Комплексна патогенетична терапія хвороби паркінсона (клінічні, діагностичні, медико-соціальні аспекти) (автореферат)

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ

ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПІКА

КАРАБАНЬ Микола Володимирович

УДК 616.858-008.6-092-071-058

Комплексна патогенетична терапія хвороби паркінсона (клінічні,
діагностичні, медико-соціальні аспекти)

14.01.15 – нервові хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ — 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ „Інститут геронтології АМН України” (м.Київ)

Науковий консультант:

Доктор медичних наук, професор,

Заслужений діяч науки України

Маньковський Микита Борисович

ДУ „Інститут геронтології АМН України”,

Науковий консультант відділу вікової

фізіології та патології нервової системи

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Міщенко Тамара Сергіївна,

ДУ „Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України,

керівник відділу судинної патології головного мозку (м.Харків)

доктор медичних наук, професор Зозуля Іван Саввович, Національна

медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри медицини невідкладних станів (м.Київ)

доктор медичних наук, професор Соколова Лариса Іванівна,

Національний медичний університет ім. Богомольця, кафедра

нервових хвороб, професор кафедри

Захист відбудеться „27” грудня 2007 р. об __11___ годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 при Національній медичній
академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка МОЗ України за адресою:
04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної
академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка МОЗ України за адресою:
04112, М. Київ, вул. Дорогожицька, 9

Автореферат розісланий „23” листопада 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Т. М. Калі
щук-Слободін

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хвороба Паркінсона (ХП) характеризується неухильним
прогресуванням, неминуче призводить до інвалідності і значних
соціально-економічних витрат суспільства. В останні десятиліття частота
ХП зростає, збільшується кількість хворих серед осіб працездатного віку
[В.Л. Голубев  и соавт., 1999; В.Н Шток ., Н.В Фёдорова ., 2002;
Г.Н.Крыжановский и соавт., 2002; В.В.Безруков и соавт., 2005]. У
структурі загальної популяції ХП зустрічається з частотою 67-187, а в
Україні – 133 на 100.000 населення [R.J.Marttila et al., 1997; M.C.de
Rijk et al., 1997; С.П.Московко, 2006]. Зі збільшенням віку
спостерігається зростання захворюваності, у літніх людей ХП досягає
1,9%-6,9% в популяції [A.Rajput et al., 2003]. Це визначає велику
медико-соціальну значущість проблеми і необхідність подальшої розробки
методів фармакотерапії і реабілітації хворих. Виявлено, що адекватне
лікування ХП навіть зі зниженням темпу прогресування захворювання всього
на 10%, дозволяє заощаджувати в системі охорони здоров’я і соціального
забезпечення розвинутих країн до $327 щорічно [C.W.Olanow et al., 2000;
W.C.Koller, W.Tse, 2004; J.Jankovic, 2003; Звіт ВООЗ, 2004]. З цього
виходить, що на діагностику, адекватне лікування і своєчасне проведення
заходів медико-соціальної реабілітації потрібно витрат у багато разів
менше, ніж на догляд за тяжко хворими, інвалідами та на підтримку їх
життя.

Згідно з сучасними даними, ХП вважають хворобою нейромедіаторного
обміну, а специфічною біохімічною особливістю захворювання —
недостатність продукції дофаміну (ДА) у базальних гангліях
[O.Hornykiewicz, C.Marsden, 1999; В.П.Бархатова, 2002; W.Poewe,
G.Wenning, 2002; P.Jenner, 2004; J.Rao, 2007].

Патогенетична терапія ХП на сучасному етапі спрямована на корекцію
головних ланцюгів порушеного нейромедіаторного обміну у мозку за
допомогою основних класів протипаркінсонічних препаратів, до яких
відносяться агоністи ДА-рецепторів, блокатори глутаматних рецепторів,
інгібітори МАО-Б і КОМТ , холіноблокатори, леводопа-вміщуючі препарати
[Н.Б.Маньковский, 1982-2006; W.H.Oлrtel, N.P.Quinn, 2002; W.Koller,
C.W.Olanow, 2003; O.Rascol et al., 2003; M.A.Hely et al., 2005].

Оскільки основу лікування ХП становить довічний прийом препаратів, при
багаторічному їх застосуванні виникає ряд побічних явищ і незвичайних
клінічних феноменів, які становлять основу клінічного патоморфозу
симптомів захворювання, власне самі вимагають постійної корекції,
особливо це стосується засобів, що містять леводопу [В.Н.Шток,
Н.В.Федорова, 2002; A.H.Schapira, 2004; N.Ogawa et al., 2005; S.Fahn et
al., 2005; M.L.Dodd et al., 2005]. Враховуючи те, що леводопавикликані
дискінезії, як ускладнення багаторічної терапії, виникають у 50-70%
хворих уже у перші роки лікування, розробка терапевтичної стратегії,
спрямованої на зменшення ймовірності розвитку цих ускладнень є
актуальною і сприяє поліпшенню якості життя хворих на ХП.

Незважаючи на успіхи сучасної фармакотерапії рухових порушень при ХП,
які дозволили суттєво подовжити тривалість життя хворих, на сьогоднішній
день окреслились нові проблеми в лікуванні ХП, пов’язані з розвитком так
званих немоторних симптомів – деменції, психотичних порушень, афективних
розладів [E.Mеlamed, 2000; Н.Ю. Бачинская и соавт., 2000; M.Emre, 2003;
Н.Н.Яхно, В.В.Захаров, 2005]. При цьому, сучасна діагностика когнітивних
розладів у хворих на ХП має ключове значення для оцінки прогнозу
захворювання, планування перспективної тактики лікування [B.Dubois,
B.Pillon, 2003].

Успіхи в галузі новітніх технологій діагностики нейродегенеративних
захворювань ЦНС, зокрема, ХП, надали реальну можливість прижиттєво
вивчати не тільки структурні зміни головного мозку, але й оцінювати такі
функціональні параметри, як метаболізм тканини в будь-якій зоні мозку
[K.Abe et al., 2000; D.Brooks, 2002; P.B.Barker, D.M.Lin, 2006].

Оскільки метаболічні розлади в мозку випереджають у часі появу
структурних порушень, застосування методів функціональної
нейровізуалізації дозволяє значно зменшити тривалість діагностичної фази
з метою своєчасного вживання заходів медикаментозної профілактики
ускладнених форм клінічного перебігу захворювання [A.Schrag, N.Quinn,
2000; О.С.Левин, 2003; C.M.Kemp, 2005].

Слід вважати, що сучасний методичний рівень in vivo протонної
магнітно-резонансної спектроскопії (1Н МРС) дозволяє об’єктивізувати
зміни церебрального метаболізму, оцінити його роль у формуванні
клінічних особливостей ХП уже на ранніх стадіях розвитку захворювання
[M.Firbank et al., 2002; V.A.Rogozhyn et al., 2004; P.B.Barker,
D.M.Lin, 2006], а результати in vivo 1Н МРС дослідження в сполученні з
даними багатопрофільного клініко-нейрофізіологічного аналізу
функціональної активності мозку зможуть стати доказовою базою для
створення алгоритму діагностики і прогнозу розвитку ХП на різних стадіях
перебігу захворювання.

На сьогоднішній день є підстави для обговорення проблеми профілактики
ХП, яка має передбачати, насамперед, виявлення осіб з групи ризику,
особливо серед родичів хворих на ХП [Y.Tanaka et al., 2001;
С.Н.Иллариошкин, 2003]. З іншого боку, ефективність заходів профілактики
прогредієнтності перебігу ХП залежить від своєчасної діагностики етапів
розвитку захворювання і стадії патологічного процесу.

Розробка всіх цих проблем являє собою актуальну задачу клінічної
неврології і є реальною основою на шляху впровадження державної системи
організації допомоги хворим на ХП, що включає як медичні, так і
соціальні аспекти реабілітації.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Основні
матеріали дисертації були розроблені в ході виконання науково-дослідних
робіт відділу клінічної фізіології і патології екстрапірамідної нервової
системи Інституту геронтології АМН України: «Дослідження впливу
антагоністів глутаматних рецепторів і альфа-адреноблокаторів на
функціональний стан головного мозку, вивчення можливості їх застосування
в комплексній патогенетичній терапії хворих на хворобу Паркінсона» (№
держреєстрації 0101U002030, шифр 00.79.01), «Дослідити вікові
особливості клінічного перебігу і медикаментозної терапії хвороби
Паркінсона у хворих з супутнім цукровим діабетом 2 типу та артеріальною
гіпертензією» (№ держреєстрації 0104U002271, шифр 00.16.04) и
«Дослідження метаболічних функціональних особливостей
корково-підкоркових структур головного мозку у хворих на хворобу
Паркінсона на різних стадіях клінічного перебігу захворювання» (№
держреєстрації 0105U001226, шифр 00.16.04).

Мета дослідження – підвищити ефективність патогенетичної терапії хворих
на хворобу Паркінсона на основі комплексного діагностичного підходу до
оцінки клінічного перебігу захворювання, його зв’язку з результатами
лікування на різних стадіях розвитку і з медико-соціальними факторами
інвалідизації, розробленого алгоритму діагностики і лікування ХП і
принципів етапної патогенетичної терапії ХП.

Задачі дослідження

1. Провести порівняльний аналіз ефективності основних класів
протипаркінсонічних препаратів при початковій монотерапії і в умовах
багаторічного комбінованого їх застосування у хворих на ХП за даними
лонгитудинального спостереження.

2. Визначити види побічних ефектів багаторічної фармакотерапії хворих на
ХП, типи клінічної трансформації основних симптомів захворювання при
лікуванні препаратами, що містять леводопа, розробити методи їх
корекції.

3. Встановити особливості впливу коморбідних захворювань (цукровий
діабет 2 типу, артеріальна гіпертензія) на клінічні особливості перебігу
хвороби Паркінсона

4. Провести клініко-генеалогічний аналіз розвитку ХП у пробандів та їх
родичів, виявити діагностичне значення клініко-електроміографічних
кореляцій як прогностичного маркеру можливості успадкування
захворювання. Вивчити можливий зв’язок клінічного перебігу ХП з довжиною
теломер.

5. Проаналізувати особливості нейропсихологічних порушень у хворих на
ХП, вплив деменції і депресії на формування клінічних синдромів
захворювання.

6. Визначити стан мозкового кровообігу і церебрального електрогенезу у
хворих на ХП і їх взаємовідносини зі стадійністю і клінічними
особливостями перебігу захворювання.

7. Вивчити особливості метаболізму головного мозку у хворих на ХП за
даними in vivo протонної 1Н-МР-спектроскопії на різних стадіях перебігу
захворювання, його зв’язок з ефективністю лікування.

8. Вивчити вікові особливості взаємовідносин метаболічних,
гемодинамічних, біоелектричних, і нейропсихологічних показників
функціональної активності головного мозку у хворих на ХП. Дослідити
інформативність запропонованого діагностичного комплексу як алгоритму
для визначення прогнозу перебігу ХП і тактики багаторічної базисної
терапії.

9. Вивчити особливості соціальної адаптації хворих на ХП в різних
сферах життєдіяльності, вплив на якість життя, зв’язок зі ступенем
важкості і тривалістю захворювання, вираженістю психо-емоційних
порушень.

10. Розробити принципи комплексного патогенетичного лікування хвороби
Паркінсона з урахуванням клінічного перебігу захворювання, факторів
інвалідизації і ефективності багаторічної базисної терапії.

Об’єкт дослідження: хвороба Паркінсона

Предмет дослідження: Клініко-патогенетичні особливості ХП, вплив
коморбідних захворювань і немоторних симптомів на перебіг ХП,
клініко-генеалогічні особливості ХП, патофізіологічні механізми змін
метаболізму головного мозку, церебральної гемодинаміки, морфометрії
окремих структур мозку при ХП на різних етапах розвитку захворювання з
урахуванням клінічного аналізу ефективності протипаркінсонічних
препаратів в аспекті довготривалого спостереження.

