na-KA, відокремлення домішок та освітлення розчину.
Запропонований гетерофазний метод дозволив скоротити тривалість
технологічного циклу, матеріало- та енергоємність обладнання. Вихід
готового продукту становить 93,6% в перерахунку на суху речовину.
Розроблений дослідно-промисловий метод апробовано на ВАТ “Лубнифарм”.
8. Експериментальні дослідження динаміки виведення радіонуклідів з
організму показали високу ефективність Ca,Na-КA по відношенню до 90Sr,
яка становить 85%, що дозволяє віднести його до засобів з високою
ефективністю. По відношенню до 137Cs відповідно 43%, що характеризує
досліджуваний зразок як засіб помірної ефективності.
9. На підставі результатів ІЧ-спектрометричних досліджень встановлено,
що при зберіганні Ca,Na-KA протягом 36 місяців при температурі 200С та
відносній вологості 60% не відбувається руйнування надмолекулярної
структури, а вивчення змін фізико-хімічних показників якості при
зберіганні в різних видах тари дозволило запропонувати споживчу тару –
пакети з ламінованого паперу.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
Шматенко О.П., Трохимчук В.В., Медведєва Т.В. Термографічне дослідження
перетворень кислоти альгінової та її солей // Фармац. Журн.- 2000.- №3.-
С.64-67. (Дисертант особисто брав участь у проведенні дослідження,
інтерпретації отриманих даних, написанні наукової статті).
2. Сорбційно-селективна здатність кальцієвої солі кислоти альгінової
відносно радіонуклідів 90Sr та 137Cs / Краснопьорова А.П., Юхно Г.Д.,
Лебєдєва Л.Т., Далецька Н.В., Медведєва Т.В., Шматенко О.П., Трохимчук
В.В. // Фармац. журн. – 2002.- №1.- С.52-55. (Дисертант особисто брав
участь у проведенні дослідження, узагальненні та інтерпретації отриманих
даних, написанні наукової статті).
3. Основні результати експериментального дослідження протирадіаційної
дії лікарських засобів на основі похідних альгінової кислоти / Шматенко
О., Трохимчук В., Медведєва Т., Френкель Л., Узленкова Н., Тарасова С.,
Виноградова С., Краснопьорова А., Лебєдєва Л., Юхно Г., Мамотюк Є. //
Ліки України.- 2002.- №1(54). – С. 57-59. (Дисертант особисто брав
участь в узагальненні експериментальних даних та написанні наукової
статті).
4. Трохимчук В.В., Шматенко О.П. Наукове обґрунтування промислово
придатних хімічних методів отримання кальцій-натрію альгінату // Ліки
України. – 2003.- №. 4. – С.22-24. (Дисертант особисто брав участь у
проведенні дослідження, узагальненні та інтерпретації отриманих даних,
написанні наукової статті).
5. Пат. 61846 А Україна, МКИ А 61 К35/80. Спосіб одержання
кальцій-натрію альгінату: Пат. 61846 А України, МКИ А 61 К35/80 / В.В.
Трохимчук, О.П. Шматенко. – №2003077104; Заявл. 28.07.03;
Опубл.17.11.03, Бюл.№11. – 2 с. (Дисертант особисто брав участь у
проведенні дослідження, узагальненні та інтерпретації отриманих даних,
написанні заявки, формули винаходу та реферату).
6. Шматенко О.П. Використання альгінату натрію в медичних цілях //
Проблеми військової охорони здоров’я: Збірник наукових праць Української
військово-медичної академії /За ред. В. Я. Білого. – К.: УВМА, 2000. –
Вип.6. – С.306-315.
7. Дослідження термодеструктивних перетворень кислоти альгінової і її
солей та застосування їх радіопротекторних властивостей у медичній
службі Збройних Сил України /Шматенко О.П., Трохимчук В.В., Медведєва
Т.В., Приходько Т.В., Білий О.В. // Проблеми військової охорони
здоров’я: Збірник наукових праць Української військово-медичної академії
/За ред. В. Я. Білого. – К.: УВМА, 2000. – Вип.7. – С.249-250.
(Дисертант особисто брав участь у проведенні дослідження, узагальненні
та інтерпретації отриманих даних, написанні наукової статті).