Методи дослідження. Клініко-неврологічне і клініко-генеалогічне
обстеження, електроміографія (ЕМГ), когнітивні (Р300) і моторні (УНХ)
викликані потенціали головного мозку, нейро-психологічне тестування,
магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку,
магнітно-резонансна спектроскопія (1Н МРС) головного мозку, морфометрія
гіпокампу, ультразвукова допплерографія, визначення ліпідного спектру,
толерантності до глюкози, довжини теломер, статистичний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Одержані в дисертаційній роботі
результати розкривають фундаментальні механізми, які лежать в основі
порушень функціональної активності головного мозку у хворих на хворобу
Паркінсона на різних стадіях її розвитку, вносять суттєвий вклад у
вирішення актуальної проблеми розробки алгоритму діагностики ХП
відповідно до типових варіантів клінічного перебігу захворювання,
являють собою доказову базу для запропонованого принципу комплексної
патогенетичної терапії хвороби Паркінсона.

Вперше представлено теоретичне і клінічне обгрунтування розробленої
комплексної патогенетичної терапії (КПТ) хвороби Паркінсона на основі
аналізу сучасних діагностичних критеріїв і прогностично взаємопов’язаних
показників, які характеризують функціональну активність головного
мозку, її динаміку під впливом лікування на різних стадіях розвитку
захворювання і психосоціальної адаптації хворих.

Вперше дано оцінку фармакотерапевтичної ефективності основних класів
антипаркінсонічних препаратів в аспекті довготривалого спостереження,
проведено аналіз вікових особливостей клінічного перебігу ХП на фоні
багаторічної леводопа-терапії і її ускладнень.

Вперше встановлено вплив коморбідних захворювань (ЦД 2-го типу, АГ) на
клінічні особливості перебігу ХП, обгрунтовано необхідність
диференційованого застосування агоністів ДА-рецепторів і
альфа-адреноблокаторів в КПТ захворювання з метою профілактики розвитку
цереброваскулярної патології.

Вперше проведено аналіз впливу немоторних симптомів ХП (когнітивні
порушення, депресія) на особливості клінічного перебігу захворювання,
показана залежність між ступенем когнітивних розладів, вираженістю
порушень мови і постуральною стабільністю, дано оцінку впливу
протипаркінсонічних препаратів на нейропсихологічний статус хворих в
ході етапної медикаментозної терапії захворювання.

Вперше проведено клініко-генеалогічний аналіз розвитку ХП у пробандів і
членів їх сімей. Показана інформативність електроміографічної методики
(ЕМГ) в оцінці вірогідності наслідування ХП у осіб з групи ризику.

Установлено, що довжина теломер є найбільш раннім предіктором
доклінічної стадії ХП.

Вперше отримані і проаналізовані дані нейровізуалізаційних методів
прижиттєвої діагностики структурно-метаболічних змін головного мозку
хворих на ХП одночасно з результатами клініко-нейрофізіологічного та
нейропсихологічного обстеження одних і тих самих хворих на різних
стадіях розвитку захворювання, яки дозволили розширити уявлення про
фундаментальні механізми розвитку ХП і можливості патогенетично значущої
медикаментозної терапії.

Вперше за даними in vivo 1Н МРС виявлені виражені порушення значень
природних церебральних метаболітів (NAA, Cr, Cho) в чорній субстанції,
лентикулярних ядрах і гіпокампі, що дозволяє значно скоротити тривалість
«діагностичної фази» в оцінці прогностичних взаємовідносин клінічного
перебігу захворювання з функціональною активністю головного мозку.
Встановлено, що регіональні відмінності значень NAA/Cr в ділянці
гіпокампу є нейрохімічним маркером ризику розвитку деменції у хворих на
ХП.

Вперше показана висока інформативність методу in vivo 1Н МРС в оцінці
первинного метаболічного ефекту і фармакокінетики леводопа-вміщуючих
препаратів (діагностичний леводопа-тест). Збільшення концентрації NAA і
Cr та зменшення Cho в чорній субстанції і гіпокампі відображає
адекватність екзогенного транспорту леводопи і є маркером її
фармакотерапевтичної активності.

Вперше встановлено зв’язок між мозковим кровотоком, концентрацією Cho в
чорній субстанції, моторним потенціалом УНХ і порушеннями когнітивних
функцій, що свідчить про роль адекватної гемодинаміки і церебрального
метаболізму в процесах екстрапірамідної регуляції моторики, навчання та
уваги.

Вперше розроблено алгоритм комплексної патогенетичної терапії у хворих
на ХП різного віку у відповідності з типовими варіантами перебігу
захворювання.

Вперше проведено дослідження якості життя і соціальної адаптації хворих
на ХП в основних сферах життєдіяльності, показано вплив психо-соціальної
дезадаптації на ступінь інвалідизації та ефективність фармакотерапії на
різних стадіях перебігу захворювання.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені принципи
комплексного патогенетичного підходу до лікування хвороби Паркінсона з
урахуванням клінічного перебігу захворювання, особливостей
функціонального стану головного мозку на різних стадіях його розвитку,
ефективності багаторічної базисної терапії та її ускладнень, є основою
заходів патогенетичної профілактики прогредієнтності перебігу
захворювання.

Показана доцільність ЕМГ-обстеження родичів хворих на ХП для діагностики
латентної екстрапірамідної недостатності, яка є фактором ризику розвитку
паркінсонізму.

Показана ефективність агоністів ДА-рецепторів у диференційованій терапії
хворих на ХП, яка супроводжується цукровим діабетом 2 типу. Визначено
патогенетично значущий вплив альфа-адреноблокаторів (ніцерголін) на стан
церебральної гемодинаміки у хворих на ХП з АГ. Встановлена позитивна
роль ноотропних препаратів (енцефабол) в КПТ хворих на ХП з деменцією.
Показано сповільнення темпу прогресу захворювання шляхом активації
дофамінової трансмісії і впливу на процес апоптоза ДА-нейронів
(церебролізін), природного захисту і компенсації у мозку, покращення
функції ГЕБ (екстракт гінкго білоба).

Розроблено алгоритм етапної патогенетичної терапії ХП у хворих
середнього і похилого віку, від моменту першого звертання хворого до
подальших стадій розвитку захворювання, наведено варіанти прогнозу
перебігу ХП у зв’язку з виявленням метаболічних, гемодинамічних,
нейрофізіологічних та клінічних показників, що характеризують
функціональну активність головного мозку.

Виявлена залежність психо-соціальних факторів, що характеризують якість
життя хворих на ХП, від успішності патогенетичної терапії захворювання.

Матеріали роботи використані у створенні методичних рекомендацій по
застосуванню основних класів протипаркінсонічних препаратів.

Результати досліджень впроваджені в практику ДУ «Інституту геронтології
АМН України», а також в учбовий процес і науково-дослідну роботу кафедри
терапії і геріатрії і кафедри неврології №1 Національної медичної
Академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедри
нервових хвороб та нейрохірургії Української медичної стоматологічної
академії МОЗ України, неврологічне відділення 9-ої клінічної лікарні
м.Києва.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим
дослідженням автора. Дисертантом самостійно проаналізована наукова
література і проведені патентні дослідження з проблеми хвороби
Паркінсона, визначена мета і завдання дослідження, самостійно розроблена
програма досліджень, методичні основи для оцінки функціональної
активності головного мозку хворих на ХП. Дисертантом самостійно
проведено комплексне клініко-неврологічне, нейрофізіологічне,
нейропсихологічне і соціологічне дослідження хворих, узагальнені і
проаналізовані отримані результати. Дослідження мозкового кровообігу
проведені спільно з канд.мед.наук Н.В.Карасевич, метаболізму мозку
методом 1Н МРС спільно з канд. фізико-математичних наук З.З.Рожковою,
біоелектричної активності головного мозку спільно з доктором мед. наук
Е.П.Луханіною. Автором самостійно проведена статистична обробка
результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані
висновки і практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в медичну
практику.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи доповідалися і
обговорювалися на: ІІ Національному конгресі неврологів, психіатрів і
наркологів України (Харків, 2002), ІІІ Всеросійському конгресі з
патофізіології (Москва, 2004), IV Національному конгресі геронтологів і
геріатрів України (Київ, 2005), ІІ Українському симпозіумі з міжнародною
участю «Екстрапірамідні захворювання і вік» (Київ, 2004), ІІІ
Національному конгресі неврологів, психіатрів і наркологів України
(Харків, 2007), 7 th Congress of the EFNS (Helsinki, Finland, 2003),
16th European Congress of Radiology (Vienna, Austria, 2004), World
Parkinson Congress (Washington, USA, 2006), Movement Disorders Society
International Congress (Kyoto, Japan, 2006), 10th Congress of the EFNS
(Glasgow, UK, 2006), 8th International Conference for Alzheimer’s and
Parkinson’s Diseases (Zalzburg, Austria, 2007), 11th Congress of EFNS
(Brussels, 2007), 1st World Congress on Controversies in Neurology
(Berlin, Germany,2007).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані у 53 роботах,
серед них – 29 статей, з яких 23 – у фахових виданнях, 1 монографія у
співавторстві, 4 методичні рекомендації, 18 публікацій в матеріалах
конгресів і конференцій (вітчизняних 8, закордонних – 10), 1
деклараційний патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 360 сторінках
машинописного тексту (з них основного тексту 312 сторінок), складається
зі вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, аналізу і
узагальнення результатів дослідження, висновків, списку літературних
джерел (97 — кирилицею та 386 –латиницею). Роботу ілюстровано 47
таблицями та 47 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В роботі наведені результати
багатопрофільного обстеження 1367 хворих на ХП середнього (45-59 років)
та похилого (60-74 роки) віку зі стадією захворювання 1,5-4,0 (по
Хен-Яру) і 334 клінічно здорових осіб відповідного віку (контроль). У
групу динамічного спостереження і аналізу за допомогою комплексного
методичного підходу було включено 352 хворих на ХП, які знаходяться на
диспансерному обліку у відділенні екстрапірамідних захворювань Інституту
геронтології АМН України протягом 10 років. Визначення ступеня тяжкості
стану хворих оцінювалась за міжнародною шкалою стадійності ХП Hoehn-Yahr
(Хен-Яр) в модифікації I.Tetrud, J.Langston (1989). Для кількісної
оцінки основних симптомів ХП застосовували уніфіковану шкалу оцінки
хвороби Паркінсона — UPDRS [S.Fahn, R.Elton, 1987]. Клінічний діагноз
встановлювався згідно з критерієм «включення-виключення» у відповідності
з вимогами Мозкового Банку Суспільства ХП Великої Британії [A.J.Hughes
et al., 1992]. Ступінь денної активності та якості життя хворих на ХП
визначали в процентах за шкалою активності у повсякденному житті
[R.Schwab, A.England, 1987]. Вираженість дискінезій, як ускладнення
леводопа-терапії, оцінювали за шкалою дискінезій [J.Obeso, 1976].

В клінічних групах хворих на ХП переважали чоловіки (61,3%). Середній
вік до початку хвороби складав 54,8±9,9 років. Факторами, що передують
дебюту ХП, виявилися: стрес (19%), оперативні втручання і переломи
кінцівок (2%), загострення соматичних захворювань (1,5%),
черепно-мозкова травма (1%). У 77% хворих захворювання почалося без
очевидних причин. Обтяжлива спадковість з паркінсонізму простежувалася у
18% хворих, у 12% хворих в анамнезі були родичі, які страждали на
ессенціальний тремор.

У хворих на ХП були виявлені супутні захворювання: артеріальна
гіпертонія (48,5%), серцево-судинні (29%), цукровий діабет 2 типу
(8,7%), шлунково-кишкові (8%).

Для оцінки мнестичних функцій використовували шкалу MMSE (mini mental
state examination – міні тест ментального обстеження), яка складається з
ряду субтестів, що дозволяють швидко та ефективно оцінити орієнтування в
часі, місці, стан короткочасної, довгочасної пам’яті, функцію мови,
гнозису, праксису [M.F.Folstein, 1975]. Для визначення об’єму
короткочасної та тривалої пам’яті використовували тест запам’ятовування
10 слів [А.Р.Лурия, 1973]. Використовували також батарею тестів на лобну
дисфункцію — БТЛД [B.Dubois, 1999]. Психо-емоціональний стан оцінювали
за допомогою шкали Спілбергера, яка давала змогу аналізувати особистісну
(ОТ) і ситуативну (СТ) тривожність. Ступінь депресії виміряли за
допомогою шкали Бека.

Для визначення характеру і ступеня соціальної адаптації застосовувалась
шкала самооцінки соціальної адаптації хворих на ХП — ШССА [Ж.М.Глозман,
М.С.Ковязина, 1991], яка дає можливість визначити ступені адаптації (в
балах) в різних сферах життєдіяльності: професійно-трудовій,
сімейно-побутовій і в самообслуговуванні. Застосовували міжнародний
опитувальник PDQ-39 [V.Peto et al., 1999].

Магнітно-резонансно-томографічні (МРТ) і
магнітно-резонансно-спектроскопічні (in vivo 1Н МРС) дослідження
проводилися на ЯМР-томографі 1,5 Т Magnetom vision Plus (SIEMENS) на
базі науково-діагностичного центру «Здоров’я» літніх людей» АМН України.
Ступінь вираженості атрофічних МРТ-змін оцінювали кількісним методом,
використовуючи візуально-рейтингову шкалу [И.В.Литвиненко и соавт.,
2003]. Структурні (локальні і дифузні) зміни білої речовини по типу
лейкоареозу оцінювали за 3-бальною шкалою F.Fazecas et al., (1993) в
модифікації О.С.Левина (2003).

Спектри метаболітів методом in vivo 1Н МРС записано з використанням
методу STEAM за такими параметрами зібрання даних: час повторення
імпульсної послідовності ТR= 1500 мс; проміжок часу між другим і третім
90о -ними імпульсами Тм= 13 мс; час формування сигналу еха ТЕ= 20 і 135
мс; об’єм області інтересу (ОІ) VROI = 1-8 cм3, а також методу 2D CSI:
ТR= 1500 мс; Тм= 13 мс; ТЕ= 135 мс; VROI = 8 x 8 x 2 cм3. Для
вимірювання часів релаксації спектри записували при ТЕ= 135, 155, 175,
200 і 235 мс. За допомогою методу in vivo МРС на ядрах 1Н
експериментально досліджено регіональні та вікові залежності часів
релаксації протонів і вмісту метаболітів тканини головного мозку.
Визначення вмісту основних метаболітів – N-ацетиласпартату (NAA),
креатину (Cr), холіну (Cho) у відносних одиницях проводилося у білій
(лобова ділянка), сірій (потилична ділянка) речовині, в ділянці
гіпокампа, блідої кулі і чорної субстанції обох півкуль.

Дослідження біоелектричної активності головного мозку (ЕЕГ) проводили на
універсальній комп’ютерній системі «МБ-Нейрокартограф» (Москва),
сумісного персонального комп’ютера і 16-канального енцефалографа фірми
«Medicor» (модель 16S, Угорщина). Записування ЕЕГ здійснювалося
монополярно по Міжнародній системі 10-20 при частоті фільтрації 30 с,
частоті оцифровки 90 Гц і сталої часу 0,3 с. Під час дослідження
когнітивного потенціалу Р300 використовували монополярну ЕЕГ від
фронтального (F2), центрального (Cz) и париетального (Pz) відведень.
Амплітуда і латентність потенціалу Р300 вимірювалась в інтервалі 250-600
мс. Умовну негативну хвилю – УНХ (в англомовній літературі — contingent
negative variation, CNV) реєстрували з використанням звукових
запобіжного (50 дБ HL) і пускового (80 дБ HL) сигналів. Визначали
тривалість УНХ(с), площу негативу і середню амплітуду.

Дослідження мозкового кровообігу за допомогою ультразвукової
доплерографії (УЗДГ) було проведено за стандартною методикою Інституту
неврології РАМН [Ю.М.Никитин, 1998] на апараті «СОНОМЕД» (Росія).
Дослідили плин крові по магістральним артеріям голови – загальній сонній
артерії (ЗСА), середній мозковій артерії (СМА), сифону внутрішньої
сонної артерії (ВСА), надблокової артерії (НБА) і по основній артерії
(ОА).

Біоелектричну активність м’язів вимірювали методом поверхневої
електроміографії (ЕМГ) с m.biceps brachii и m.triceps brachii правої і
лівої рук в стані спокою і при дозованому фізичному навантаженні на
апараті «Medicor MG440». Використання методу побудови обгинаючої
амплітуду ЕМГ дозволяло виявляти наявність ритмічних залпових розрядів з
частотою 4-7 Гц [E.Lukchanina et al., 2000].

Для діагностики порушеної толерантності до глюкози проводили пероральний
глюкозотолерантний тест (ГТТ) згідно з вимогами ВООЗ [М.И.Балаболкин и
соавт., 2000]. Рівень глюкози визначали за допомогою стандартних наборів
фірми Boehringer Mannhaim GmbH (Германія) на аналізаторі Autolab-18.
Стан ліпідного обміну оцінювали стандартними наборами на Photometer 5010
фірми Boehringer Mannhaim GmbH (Германія) по вмісту в плазмі крові
загального ХС, холестерину в ліпопротеїдах низької (ХС-ЛПНЩ) і високої
(ХС-ЛПВЩ) щільності, апо-В-континентних ЛП (Апо-ВЛП).

Статистична обробка даних проведена за допомогою стандартного
статистичного пакету «Microsoft Excel 97», «Statistica for Windows 6.0»,
«Mathematica 5,0». Були розраховані середні значення показників та
похибка середніх, проведено кореляційний та факторний аналіз.
Встановлено вірогідність розбіжностей відповідно до t-критерію
Стьюдента.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведено клінічний аналіз
ефективності основних класів протипаркінсонічних препаратів у хворих на
ХП середнього та похилого віку при початковій монотерапії та в умовах
тривалого комплексного їх застосування за даними лонгітудинального
(протягом 8-10 років) спостереження за клінічним перебігом ХП у 352
хворих віком 42-77 років, що знаходилися на диспансерному обліку у
відділенні екстрапірамідних захворювань Інституту геронтології АМН
України. Проаналізовано особливості впливу патогенетичної терапії ХП на
основні симптоми захворювання, а також частота побічних явищ при
застосуванні основних класів протипаркінсонічних препаратів.

Встановлено, що темп прогресування ХП залежить від віку до початку
хвороби, адекватності фармакотерапії і стадії захворювання, наявності
супутніх захворювань. Виділено три основних варіанта перебігу ХП: 1)
швидкий темп прогресування, коли зміна стадій відбувається протягом
1,5-2 років; 2) помірний темп прогресування зі зміною стадій, який
триває від 3 до 5 років; 3) повільний темп прогресування, коли процес
плавно переходить від однієї стадії до іншої через 5 років і більше.
Повільний темп прогресування відзначався під час дебюту ХП у пацієнтів
віком 61-70 років, швидкий – коли захворювання починається у віці від 51
до 60 років. Клінічна форма ХП значною мірою пов’язана з темпом прогресу
захворювання. Так, швидкий темп прогресування ХП поєднувався з
акинетико-ригідним синдромом (60% спостережень), помірний темп —
переважно з ригідно-дрижальним (49% випадків), повільний – з
дрижально-ригідним синдромом (54% спостережень) і не зустрічався у
поєднанні з акинетико-ригідним.

Під час тривалого спостереження за клінічними проявами ХП виділені:
рівномірно прогресуючий (прогредієнтний) і прогредієнтно-ремітуючий типи
перебігу захворювання, які не мають вірогідної залежності від віку до
початку хвороби. При прогредієнтно-ремітуючому типі перебігу ХП
погіршення стану хворих провокувалося: загостренням супутніх соматичних
захворювань (52%), оперативними втручаннями під загальним наркозом
(24%), прийомом нейролептичних засобів (18%), а також неадекватною
фармакотерапією, особливо нерегулярним прийомом протипаркінсонічних
препаратів(44%).

Найчастіше побічні явища фармакотерапії у хворих на ХП спостерігались
при застосуванні леводопа-вміщуючих препаратів (72,2%), трохи рідше – на
тлі прийому амантадину (49,9%) і холіноблокаторів (47,1%).
Гастроентерологічні побічні ефекти відзначалися у 8,4% випадків під час
лікування холіноблокаторами, у 12,4% — на тлі прийому амантадину, у 8,5%
пацієнтів – під час лікування леводопа-вміщуючими препаратами (ЛВП).
Лікування амантадином супроводжувалося виразними вегетативними побічними
явищами у 16,2% спостережень, неврологічними – у 13% випадків у вигляді
порушення сну, запаморочення, головних болей, стійким симптомом
«мармуровості» шкіри у 46% пацієнтів. Прийом ЛВП ускладнювався
неврологічними побічними ефектами у 36,0% випадках у вигляді лікарських
дискінезій, галюцинаторного синдрому, які виникають через 1-2 роки від
початку лікування, що, як правило, було пов’язано з неконтрольованим
збільшленням добової дози препарату і супутньою соматичною патологією.
Фармакологічна ефективність та побічні ефекти ЛВП, що виникають у хворих
на ХП внаслідок тривалого прийому цих препаратів, вимагало окремої
оцінки, а це пов’язано з формуванням, так званого, «клінічного
патоморфозу» клінічної симптоматики і надзвичайних труднощів його
корекції в умовах диспансерного ведення таких хворих. Частота побічних
ефектів ЛВП (наком, левоком, мадопар) визначалася середньою добовою
дозою леводопи. При добовій дозі леводопи більше 500 мг/доб частота
гастроентерологічних, серцево-судинних і вегетативних побічних ефектів
наростали. Неврологічні побічні ефекти проявлялися різними варіантами
дискінезій, які спостерігалися у 28±2,1% хворих через 3-5 років від
початку терапії. Після 5 років прийому ЛВП дискінезіями страждали
52±4,2% хворих, з них дискінезії на пике дози відмічалися у 23±2,9%
хворих, початку дії дози — у 11 ± 2,2%.

Призначення цим хворим ЛВП пролонгованої дії (ПД) значно покращувало
якість життя і нівелювало тяжкість дискінетичного синдрому.