8. Шматенко О.П., Маліков В.М., Трохимчук В.В. Проблеми створення
промислової технології отримання лікарського засобу “Канальгат”//
Проблеми військової охорони здоров’я: Збірник наукових праць Української
військово-медичної академії /За ред. В. Я. Білого. – К.: УВМА, 2002. –
Вип.9. – С.326-329. (Дисертант особисто брав участь у проведенні
дослідження, узагальненні та інтерпретації отриманих даних, написанні
наукової статті).
9. Шматенко О.П. Сорбенти на основі солей альгінової кислоти та їх місце
серед лікарських засобів протирадіаційного захисту // Проблеми
військової охорони здоров’я: Збірник наукових праць Української
військово-медичної академії /За ред. В. Я. Білого. – К.: УВМА, 2002. –
Вип.12. – С.197-204.
Шматенко О.П. Наукове обґрунтування хімічних методів отримання
кальцій-натрію альгінату для потреб військової медицини. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук
за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. –
Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ
України, Київ, 2004.
Дисертацію присвячено вивченню закономірностей процесів солеутворення
кальцій-натрію альгінату, дослідженню його надмолекулярної структури з
використанням термографічних, ІЧ-спектроскопічних та рентгеноструктурних
методів аналізу, вивченню процесів іонного обміну з радіоізотопами 137Cs
і 90Sr in vitro та in vivo, розробці лабораторних і промислових хімічних
методів отримання кальцій-натрію альгінату з метою запровадження у
виробництво та дослідженню змін фізико-хімічних показників якості в
процесі зберігання в різних видах тари.
Ключові слова: хімічні методи отримання, кальцій-натрію альгінат,
солеутворення, термографічний аналіз, рентгеноструктурний аналіз,
ІЧ-спектроскопія, лабораторний метод отримання, промисловий метод
отримання, селективна іонообмінна здатність.
Шматенко А.П. Научное обоснование химических методов получения
кальций-натрия альгината для нужд военной медицины. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
по специальности 15.00.02 – фармацевтическая химия и фармакогнозия. –
Киевская медицинская академия последипломного образования им. П. Л.
Шупика, Киев, 2004.
Проведенный анализ литературных источников свидетельствует, что в
системе медицинской защиты войск и населения в условиях радиационных
катастроф особое значение приобрели в последнее время сорбенты
природного происхождения, среди которых высокой эффективностью
отличаются альгинаты. Молекулы альгинатов, являющиеся полиуронидами,
построены из остатков ?-D-маннуроновой и ?-L-гулуроновой кислот в
пиранозной форме, связанных между собой 1-4 ?-связями. Размер и
взаимное расположение отдельных блоков кислот оказывают решающее влияние
на свойства альгинатов, что обуславливает необходимость комплексного
исследования их молекулярной и надмолекулярной структуры, знание которых
необходимо для разработки химических методов промышленного получения.
Для установления закономерностей солеобразования кальций-натрия
альгината было изучено влияние природы аниона, значения величины рН
среды, температуры, длительности взаимодействия и определены оптимальные
условия проведения реакции: величина рН среды 7,0; вид кальциевой соли –
кальция хлорид, температура 200С, время – 20 мин, 0,5 – 1% концентрация
исходных растворов натрия альгината.
Дальнейшие исследования были направлены на изучение молекулярной и
надмолекулярной структуры кальций-натрия альгината при комплексном
использовании современных физико-химических методов анализа.
Установление структурных особенностей кальций-натрия альгината проводили
на основе термографических исследований, результаты которых показали
увеличение содержания физически и структурно-связанной воды по сравнению
с исходной альгиновой кислотой, обусловленной влиянием двухвалентного
катиона Са (ІІ). Изменение надмолекулярной структуры кальций-натрия
альгината приводит и к изменениям характера ИК-спектров по сравнению с
кислотой альгиновой, которые выражаются в отсутствии полосы поглощения
при 1720 – 1740 см-1, характеристической для свободных карбоксильных
групп. Так же наблюдается заметное увеличение интенсивности полосы при
1640 см-1, характеристической для физически и структурно-связанной воды.
Полученные результаты характеризуют повышение степени кристалличности
при введении в структуру катионов Са (ІІ).