Після 3-х тижневого курсу лікування пацієнтів, хворих на ХП, препаратом
леводопи/карбідопи ПД по 430,2±24,5 мг/добу відмічалося зниження ступеня
тяжкості захворювання за шкалою UPDRS. Так, мало місце покращення
психічних функцій на 28,6%, повсякденної активності – на 34,6%, рухової
активності — на 15,1%, зниження сумарного моторного балу на 14,1% (р
<0,05), зменшення тривалості дискінезій по відношенню до загальної денної активності на 30,4% (р < 0,001), збільшення тривалості (у хв.) ефекту разової дози на 51,5%. Відзначалось збільшення тривалості добових періодів "включення" ("оn") на 18%, що поєднувалося зі зменшенням періодів "виключення" ("off") на 27,5%, зменшенням вираженості дискінезій на 22,7% (р < 0,01) і покращенням часу виконання спеціальних маніпулятивних проб – часу сенсомоторної реакції і моторного темпу (р <0,05). Проаналізовано вплив курсового прийому неерголінового агоніста Д2-рецепторів праміпексолу (мірапекс) в дозі 1,5 г/добу на леводопа-індуковані рухові ускладнення у 28 хворих на ХП з 2-3 стадією хвороби (по Хен-Яру), які приймали ЛВП протягом 6,1±3,2 років. Встановлено зменшення періоду "виключення" (з 476,5±35,7 до 250,0±36,3 хв.), збільшення періоду "включення" (з 493,4±25,1 до 744,7±21,1), зменшення вираженості дискінезій з 6,1±0,7 до 4,3±0,3 балів (р < 0,01). Встановлено, що призначення будь-якого протипаркінсонічного препарату має починатися з мінімальних доз в умовах індивідуального підбору разових і добових дозувань в межах "терапевтичного вікна" зі встановленням оптимальної і добової дози, яка викликає максимальний клінічний ефект. Вплив коморбідних захворювань (цукровий діабет 2 типу, артеріальна гіпертензія) на клінічні особливості перебігу хвороби Паркінсона. Взаємовідносини залежних від віку захворювань, які виникають у одного і того ж пацієнта, суттєво впливають на клінічний перебіг основного захворювання [Д.Ф.Чеботарев, О.В.Коркушко, 1997; В.В.Фролькис, 1998]. При ХП виявлено поглиблення характерного для процесу старіння зниження толерантності до глюкози, яке є наслідком порушень регуляції вуглеводного обміну. Встановлено, що за показниками вмісту глюкози в крові, як натще, так і в динаміці ГТТ, у хворих на ХП з НТГ рівень глікемії був вірогідно вищий, ніж у хворих на ХП з нормальною толерантністю до глюкози (р < 0,01).У хворих на ХП з супутнім ЦД 2 типу рівень глюкози натще становив 8,82±0,56 ммоль/л, а через 2 години після сніданку – 12,1±0,78 ммоль/л, що було вірогідно вище, ніж відповідні показники у хворих з нормальною і порушеною толерантністю до глюкози (р<0,01). Оскільки регуляція вуглеводного обміну лінійно залежить від стану метаболізму ліпідів, проведено дослідження ліпідного спектру у хворих на ХП з нормальною (1 гр., n=45), порушеною (2 гр., n=22) толерантністю до глюкози і у хворих (3 гр., n=29) з супутнім цукровим діабетом 2 типу. У хворих 1 гр. виявлено більш високий, ніж у здорових осіб, рівень загального ХС і КА, тенденція до збільшення рівня ХС ЛПНЩ (на 17%) и ТГ (на 9%). У хворих 2 групи спостерігалось поглиблення порушень ліпідного спектру, при цьому рівень ХС ЛПВЩ падає нижче норми, а КА вірогідно зростає (р < 0,01). У хворих з супутнім ЦД 2 типу (3 група) виявлено найбільш виражену дисліпопротеїдемію: високий показник загального ХС (6,6 ± 0,4 ммоль/л) сполучався з високим рівнем КА (5,9 ± 0,4), АпоВ (145 ± 1,7 мг/дл) і ТГ (2,2 ± 0,1 ммоль/л), що вказує на перевагу утворення фракцій атерогенних ЛПНЩ і ЛПДНЩ. Слід гадати, що сучасна корекція у таких хворих дисліпопротеїдемії, яка є фактором ризику розвитку судинної патології, буде сприяти профілактиці розвитку можливих судинних ускладнень. У зв'язку з цим проведено вивчення впливу агоністів ДА-рецепторів (бромокриптіну ) на показники ліпідного обміну у 63 хворих на ХП. Препарат призначався в режимі курсового лікування протягом 25 днів на фоні базисної протипаркінсонічної терапії в дозі 7,5 мг/добу. В результаті лікування рівень загального ХС знизився на 10,9% у 2 групі і на 12,3% в 3 групі. Концентрація атерогенного ХС ЛПНЩ знизилась у 2 групі на 28,6%, а у хворих 3 групи на 18,2% (р<0,05); значно підвищився рівень антиатерогенного ХС ЛПВЩ на 25% в 1 групі, на 27% у 2 групі, на 26% - в 3 групі (р<0,01). На фоні лікування відзначено вірогідне поліпшення клінічних проявів захворювання у вигляді збільшення денної активності, і сумарного моторного балу (р<0,01), нормалізація рівня АД у осіб, схильних до артеріальної гіпертензії. Отримані дані дають підставу рекомендувати агоністи ДА-рецепторів як препарати вибору в диференційованій терапії хворих на ХП з порушеною толерантністю до глюкози і супутнім СД 2 типу на всіх стадіях лікування для профілактики розвитку судинних уражень мозку. Виявлено наявність артеріальної гіпертензії (АГ) в 48,5% випадків у 352 обстежених хворих на ХП. Відзначено, що у хворих на ХП з супутною АГ важкість клінічної симптоматики зростала швидше, ніж у групі хворих без АГ. У хворих з АГ і стажем хвороби більше 12 років відмінності в ступені вираженості клінічної симптоматики з хворими на ХП без АГ є вірогідними (р<0,05). При УЗДГ обстеженні стану церебральної гемодинаміки встановлено вірогідне зниження середніх значень швидкості кровотоку по ЗСА, ВСА и СМА (р<0,05). Відзначено, що у хворих на ХП без АГ відбувається поступове зниження швидкості кровотоку на протязі 5-8 років від дебюту захворювання, в той час як у хворих на ХП з АГ швидкість кровотоку значно знижена уже в початкових стадіях хвороби, а в подальшому продовжує залишатись на більш низькому рівні порівняно з хворими без АГ (р<0,01). Патогенетично значуща корекція гемодинамічних порушень у хворих на ХП з АГ була проведена за допомогою курсового лікування препаратом ніцерголін (серміон) у 32 пацієнтів середнього та похилого віку зі стадією захворювання 1,5-3,0 (по Хен-Яру), тривалістю 6,0±1,2 років. Ніцерголін, як альфа-адреноблокатор і непрямий активатор обміну ДА, призначався в дозі 30 мг/добу протягом 25 днів на фоні базисної протипаркінсонічнолї терпаії. В результаті проведеного лікування спостерігалось зниження сумарного моторного балу UPDRSIII з 45,3±2,0 до 39,4±1,2 (р <0,05), нормалізація швидкості кровотоку по ЗСА і НБА, що можна розглядати як ознаку компенсаторної регуляції гемодинаміки і можливості застосування ніцерголіну (серміону) в патогенетичній терапії ХП у хворих з супутньою АГ. Клініко-генеалогічні особливості хвороби Паркінсона. В епідеміологічних дослідженнях показано вдвічі більшу імовірність отримати ХП у родичів хворих порівняно з контролем [A.Elbaz et al., 1999; H.Hattori et al., 2003], при цьому для визначення генетичного внеску в розвиток ХП застосовувались і поодинокі близнюкові дослідження. В ході даного дослідження уточнювалась наявність спадкового фактору у виникненні ХП, встановлювався тип успадкування в родинних випадках захворювання, проведено аналіз внутрішньородинних клінічних особливостей ХП, показані діагностичні можливості ЕМГ для прогнозу розвитку ХП у осіб з групи ризику. Проведено клініко-генеалогічне обстеження 52 родин, в яких ХП діагностована у пробандів і де , за даними анамнезу, рівномірно зустрічались випадки аутосомно-домінантного (23 хворих) і спорадичного (22 хворих) випадків виникнення захворювання. Більшість обстежених пробандів були у віці 50-72 років з тривалістю захворювання від 3-х до 15 років. У хворих на ХП з аутосомно-домінантним типом спадковості відзначались більш "молодий початок" хвороби, перевага акінетико-ригідного синдрому, що вважається клінічно і прогностично менш сприятливим. У родичів хворих на ХП при клінічному огляді в 46,8% випадків визначались окремі ознаки екстрапірамідної недостатності, підтверджені при ЕМГ обстеженні присутністю І-ІІІ типу біоелектричної активності м'язів, який розглядався як "умовно екстрапірамідний". Так, якщо при ЕМГ спокою визначався в 79,2±2,4% випадків I тип і в 20,5±1,6% випадків I-III типи біоелектричної активності м'язів, що при функціональній ЕМГ з максимальним розгинанням і згинанням передпліччя різко зростала частота випадків I-III типу до рівня "залпової" активності, яка реєструвалась в 62,6±2,9% спостережень (р < 0,01). В цих випадках позитивний ЕМГ-тест вважали непрямим підтвердженням аутосомно-домінантного успадкування екстрапірамідного типу ЕМГ-активності у родичів першого ступеня спорідненості, яких зараховували до групи ризику з рекомендацією подальшого клінічного спостереження. На моделі близнюкових досліджень перспектива клініко-ЕМГ діагностики генеалогічних особливостей при ХП простежувалась більш виразно. Під нашим спостереженням знаходились дві пари (жіноча і чоловіча) монозиготних близнюків. Встановлено, що у здорового близнюка наявні ЕМГ-ознаки екстрапірамідщної недостатності, які співпадають зі сторонністю гемісиндрому паркінсонизму у хворого со-близнюка. Ризик розвитку ХП можливий при зміні структури теломер, які відіграють важливу роль в захисті хромосом від деградації при старінні і залежних від віку хворобах [В.В.Фролькис, 1998; R.Cawthon et al., 2003]. Обстежено 15 хворих на ХП віком 50-73 років зі стадією хвороби 1,5-3,0, середнім віком дебюту хвороби 45,4±1,6 років, тривалістю захворювання 4,5±3,2 років і 12 клінічно здорових людей відповідного віку (контроль). Встановлено, що у хворих на ХП довжина теломер (як індивідуальна, так і в цілому по групі) вірогідно менша, ніж у контролі (р<0,01). Вимірювання довжини теломер у хворих на ХП середнього і похилого віку не виявило вірогідних вікових відмінностей, що підтверджує принципове положення про те, що тяжкість перебігу ХП визначаєтсья не стільки віковим фактором, скільки вираженістю (стадією) нейродегенеративного процесу. Аналіз взаємозв'язку клінічних проявів вираженості акінезії і ригідності у хворих на ХП з довжиною теломер показав наявність високовірогідної негативної кореляції (r=-0,761) між цими показниками. Можна гадати, що отримані результати дають підставу рекомендувати методику визначення довжини теломер, як найбільш раннього предиктора доклінічної стадії ХП у осіб, які входять до групи ризику, що складається з родичів хворих. Нейропсихологічні порушення при хворобі Паркінсона. До немоторних симптомів ХП належать когнітивні розлади, депресія, тривожність, які здійснюють значний вплив на клінічний перебіг захворювання. Взаємовідносини рухових і когнітивних порушень, особливості їх проявів у хворих на ХП сприяють визначенню відносного внеску дофамінергічних і недофамінергічних нейрональних систем в патогенетичні механізми розвитку когнітивних розладів. У 105 хворих на ХП (46 чоловіків, 59 жінок) віком 40-76 років зі стадією захворювання 1,5-3,0 (за Хен-Яром) проаналізовані кореляційні взаємовідношення між показниками рухових і когнітивних функцій. Встановлено, що рухові порушення за показником сумарного балу UPDRS варіювали від 21 до 77 (46,6±1,3), бали II розділу – від 4 до 21 (11,4±0,4) і III розділу – від 14 до 56 (33,8±0,9). УНХ, яка є показником функціональної активності структур головного мозку, відповідальних за підготовку до руху, негативно корелювала (r=0,30, р<0,05) зі ступенем порушення пози і постуральної стабільності, що може бути зумовлено участю у формуванні УНХ нейрофізіологічних механізмів, які забезпечують координаційну м'язеву взаємодію. Площа УНХ мала вірогідний негативний зв'язок з трьома клінічними показниками: етапністю терапії (r=0,30, p<0,01), тривалістю хвороби і тривалістю лікування (r=0,25, p<0,05). Високий середній бал шкали MMSE (28,01±0,21) у переважної більшості хворих корелював з даними UPDRS-I (p<0,01) і з віком хворих (r=-0,35), стадійністю ХП, тривалістю і типом лікування і віком дебюту захворювання (p<0,05). Латентний період когнітивного потенціалу Р300 (342,8±3,4 мс у хворих на ХП і 321,1±9,6 мс в контролі) мав зв'язок з сумарним балом MMSE (r=-0,37, p<0,01) і з UPDRS-I (p<0,05). Встановлено відсутність кореляційного зв'язку між даними мнестичної шкали MMSE і шкали UPDRS, які характеризують ступінь екстрапірамідних рухових порушень. Параметри когнітивного потенціалу Р300 також не були пов'язані з вираженістю моторних розладів, але знаходились у вірогідній (p<0,05) залежності від ступеня тяжкості захворювання і віку до початку ХП. Наявний вибірковий зв'язок (p<0,05) показників когнітивних функцій з UPDRS-III (пункти 18 і 30), які відображають тяжкість порушень мови і постуральної стабільності, що підтверджує концепцію про недофамінергічний генез немоторних симптомів при ХП [G.Levy, 2000; В.В.Захаров и соавт., 2003]. Вірогідна залежність ступеня когнітивних порушень від етапності протипаркінсонічної терапії (долеводопної, леводопної) та тривалості лікування з найбільшою імовірністю свідчать на користь негативного впливу дофамінергічної терапії на когнітивні функції. Результат дослідження когнітивних функцій у хворих на ХП були співставлені з нейровізуалізаційними діагностичними критеріями церебрального атрофічного процесу на МРТ-зображенні. Основними структурними змінами при МРТ-дослідженні у 96 хворих на ХП були конвекситальна атрофія кіркових ділянок мозку, зміни судинного характеру по типу лейкоареозу і розширення периваскулярного простору, незначне розширення бічних шлуночків. Неускладнена деменцією церебральна атрофія, яку виявили у 45,8% хворих, не досягала помірного і вираженого ступеня. Лише у 17 із 24 хворих з деменцією (70,8% випадків), яку об"єктивізували за допомогою шкали MMSE, UPDRS-I і тесту Лурія, відмічали помірну атрофію у скроневій і потиличній ділянках мозку у порівнянні з даними МРТ у хворих без деменції. Загальна сума балів за "Шкалою оцінки МРТ-змін для атрофії головного мозку при ХП [О.С.Левин , 2003; Fazekas F. et al., 1993] була вірогідно вищою (8,5±0,5 бали), ніж у всіх обстежених хворих на ХП без деменції (3,6±0,4 бали), р<0,01. Порівнюючи МРТ-зміни у хворих на ХП з деменцією і групи хворих, які мали аналогічну ступінь рухових порушень за шкалою Хен-Яра (2,9±0,5 стадія у 24 хворих з деменцією та 2,7±0,4 стадія у 23 хворих без деменції), виявилося, що ступінь атрофічних змін головного мозку у них не відрізнялась і складала 8,5±0,5 бали і 7,3±0,4 бали відповідно (р<0,05). Вірогідними у цих двох групах хворих були лише відмінності ступеня атрофічних змін у скроневій і потиличній корі (р<0,05). Слід гадати, що сам факт наявності церебральної атрофії, за даними МРТ, не є визначальним для перспективи розвитку деменції при ХП, а більше значення має ступінь і локалізація атрофії. Не відзначено впливу судинних змін, які виявляють при МРТ-дослідженні головного мозку на ефективність базисної протипаркінсонічної терапії у хворих на ХП по відношенню до гіпокінезії, ригідності і тремора спокою. В анамнезі у більшості хворих з лейкоареозом (75,2% випадків) та іншими ознаками ураження головного мозку судинного генезу відзначалась артеріальна гіпертензія, а подібні МРТ-зміни частіше зустрічались на пізніх стадіях ХП. Виявлені лімітуючі ланки регуляції когнітивних процесів при ХП стали підставою для застосування піритинолу (енцефаболу) – препарату з ноотропною та нейропротекторною активністю у вигляді курсового лікування у 30 хворих на ХП віком 49-74 років і тривалістю хвороби 5,02±1,6 років в дозі 600 мг/добу спостерігалось вірогідне поліпшення короткочасної (з 34,5±1,25 до 37,2±1,8 балів, р<0,01) та довготривалої (з 37,34±0,31 до 41,53±1,8, р<0,05) пам'яті. Латентний період когнітивного потенціалу Р300 знижувався на 19,4±4,1 мс (р<0,001), середня амплітуда УНХ зростала на 2,5±0,5 мкВ (р<0,001), тривалість – на 32,9±15,6 мс (p<0,05). Слід вважати, що препарати з ноотропною активністю поліпшують функціональну активність мозку і є патогенетично значущими в комплексному лікуванні хворих на ХП. Одним з провідних немоторних симптомів при ХП була депресія. Виявлено три ступеня вираженості депресивних розладів серед 96 хворих на ХП віком 44-72 років при тривалості хвороби 6,6±1,8 років: легка (у 28% хворих), помірна (у 40% хворих) і виражена (у 32% хворих). Не встановлено вірогідної залежності між ступенем вираженості депресивних розладів і стадією ХП. У 54.5% хворих депресивні прояви спостерігались у перші три роки хвороби. Застосування у цих хворих трициклічного антидепресанту тіанептина (коаксила) виявилося патогенетично значущим. Курсовий прийом препарату в дозі 37,5 мг/добу протягом 4-х тижнів на тлі базисної протипаркінсонічної терапії призводив до поліпшення фону настрою, підвищенню мотивації до розширення денної активності, що відображувалось у позитивному зрушенні показників шкали CGI на 8,0±3,3% (р<0,05). Високовірогідно знижувались прояви внутрішньої напруги, пригніченості, песимізму, поліпшувалась концентрація уваги (р<0,01).Хороша переносимість препарату дає можливість рекомендувати тривале його застосування на фоні КПТ хвороби Паркінсона на всіх стадіях клінічного перебігу хвороби. Взаємовідносини функціональної активності головного мозку і клінічних особливостей перебігу хвороби Паркінсона за даними багатокомпонентного аналізу. Сучасні аспекти вивчення патогенезу ХП базуються на співставленні клінічних симптомів захворювання з особливостями структурно-функціональної організації інтегративної діяльності мозку, яка формує фундаментальні механізми дизрегуляційних порушень на рівні корково-підкоркових зв'язків, які, у свою чергу, визначають ступінь вираженості нейродегенеративного процесу у мозку хворого. Слід вважати, що різноманітність типових варіантів клінічного перебігу і прогнозу ХП як нозології, може визначатися сукупністю індивідуальних параметрів функціональної активності головного мозку кожного хворого у багатокомпонентну систему оцінки зв'язків між церебральним метаболізмом, гемодинамікою, біоелектричною активністю і нейропсихологічними особливостями у багатьох хворих на ХП. - , D F p t o u " h j ¦ a ? O o - " $ & ( * , D F t o u h ¦ a 2 ~ ? O o `„A I^O?OcUoss–aac”iooooooooocoooooooooooooUU z ? I TH e i @ B D r t I ( Dчорній субстанції (ЧС), які призвели до вірогідного зниження (р<0,05) співвідношення NAA/Cho до 1,36±0,09. На початкових стадіях ХП вірогідні метаболічні зрушення спостерігались лише в ділянці ЧС, де відзначено зниження співвідношення NAA/Cho до 1,72±0,61 (р<0,05) при відсутності різниці при формуванні клінічних гемісиндромів. При прогресуванні ХП локалізація метаболічних порушень розширювалась на інші топічні ділянки мозку. Так, при появі постуральної нестійкості спостерігалось зниження співвідношення NAA/Cho до 1,24±0,52, NAA/Cr – до 1,55±0,56, з"являються в лентикулярних ядрах (ЛЯ). Найбільш виражені зміни співвідношень NAA/Cho (1,56±0,39) і Cho/Cr (1,51±0,32) спостерігались у контрлатеральних ЛЯ у найбільш ураженій півкулі, що на пізніх стадіях ХП може опосередковано відображати більшу втрату кількості нігростріатних ДА-нейронів в цих ділянках головного мозку. У хворих на ХП, ускладнену деменцією, були виявлені виражені зміни співвідношень NAA/Cho і NAA/Cr у потиличній (СРГМ) і тім'яній ділянках (р<0,01), що становило 1,24±0,37 і 1,38±0,44 відповідно. У частини хворих виявлявся інтенсивний сигнал ліпідів (Lip) в проекції гіпокампу і в ЧС у 30,1% і 24,7% спостережень, і, що у сполученні з інтенсивністю сигналу Cho, відображало дві сторони процесу, який свідчить про руйнування фосфоліпідного шару мембран нейронів, властивого нейродегенеративному процесу в базальних гангліях. Більш низька інтенсивність сигналу Cho в ЧС (37,7±2,7) і гіпокампі (44,7±3,1) спостерігалась у пацієнтів, у яких реєструвався сигнал Lip. Така ж тенденція простежувалась у гіпокампі, коли наявність у цій структурі сигналу Lip відповідало більш низькій інтенсивності піку Cho (до 46,3±3,1), а в ЧС – до 40,3±3,4 (р<0,01). При наявності сигналу Lip в гіпокампі, інтенсивність Cho негативно корелювала з загальним ХС в плазмі крові (r=-0,33) і ТГ (r=-0,35). У хворих на ХП при виявленні Lip в ЧС наявний позитивний їх зв'язок з Апо-В (r=0,35). У 51,6% обстежених хворих на ХП серед спектрів церебральних метаболітів реєструвався сигнал лактата (Lac), який в нормі, як і сигнал Lip, не спостерігався. Виявлено кореляцію між рівнем Lac в ЧС і ХС ЛПВЩ (r=-0,44) і КА (r=0,65), тобто більш виражена дисліпопротеїнемія сполучалась і відображала низьку інтенсивність сигналу Cho в мозку. При аналізі взаємовідносин між показниками церебрального метаболізму, когнітивним потенціалом Р300 і УНХ, яка являє собою варіант моторного потенціалу, встановлено негативну кореляцію між УНХ і співвідношенням NAA/Cr, причому у лівій півкулі виявляється вірогідний зв'язок цих показників у скроневій (r=-0,31), тім'яній (r=-0,42), потиличній (r=-0,27) ділянках, в гіпокампі (r=-0,33) і ЧС (r=-0,31). Слід вважати, що отримані результати свідчать про роль метаболізму мозку у формуванні центральних механізмів моторних реакцій, топічною ділянкою для яких є тім'яна. Наявність більш жорсткого кореляційного зв'язку показників для лівої півкулі поєднується з частотою переваги правостороннього гемітипу паркінсонічного синдрому в дебюті ХП, який спостерігався у 62,5% обстежених пацієнтів. Показник NAA/Cho корелює з площею УНХ тільки у хворих, які знаходяться на долеводопному етапі лікарської терапії (r=-0,29). Співвідношення NAA/Cr і площа УНХ вірогідно корелюють у хворих на ХП на обох етапах лікування, що свідчить про значимість метаболічних зрушень на рівні NAA, який є маркером функціональної активності нейронів, виконуючи протекторні і антитоксичні функції на фоні патогенетично значущої терапії [P.J.Pouwels, J.Frahm, 1998]. Нами була сформульована гіпотеза про можливості зв"язку зменшення вмісту метаболітів в ділянці гіпокампу і поясної звивини з ризиком розвитку деменції у хворих на ХП. В дослідженні прийняли участь 15 хворих на ХП без ознак деменції (середній вік 58,9±2,2 років) і 12 практично здорових осіб відповідного віку. При оцінці когнітивних функцій за шкалою MMSE рівень ментальності у цих хворих становив 28-30 балів, що відповідало абсолютній нормі. При волюметричному дослідженні об'єму різних сегментів і сумарного об'єму гіпокампу і вмісту в цій структурі основних церебральних метаболітів (NAA, Cr, Cho) і співвідношень NAA/Cr, Cho/Cr встановлено, що при відсутності вираженої атрофії серединних структур гіпокампу спостерігаєтсья вірогідне зниження співвідношення NAA/Cr в ділянці поясної звивини порівняно зі значеннями в контрольній групі. Подібна тенденція до зниження NAA/Cr аналогічна раніше виявленій для пацієнтів з хворобою Альцгеймера (ХА) [K.Kantarci et al., 2002], що підтверджує припущення про існування єдиних механізмів формування когнітивних порушень при нейродегенеративних захворюваннях, таких як