В дальнейших исследованиях была изучена сорбционная способность
кальций-натрия альгината относительно ионов радиоизотопов 137Cs (І) и
90Sr (ІІ), установлена зависимость сорбции от величины рН среды,
температуры. Обнаруженная сорбционная активность в отношении
радионуклидов 90Sr и 137Cs in vitro, обусловила дальнейшее изучение
ионного обмена в организме экспериментальных животных. Рассчитанная
эффективность кальций-натрия альгината по отношению к 137Cs составляет
43%, что позволяет отнести его к препаратам среднего действия.
Эффективность защитного действия кальций-натрия альгината в отношении
90Sr составляет 85%, что позволяет отнести его к высокоэффективным
препаратам.
Проведенные исследования позволили разработать новый метод получения
кальций-натрия альгината с использованием натрия альгината
(технического), с последующей модификацией разработанного способа путем
проведения реакции в гетерофазных условиях. На его основе разработан
промышленный метод получения кальций-натрия альгината, оптимизированный
посредством исключения операции растворения натрия альгината, отделения
примесных компонентов и отбеливания раствора. Это позволило значительно
сократить количество единиц технологического оборудования,
производственных площадей, сократить длительность технологического
цикла, материало- и энергоемкость производства. Разработанный метод
получения кальций-натрия альгината прошел апробацию на ОАО “Лубныфарм” и
“Днепрофарм”.
Проведенные исследования по изучению изменений физико-химических
показателей качества при хранении на протяжении 36 месяцев в различных
видах тары, а также ИК-спектроскопические исследования препаратов
различных сроков хранения, свидетельствуют о неизменности химической
структуры кальций-натрия альгината в процессе хранения.
Ключевые слова: химические методы получения, кальций-натрий альгинат,
солеобразование, термографический анализ, рентгеноструктурный анализ,
ИК-спектроскопия, лабораторный метод получения, промышленный метод
получения, селективная ионообменная способность.
Shmatenko A.P. The scientific substantiation of chemical methods
calcium-sodium alginate obtaining for needs military medicine. –
Manuscript.
Thesis for candidate of pharmacy in speciality 15.00.02 – Pharmaceutical
chemistry and pharmacognosy. – Kyiv Medical Academy for Postgraduate
Education named by P. L. Shupik, Health Ministry of Ukraine, Kyiv, 2004.
Thesis is devoted to study of regularity of salt-formation processes of
calcium-sodium alginate, to investigation its over-molecular structure
using thermographic, IR-spectroscopic and roentgenostructural methods of
analysis, to study ion-exchange processes of radioactive isotopes 137Cs
and 90Sr in vitro and in vivo, to elaboration of laboratory and
industrial chemical methods of calcium-sodium alginate obtaining in
order to inculcation to production and to study of physical and chemical
quality index changes in the time of storage in various kinds of
package.
Keywords: chemical methods, calcium-sodium alginate, salt-formation,
thermographic methods of analysis, roentgenostructural methods of
analysis, IR-spectroscopic method of analysis, laboratory method of
obtaining, industrial method of obtaining, selective ion-exchange
ability.
PAGE 3
PAGE 21
термін, доба
термін, доба
1
1
2
2
3
3
Виведення радіонуклідів, %
І
ІІ
1
Na-KA технічний
Вода очищена
Розчин натрію гіпохлориту
Кальцію хлорид
Вода очищена
Спирт етиловий
Спирт етиловий
Вода очищена
Спирт етиловий
Розчинення Na-KA технічного
Центрифугування
Освітлення розчину Na-KA технічного
Осадження Ca,Na-KA
Центрифугування
Промивка спирто-водною сумішшю
Промивка спиртом і фільтрація
Сушка
Подрібнення
Фасовка
Реактор
Р-1
Центрифуга
Ф-14
Спиртовий фільтрат
Сушка
СШ-17
ТП1.1
ТП1
Отримання Ca,Na-KA
ТП1.2
Центрифуга
Ф-4
ТП1.3
Реактор
Р-3
Реактор
Р-1
ТП1.4
Осад у відвал
ТП1.5
ТП1.6
ТП1.7
ТП1.8
ТП1.9
ТП1.10
Кульовий млин ГФ-19
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