ХА і ХП. Слід гадати, що регіональні значення NAA/Cr можуть бути використані для прогнозу розвитку деменції у пацієнтів з ХП. Клінічно значущими є дані про метаболізм головного мозку хворих на ХП, отримані при порівняльній оцінці ефективності препаратів на початкових етапах лікування. Результати порівняння концентрацій метаболітів і відношень інтегральних інтенсивностей відповідних сигналів в МР-спектрах класифіковані нами як первинний метаболічний ефект терапії. Препаратами порівняння були наком (леводопа/карбідопа) и сталево (леводопа/карбідопа/ентакапон), які призначались хворим на ХП в режимі леводопа-тесту. При застосуванні препарата сталево відбувалось збільшення абсолютної концентрації NAA в ЧС (від 10,46±0,59 мМоль/кг до 11,03±0,60 мМоль/кг) і в ділянці гіпокампу (від 9,5±0,2 мМоль/кг до 10,41±0,2 мМоль/кг) при р<0,05. В тих же ділянках мозку відзначалось збільшення концентрації Cr від 7,07±0,65 мМоль/кг до 8,13±0,60 мМоль/кг і від 6,56±0,2 мМоль/кг до 9,9±0,2 мМоль/кг відповідно, а також зниження інтенсивності сигналу Cho в ділянці гіпокампу від 3,1±0,2 мМоль/кг до 2,64±0,12 мМоль/кг (р<0,05). Зміни абсолютної концентрації метаболітів на тлі лікування препаратом леводопа/карбідопа в усіх обстежених ділянках мозку були менш вираженими. Первинний метаболічний ефект терапії з застосуванням леводопавміщуючих препаратів полягає в зростанні концентрації NAA, Cr при одночасному зменшенні концентрації Cho, які були найбільш суттєвими на ділянці ЧС і гіпокампі. Ступінь відносних змін в групі пацієнтів, які приймали сталево, вище, порівняно з тими, що спостерігались у пацієнтів, які приймали леводопу/карбідопу. Беручи до уваги відоме положення про зв'язок метаболізму мозку з церебральною гемодинамікою [С.М.Кузнецова и соавт., 2004; В.И.Скворцова  и соавт., 2006] проведено кореляційний аналіз стану мозкового кровообігу у хворих на ХП з інтегральною інтенсивністю основних церебральних метаболітів. Виявлено негативну кореляцію між гемодинамікою в СМА і абсолютною концентрацією NAA у скроневій, тім'яній, потиличній ділянках і гіпокампі (р<0,05), а також рівнем кровотоку в НБА и абсолютною концентрацією Cho в потиличній ділянці і ЧС (р<0,05), позитивна кореляція між співвідношенням NAA/Cr і гемодинамікою в ОА (р<0,05). Тісний, високовірогідний зв'язок рівня церебральної гемодинаміки з основними клінічними проявами рухових і немоторних порушень при ХП спостерігався у хворих з супутньою АГ і стосувався стану мнестичних функцій, які визначаються за шкалою MMSE (r=0,40), тривалості хвороби (r=-0,61), ступенів вираженості основних симптомів ХП за даними UPDRS-I (r=-0,48), UPDRS-II (r=-0,40), UPDRS-У (r=-0,53), стадійності захворювання (r=0,44). Результати проведених комплексних досліджень за програмою "метаболізм-функція" дали можливість визначити чотири варіанти прогнозу перебігу ХП, які отримали умовні назви: оптимальний, невизначений, негативний і екстремальний. Головними компонентами, які формують варіанти прогнозу, були: вираженість клінічних симптомів ХП (UPDRS), тривалість хвороби і лікування, вік дебюту захворювання, стан церебрального метаболізму за вмістом Cho і співвідношенням NAA/ Cr в ЧС, рівень мозкового кровообігу і наявність деменції. Принципи компексної патогенетичної терапії хвороби Паркінсона. Згідно зі стратегічною метою патогенетичного лікування ХП терапія цього захворювання має бути комплексною на всіх стадіях розвитку, у зв'язку з чим обгрунтовано введення поняття етапності лікування. Етапність лікування ХП визначалась хронічним прогресуючим характером перебігу захворювання, стадійністю нейродегенеративного процесу і етапністю диспансерного спостереження за хворими на ХП від моменту первинного звертання до подальших планових візитів у спеціалізований центр з метою лікарської оцінки клінічного перебігу захворювання і адекватності призначеної схеми лікування. Вибір препарату І етапу лікування у первинного хворого (так зван. parkinsonism de novo) здійснювався послідовним титруванням протипаркінсонічних препаратів долеводопного рівня під контролем їх ефективності по даним ЕМГ, з урахуванням індивідуальної переносності (толерантності) препаратів, віком хворого і тривалості захворювання. Алгоритм КПТ хвороби Паркінсона відображає етапний підхід до вибору окремих класів протипаркінсонічних препаратів в систему КПТ на різних стадіях перебігу захворювання у пацієнтів різного віку. На І (долеводопному) етапі КПТ, який відповідає 1,0-2,0 стадії ХП, важливим критерієм для планування схеми лікування є вік хворого, що особливо важливо, якщо лікування передбачається починати препаратами леводопи. На ранніх стадіях ХП у 46% хворих КПТ І етапу була достатньою протягом 4-5 років. Первинна терапія у хворих середнього віку починалась за допомогою агоністів ДА-рецепторів у сполученні з блокаторами глутаматних рецепторів і інгібіторами МАО-Б. При погіршенні функціонального стану хворого на ХП, що відповідає 2,5-3,0 стадіі захворювання починали II (леводопний) етап КПТ. Леводопа-вміщуючі засоби (ЛВЗ) були препаратами першого вибору, як основа подальшої КПТ, у хворих з дебютом ХП після 60 років. На фоні препаратів І етапу ЛВП застосовувались після індивідуально підібраних добових доз, які не перевищували 500 мг/добу. На II етапі лікування позитивний ефект в КПТ здійснювали препарати з антиапоптозною дією (церебролізин) і ендотелій-стабілізуючі засоби (екстракт гінкго білоба), які сприяють нейропротекції ДА-нейронів нігростріатума і поліпшенню транспорту базисних протипаркінсонічних препаратів через ГЕБ. Застосування КПТ в умовах тривалого, довічного лікування ХП дозволяло уповільнити прогресування захворювання і на максимальний час зберегти функціональні можливості повноцінного самообслуговування і якості життя у хворих. Якість життя і психо-соціальна адаптація хворих на хворобу Паркінсона. Кількісна оцінка якості життя хворих на ХП за допомогою спеціалізованого опитувальника – шкали самооцінки соціальної адаптації (ШССА) була проведена в трьох сферах життєдіяльності хворого – суспільно-трудовій (професійній), сімейно-побутовій і сфері самообслуговування. Встановлено, що суспільно-трудова діяльність була збережена у 19% хворих, активність у сімейно-побутовій сфері у 16,4% спостережень, збереження самообслуговування виявлено лише у 40,5% випадків. При аналізі рівня соціальної дезадаптації хворих на ХП розрізняли 5 ступенів вираженості цього показника. Тільки у 11,2% хворих встановлено 1-й ступінь соціальної дезадаптації, що відповідало збереженій трудовій діяльності на фоні початкового ступеня вираженості клінічних симптомів ХП і спостерігалось при 1,0 стадії хвороби. 2-й ступінь – часткова соціальна дезадаптація встановлена у 31,9% спостережень і була характерна для пацієнтів з 1,5-2,0 стадією ХП. Помірна соціальна дезадаптація (3-й ступінь) виявлена в 38,8% випадків при важкості хвороби 2,5-3,0. Виражена соціальна дезадаптація, що відповідало 4-му і 5-му ступеню, виявлялась у 18,1% випадків, причому у більшості цих хворих були виразні мнестико-інтелектуальні порушення. Гірші показники соціальної адаптації спостерігались у хворих з перевагою в клінічній картині захворювання акінезії порівняно з хворими, у симптоматиці яких домінував тремор і ригідність. У міру старіння хворих спостерігалось відносне зниження (р<0,05) показників якості життя, що корелювало з прогредієнтністю перебігу ХП і поєднаними когнітивними порушеннями. Значний вплив на якість життя хворих на ХП здійснювала адекватна, ефективна патогенетична терапія. у пацієнтів, які лікувались комплексом амантадин-холіноблокатори, віздначено вірогідне поліпшення якості життя в усіх сферах життєдіяльності, що відповідало зменшенню ступеня інвалідизації з 74,2±5,2 до 51,4±4,4 балів за шкалою UPDRS-III (p <0,01). Суттєвий вплив на життєдіяльність хворих на ХП здійснювала терапія леводопа-вміщуючими засобами, при якій показники шкали ШССА корелювали із зниженням вираженості рухових порушень за даними UPDRS-III з 116±6,9 до 82,3±5,6 балів (p <0,01). Значний вплив на стан соціальної адаптації здійснювали супутні тривожно-депресивні розлади. За даними спеціалізованого опитувальника PDQ-39 встановлено кореляцію всіх пунктів цієї шкали за стадією ХП , що високовірогідно визначалось для субшкал, які відображають стигматизацію (r = 0,51, p < 0,001), денну активність (r = 0,58, р < 0,001) і емоційність хворих (r = 0,41, р < 0,001). Показники самооцінки соціальної адаптації були кращі у хворих з дрижальною формою ХП, дезадаптація зростала у хворих старших за 60 років, при цьому в меншій мірі знижувались показники самообслуговування порівняно з показниками трудової і соціально-побутової активності. ВИСНОВКИ 1. В дисертації представлено теоретичне обгрунтування і нове вирішення актуальної проблеми підвищеня ефективності патогенетичної терапії хворих на хворобу Паркінсона на основі комплексного діагностичного підходу до оцінки клінічного перебігу захворювання, його зв'язку з результатами лікування на різних стадіях розвитку і медико-соціальними факторами інвалідизації, розробленого алгоритму діагностики і лікування ХП і принципів етапної патогенетичної терапії захворювання. 2. Порівняльний аналіз ефективності основних класів протипаркінсонічних препаратів в умовах багаторічного комбінованого їх застосування і при лонгітудинальному спостереженні показав, що терапія леводопа-вміщуючими препаратами викликає явища клінічного патоформорфозу основних симптомів ХП, які проявляються лікарськими дискінезіями, виснаженням ефекту разової дози, моторними флюктуаціями, частота яких зростає при збільшенні ступеня тяжкості захворювання, віку хворого, тривалості хвороби і тривалості лікування. Препарат першого вибору в початковій схемі лікування визначається відповідно до віку хворого на початок хвороби, тривалістю захворювання і стадійністю ХП. 3. Значний вплив на особливості клінічного перебігу ХП здійснюють коморбідні захворювання – цукровий діабет 2 типу і артеріальна гіпертензія. При ХП відбувається поглиблення характерного для процесу старіння зниження толерантності до глюкози, яке поєднується з дисліпопротеїдемією, особливо у хворих на ХП з ЦД 2 типу, що є ризиком розвитку судинної патології. Агоністи ДА-рецепторів є препаратами вибору для диференційованої терапії у хворих на ХП з порушеною толерантністю до глюкози на всіх стадіях перебігу захворювання. У хворих на ХП без АГ відзначаєтся поступове зниження швидкості мозкового кровотоку протягом 5-8 років від дебюту захворювання, а при супутній АГ вірогідне зниження швидкості мозкового кровотоку реєструється вже в початкових стадіях захворювання. Патогенетично значущими препаратами для корекції гемодинаміки у хворих на ХП з АГ є альфа-адреноблокатори, які сприяють регуляції нейромедіаторного балансу. 4. Немоторні симптоми при ХП (когнітивні порушення, депресія) суттєво ускладнюють перебіг захворювання. Встановлено відсутність кореляційних зв'язків між показниками когнітивних функцій (балами мнестичної шкали MMSE, латентним періодом Р300) і вираженістю екстрапірамідних рухових порушень. Вираженість когнітивних порушень не залежить від тривалості ХП, але пов'язана з віком на початок захворювання. Виявлено лінійну залежність між ступенем когнітивних розладів, порушеннями мови і постуральною стабільністю. Депресивні розлади у хворих на ХП переважають у перші три роки хвороби (54,5%), значно зменшуютсья зі збільшенням тривалості захворювання. 5. При клініко-генеалогічному аналізі родин хворих на ХП встановлені аутосомно-домінантний (у 76,6% випадків) і аутосомно-рецесивний (у 23,4% випадків) типи успадкування захворювання. Нейрофізіологічним критерієм визначення можливості успадкування ХП від пробанду до родичів 1-го ступеня спорідненості можна вважати ЕМГ-ознаки субклінічної екстрапірамідої недостатності, які реєструютсья в 46,8% випадків і можуть розглядатися як фактор ризику розвитку ХП. У клінічно здорових пацієнтів, котрі мають брата чи сестру близнюка, виявляютсья ЕМГ-ознаки екстрапірамідної недостатоності, які співпадають зі сторонністю гемісиндрому паркінсонізму у хворого близнюка. Скорочення довжини теломер є найбільш раннім предиктором доклінічної стадії ХП. Довжина теломер має негативний кореляційний зв'язок (r=-0,761) з акінезією і ригідністю. 6. У хворих на ХП виявлено виражені зміни вмісту основних церебральних метаболітів (NAA, Cr, Cho) за даними показників in vivo 1Н МРС, що дозволяє при їх визначенні значно скоротити тривалість "діагностичної фази" при оцінці взаємовідносин клінічного перебігу захворювання з функціональною активністю головного мозку. На початкових стадіях ХП спостерігається зниження співвідношення NAA/Cho в ЧС. При прогресуванні ХП розширюється локалізація метаболічних порушень: при постуральній нестійкості знижуєтсья співвідношення NAA/Cho і Cho/Cr як в ЧС, так і в проекції лентикулярних ядер. Найбільш виражені зміни NAA/Cho і Cho/Cr відбуваютсья у контрлатеральній півкулі відносно клінічного гемісиндрому паркінсонізму. У хворих на ХП вміст Cho в ЧС сутєво вищий, а NAA – нижчий порівняно з клінічно здоровими людьми похилого віку. Негативна кореляція між вмістом Cho і Lip в структурах гіпокампу і ЧС та концентрацією атерогенних ліпідів крові є предиктором формування супутнього церебрального атеросклерозу. 7. Регіональні розбіжності співвідношень NAA/Cr в ділянці гіпокампу є біохімічним маркером ризику розвитку деменції у хворих на ХП. У недементних хворих з ХП при відсутності вираженої атрофії серединних структур гіпокампу спостерігається зменшення відношення NAA/Cr в ділянці поясної звивини. У недементних хворих з ХП середнього віку відсутня кореляція між атрофією гіпокампу, значеннями Cho/Cr, і абсолютною концентрацією NAA, Cr, Cho. 8. Метод іn vivo 1Н МРС дозволяє оцінювати первинний метаболічний ефект різних леводопа-вміщуючих препаратів. Збільшення концентрації NAA і Cr і зменшення Cho в ЧС, серединних структурах гіпокампу, порівняно з іншими ділянками головного мозку, є маркером фармакотерапевтичної активності леводопи. 9. Для хворих на ХП похилого віку характерно зниження мозкового кровотоку в усіх судинних басейнах і негативна кореляційна залежність між віком дебюту захворювання, стадійністю ХП і гемодинамічними порушеннями. Встановлено зв'язок між моторним потенціалом УНХ, концентрацією Cho в ЧС, мозковим кровотоком в басейні НБА і порушеннями когнітивних функцій, що свідчить про роль адекватної гемодинаміки і церебрального метаболізму в процесах навчання, уваги і екстрапірамідної регуляції моторики. 10. Згідно зі стратегічною метою патогенетичного лікування хвороби Паркінсона, фармакотерапія цього захворювання має бути комплексною на всіх стадіях його розвитку. Алгоритм комплексної патогенетичної терапії (КПТ) ХП відображає принцип етапності до включення окремих класів протипаркінсонічних препаратів у схему КПТ для хворих різного віку згідно з типовими варіантами клінічного перебігу захворювання. КПТ передбачає індивідуальний підхід до перспективної тактики лікування кожного хворого з клініко-ЕМГ оцінкою біодоступності препаратів. 11. На якість життя хворих на ХП впливають психо-соціальна дезадаптація у професійно-трудовій, сімейно-побутовій сферах і у здатності самообслуговування, пов"язані з прогредієнтністю клінічного перебігу захворювання і ефективністю КПТ. Показники самооцінки соціальної адаптації більш досконалі у хворих з дрижальною (тремтючою) формою ХП, прогностично сприятливішою ніж акінетико-ригідна. Ступінь соціальної дезадаптації хворих на ХП тісно зв"язана з тривалістю хвороби, вираженістю супутніх тривожно-депресивних розладів і когнітивних порушень. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. У відповідності зі стратегічною метою патогенетичного лікування ХП, фармакотерапія цього захворювання має бути комплексною на всіх стадіях його розвитку. При плануванні тактики комплексної патогенетичної терапії необхідно враховувати вікові особливості клінічного перебігу ХП і функціонального стану головного мозку на різних стадіях розвитку захворювання, здійснювати етапну оцінку ефективності багаторічної базисної терапії та її ускладнень. 2. Агоністи ДА-рецепторів є препаратами вибору в диференційованій терапії хворих на ХП з порушеною толерантністю до глюкози і з супутнім ЦД 2 типу на всіх стадіях клінічного перебігу захворювання. 3. Застосування альфа-адреноблокаторів (ніцерголін) патогенетично обгрунтовано в КПТ хвороби Паркінсона, яка супроводжується артеріальною гіпертензією, і можуть використовуватися для курсового лікування на всіх етапах медикаментозної терапії захворювання. 4. Клініко-генеалогічне обстеження сімей хворих на БП необхідно поєднувати з ЕМГ-діагностикою родичів І-го ступеня родинного зв"язку, у яких можуть бути зареєстровані субклінічні ознаки екстрапірамідної недостатності, як фактора ризику розвитку захворювання. 5. Немоторні симптоми в клінічній картині ХП (когнітивні порушення, депресія) значно ускладнюють перебіг захворювання і потребують корекції. При клінічних і нейровізуалізаційних ознаках деменції застосування піритинолу (енцефаболу) на фоні КПТ захворювання є патогенетично обгрунтованим. 6. Для оцінки первинного метаболічного ефекту леводопа-вміщуючих препаратів і можливості перспективного їх застосування в КПТ при ХП необхідно здійснювати МРС-дослідження церебральних метаболітів з аналізом динаміки в режимі леводопа-тест. 7. На леводопному етапі позитивний ефект в КПТ здійснюють препарати з антиапоптозною дією (церебролізин) і ендотелій-стабілізуючі засоби (екстракт гінкго білоба), які сприяють нейропротекції ДА-нейронів нігростріатума і поліпшенню транспорту базисних протипаркінсонічних препаратів через ГЕБ. СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Монографії 1. Болезнь Паркинсона (этиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика) / Г.Н.Крыжановский, И.Н.Карабань, С.В.Магаева, В.Г.Кучеряну, Н.В.Карабань. – М.: "Медицина", 2002. – 335 с. (Дисертантом проведено огляд літератури, написано 3, 5 і 10 розділи монографії) Видання ВАК України 1. Агонисты дофамина (Бромокриптин) в комплексном лечении больных паркинсонизмом / И.Н.Карабань, В.В.Гаркавенко, Н.В.Карабань, Н.Ю.Бачинская, Г.В.Мусиенко, Н.В.Карасевич // Укр. мед. часопис. – 1999. – V-VI, № 3(1). - С.101-107. (Дисертант здійснив клініко-неврологічне і енцефалографічне обстеження хворих, провів науковий аналіз та обробку результатів, підготував роботу до друку). 2. Патогенетические основы медикаментозной терапии болезни Паркинсона / И.Н.Карабань, Н.В.Карабань // Междунар. мед. журнал. – 1999. - №1. – С.57-60. (Дисертант здійснив огляд літератури, клінічний аналіз даних, підготовку роботи до друку). 3. Карабань И.Н., Карабань Н.В., Литошенко А.Я. Генетика болезни Паркинсона и паркинсонических синдромов // Пробл. старения и долголетия. – 2000. – Т.9, № 1. – С.90-100. (Дисертант проаналізував дані літератури, підготував роботу до друку). 4. Вазопротекторы (Танакан) в комплексной патогенетической терапии больных болезнью Паркинсона / Н.В.Карасевич, В.В.Гаркавенко, Н.В.Карабань, М.Т.Капустина, И.Н.Карабань // Пробл. старения и долголетия. – 2000. – Т.9, № 2. – С.141-148. (Дисертант здійснив клінічне і доплерографічне дослідження хворих, обробку результатів, підготовку роботи до друку). 5. Влияние альфа-адреноблокаторов на эффективность комплексной патогенетической терапии больных болезнью Паркинсона / Н.В.Карасевич, Е.П.Луханина, М.Т.Капустина, В.В.Гаркавенко, Н.В.Карабань, И.Н.Карабань.// Укр. вісн. психоневрології. – 2001. – Т.9, вип.4. – С.92-97. (Дисертант здійснив клінічне, доплерографічне і електроміографічне дослідження хворих, аналіз і обробку результатів, підготовку роботи до друку). 6. Маньковский Н.Б., Карабань И.Н., Карабань Н.В. Болезнь Паркинсона и сосудистый паркинсонизм: критерии диагностики // Междунар. мед. журнал. – 2000. – Т.8, № 3. – С.35-38. (Дисертантом проведено огляд і аналіз літератури, клінічні дослідження та підготовка роботи до друку). 7. Роль селективных ингибиторов МАО-Б в патогенетической терапии болезни Паркинсона / И.Н.Карабань, Е.П.Луханина, В.В.Гаркавенко, Н.В.Карабань, М.Т.Капустина, Н.В.Карасевич.// Укр. вісн. психоневрології. – 2001. –Т.9, № 1. – С.122-127. (Дисертант здійснив клініко-неврологічне, енцефалографічне, нейро-психологічне обстеження хворих, статистичну обробку даних, підготував роботу до друку). 8. Карабань Н.В. Клинические особенности прогрессирующей болезни Паркинсона и критерии дифференциальной диагностики // Укр. вісн. психоневрології. – 2002. – Т.10, вип. 1(30). – С.64. 9. Применение агонистов ДА-рецепторов в комплексном лечении болезни Паркинсона / Н.Б.Маньковский, Н.В.Карабань, В.В.Гаркавенко, Н.В.Карасевич, Т.И.Яворская, И.Н.Карабань // Укр. вісн. психоневрології. – 2003. – Т.11, вип. 4(37). – С.20-23. (Дисертант здійснив клінічне обстеження хворих, дослідження ліпідного спектру і толерантності до глюкози, науковий аналіз і статистичну обробку даних). 10. Связь между длиной теломер и клиническими особенностями течения болезни Паркинсона у людей среднего и пожилого возраста / Н.В.Карабань, Н.В.Осипов, С.Н.Новикова, И.Н.Карабань.// Пробл. старения и долголетия. – 2004. - № 2(12). – С.150-154. (Дисертант здійснив огляд літератури, аналіз і статистичну обробку даних, підготував роботу до друку). 11. Маньковский Н.Б., Карабань Н.В. Качество жизни больных болезнью Паркинсона // Журн. психиатрии и мед.психологии. – 2004. - № 2(12). – С.9-13. (Дисертант провів клініко-психологічне і соціологічне дослідження хворих, аналіз і статистичну обробку результатів, підготував роботу до друку). 12. Маньковский Н.Б., Карабань Н.В. Особенности клинического течения и фармакотерапии болезни Паркинсона на разных этапах развития заболевания // Междунар. мед. журнал. – 2005. – Т.11, № 4. – С.47-51. (Дисертант здійснив огляд літератури, клініко-неврологічне обстеження хворих, науковий аналіз і обробку результатів, підготував роботу до друку). 13. Новикова С.Н., Карабань Н.В., Яворская Т.И. Показатели липидного обмена у больных болезнью Паркинсона с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, их коррекция агонистами дофамина // Пробл. старения и долголетия. – 2005. – Т.14, № 4. – С.44-49. (Дисертант здійснив клінічне обстеження хворих, дослідження ліпідного спектру і толерантності до глюкози, науковий аналіз і статистичну обробку даних). 14. Карабань Н.В., Гудзенко А.В. Болезнь Паркинсона и депрессия // Укр. вісн. психоневрології. – 2006. - № 3. – С.19-22. (Дисертантом проведено літературний огляд, клінічне, нейропсихологічне, електроенцефалографічне обстеження хворих, статистична обробка матеріалу, підготовка роботи до друку). 15. Применение церебролизина в комплексной терапии болезни Паркинсона / Е.П.Луханина, Н.В.Карабань, Н.А.Мельник, Н.В.Карасевич, Н.М.Березецкая, И.Н.Карабань.// Укр. вісн. психоневрології. – 2006. – Т.14, № 4(49). – С.91-95. (Дисертантом проведено літературний огляд, клінічне, нейропсихологічне, електроенцефалографічне обстеження хворих, статистична обробка матеріалу, підготовка роботи до друку). 16. Карабань Н.В.Препараты леводопы в патогенетической терапии болезни Паркинсона // Укр. мед. часопис. – 2006. – IX/X, № 5(55). – С.49. 17. Корреляция возраста к началу заболевания, длительности и интенсивности лечения, выраженности тревожно-депрессивных расстройств с двигательными и когнитивными нарушениями при болезни Паркинсона / Н.В.Карабань, Е.П.Луханина, Н.В.Карасевич, Н.М.Березецкая.// Пробл. старения и долголетия. – 2007. – № 1. – С.62-73. (Дисертантом проведено літературний огляд, клінічне, нейропсихологічне, електроенцефалографічне обстеження хворих, статистична обробка матеріалу, підготовка роботи до друку). 18. Карабань Н.В., Карасевич Н.В. Влияние артериальной гипертензии на клиническое течение болезни Паркинсона у больных среднего и пожилого возраста // Врачеб. дело. – 2007. - № 5. – С.49-53. (Дисертантом проведено літературний огляд, клініко-неврологічне і доплерографічне обстеження хворих, науковий аналіз і обробку результатів, підготовлено роботи до друку). 19. Карабань Н.В. Клинический анализ эффективности патогенетической терапии у больных болезнью Паркинсона // Врачеб. дело. – 2007. - № 1-2. – С.61-65. 20. Карабань Н.В. Клинико-генеалогические особенности болезни Паркинсона у лиц старших возрастов // Пробл. старения и долголетия. – 2007. - № 3. – С.249-261. 21. Роль ноотропных препаратов (энцефабол) в комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона / Н.В.Карабань, Е.П.Луханина, Н.В.Карасевич, В.В.Гаркавенко, Н.М.Березецкая, И.Н.Карабань.// Укр. вісн. психоневрології. – 2007. – Т.15, вип.1(50). – С.112-118. (Дисертантом проведено літературний огляд, клінічне, нейропсихологічне, електроенцефалографічне обстеження хворих, статистична обробка матеріалу, підготовка роботи до друку). 22. Карабань Н.В., Рожкова З.З., Карабань И.Н.Первичный метаболический эффект терапии болезни Паркинсона для сравнительной оценки препарата Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) // Укр. вісн. психоневрології. – 2007. – Т.15, вип.2(51). – С.67-71. (Дисертант здійснив огляд літератури, клініко-неврологічне обстеження хворих, науковий аналіз і статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). 23. Карабань Н.В., Рожкова З.З. Морфологические и метаболические признаки когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона по данным волюметрических и in vivo 1Н спектроскопических исследований // Междунар. мед. журнал. – 2007. – Т.13, №7. – С.35-38. (Дисертант здійснив огляд літератури, клініко-неврологічне обстеження хворих, науковий аналіз і статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). Інші видання України 1. Актуальные проблемы фармакотерапии болезни Паркинсна / Н.Б.Маньковский,Н.В.Карабань,Н.В.Карасевич, Т.И.Яворская, И.Н.Карабань.// Актуальні питання неврології, психіатрії та наркології у світлі концепції розвитку охорони здоров"я населення України. – Тернопіль: "Укрмед. книга", 2001. – С.386-391. (Дисертант здійснив огляд літератури, клініко-неврологічне обстеження хворих, аналіз і обробку даних, підготовку роботи до друку). 2. Эффективность сермиона в комплексной патогенетической терапии пациентов с болезнью Паркинсона / И.Н.Карабань, Е.П.Луханина, В.В.Гаркавенко, Н.В.Карабань, М.Т.Капустина, Н.В.Карасевич.// Нейропсихиатрические эффекты сермиона. – К.: "Морион", 2001. – С.117-136. (Дисертант здійснив клініко-неврологічне, енцефалографічне, доплерографічне обстеження хворих, аналіз і статистичну обробку даних). 3. Применение метода in vivo 1Н МРС для изучения особенностей метаболизма головного мозга пациентов, страдающих болезнью Паркинсона / И.Н.Карабань, В.А.Рогожин, З.З.Рожкова, Н.В.Карабань.// Нейрон ревю. – 2004. - № 2(13). – С.40-43. (Дисертант здійснив огляд літератури, клініко-неврологічне обстеження хворих, аналіз і статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). 4. Карабань И.Н., Карабань Н.В., Маньковский Н.Б. Патогенетические аспекты лекарственной терапии и клинического течения болезни Паркинсона // Междунар. неврологический журнал. – 2006. - № 9. – С.13-18. (Дисертант здійснив огляд літератури, клініко-неврологічне обстеження хворих, науковий аналіз і обробку результатів, підготував роботу до друку). 5. Карабань Н.В., Рожкова З.З. Магнито-резонансная спектроскопия в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма // Укр. неврологіч. журнал. – 2006. - № 4. – С.50-57. (Дисертант здійснив огляд літератури, клініко-неврологічне обстеження хворих, аналіз і статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). 6. Карабань Н.В. Применение леводопа-содержащих препаратов на современном этапе лечения болезни Паркинсона // Междунар. неврологический журнал. – 2006. - № 6(10). – С.16-20. Методичні рекомендації 1. Карабань И.Н., Карабань Н.В. Патогенетическая терапия болезни Паркинсона: Метод. рекоменд. – К., 2002. – 28 с. (Дисертант здійснив аналіз даних літератури, клініко-неврологічне обстеження, сформулював висновки і практичні рекомендації). 2. Карабань И.Н., Карабань Н.В., Карасевич Н.В. Селективные ингибиторы МАО-Б (Юмекс) в патогенетической терапии болезни Паркинсона: Метод. рекоменд. – К., 2003. – 24 с. (Дисертант здійснив аналіз даних літератури, клініко-неврологічне обстеження, сформулював висновки і практичні рекомендації). 3. Карабань И.Н., Карабань Н.В., Карасевич Н.В. Агонисты дофаминовых рецепторов (Роналин) в патогенетической терапии болезни Паркинсона: Метод. рекоменд. – К., 2004. – 28 с. (Дисертант здійснив аналіз даних літератури, клініко-неврологічне обстеження, сформулював висновки і практичні рекомендації). 4. Карабань И.Н., Карабань Н.В., Карасевич Н.В. Блокаторы глутаматных рецепторов (Неомидантан) в патогенетической терапии болезни Паркинсона и других неврологических заболеваний: Метод. рекоменд. – К., 2004. – 24 с. (Дисертант здійснив аналіз даних літератури, клініко-неврологічне обстеження, сформулював висновки і практичні рекомендації). Патенти на винахід та корисні моделі 1. Патент № 23354, Україна, МПК А61В 5/055. Спосіб візуалізації функціонального стану головного мозку і диференційної діагностики хвороби Паркінсона і паркінсонічних синдромів / Н.В.Карабань, З.З.Рожкова, В.А.Рогожин, Заява № u200612149 від 20.11.2006; Опубл. 25.05.2007. Бюл. № 7. (Дисертант здійснив аналіз клінічних і МР-спектроскопічних даних, сформулював наукові висновки і формулу патенту). Наукові праці в матеріалах конгресів та конференцій 1. Принцип комплексной патогенетической терапии в стратегии и тактике лечения болезни Паркинсона / Г.Н.Крыжановский, И.Н.Карабань, С.В.Магаева, В.Г.Кучеряну, Н.В.Карабань // III Всероссийский Конгресс патофизиологов. – М., 2004. – С.12. (Дисертант здійснив клініко-неврологічні обстеження хворих, науковий аналіз і обробку даних). 2. Комплексная патогенетическая терапия болезни Паркинсона / Н.Б. Маньковский, Г.Н.Крыжановский, И.Н.Карабань, Н.В.Карабань, Н.В.Карасевич // II Укр. симпозиум "Экстрапирамидные заболевания и возраст". – К., 2004. – С.52. (Дисертант здійснив клініко-неврологічні обстеження хворих, науковий аналіз і обробку даних). 3. Роль антагонистов глутаматных рецепторов в комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона / А.П.Гребенюк, Б.Н.Пиневич, Н.В.Карабань, А.В.Гудзенко // II Укр. симпозиум "Экстрапирамидные заболевания и возраст". – К., 2004. – С.29-30. 12. (Дисертант здійснив клінічне, енцефалографічне і нейропсихологічне обстеження хворих, науковий аналіз результатів та підготовку роботи до друку). 4. Принципы комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона / Н.Б. Маньковский, Н.В.Карабань, Н.В.Карасевич, И.Н.Карабань // IV Национальный конгресс геронтологов и гериатров Украины (Киев) Пробл. старения и долголетия. – 2005. – Т.14, № 4. – С.166. (Дисертант здійснив клініко-неврологічні обстеження хворих, науковий аналіз і обробку даних). 5. Карабань Н.В., Карасевич Н.В., Яворская Т.И. Нарушения липидного обмена у больных болезнью Паркинсона, их коррекция агонистами дофаминовых рецепторов // Укр. вісн. психоневрології. – 2007. – Т.15, вип.1(50). – С.59. (Дисертант здійснив клінічне обстеження хворих, дослідження ліпідного спектру і толерантності до глюкози, науковий аналіз і статистичну обробку даних). 6. Карабань Н.В., Рожкова З.З. Первичный метаболический эффект терапии болезни Паркинсона для сравнительной оценки эффективности препарата Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) // Укр. вісн. психоневрології. – 2007. – Т.15, вип.1(50). – С.59. (Дисертант здійснив науковий аналіз клінічних і МРС-даних, підготував роботу до друку). 7. Карабань Н.В. Когнитивные нарушения у больных болезнью Паркинсона и клинические особенности течения заболевания // Укр. вісн. психоневрології. – 2007. – Т.15, вип.1(50). – С.60. 8. Карабань Н.В., Карасевич Н.В. Роль церебральной гемодинамики в функциональной активности ЦНС при болезни Паркинсона // Укр. вісн. психоневрології. – 2007. – Т.15, вип.1(50). – С.60-61. (Дисертант здійснив науковий аналіз клінічних і доплерографічних даних та їх статистичну обробку). 9. The use of cerebrolysin in pathogenetic combined therapy of Parkinson's disease / E.P. Lukhanina, I.N. Karaban, N.V. Karaban, J.A. Burenok and N.A. Melnik // 7th EFNS Congress, Helsinki, Finland (30 August-2 September, 2003); European Journal of Neurology – 2003, Vol.10, Suppl.1. – P.166. (Дисертант здійснив клінічний аналіз і узагальнення МРС-даних, статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). 10. 1H MR spectroscopy (MRS) study of peculiarities of the cerebral metabolism in nondemented patients with Parkinson's disease / V.A.Rogozhyn, Z.Z.Rozhkova, I.N.Karaban', N.V. Karaban' // European Radiology (16th European Congress of Radiology; Vienna, Austria, 2004). – 2004. – Vol.14, Suppl. 2. – P.242. (Дисертант здійснив клінічний аналіз і узагальнення МРС-даних, статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). 11. Content of T2 relaxation time distribution of the main cerebral metabolites in the functionally active regions of the brain in patients with Parkinson's disease / V. Rogozhyn, Z. Rozhkova, I. Karaban', N. Karaban' // Book of Abstracts of the World Parkinson Congress (February 22-26, 2006, Washington, DC, USA). – P.121. (Дисертант здійснив клінічний аналіз і узагальнення МРС-даних, статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). 12. Determination of regional differences in content and T2 relaxation times of the main cerebral metabolites in patients with Parkinson's disease (PD): In vivo 1H MRS study. / V. Rogozhyn, Z. Rozhkova, I. Karaban', N. Karaban' // European Radiology, Supplements Book of Abstracts of the 18th European Congress of Radiology, March 3-7, 2006, Vienna, Austria, Febr.2006. – P.281. (Дисертант здійснив клінічний аналіз і узагальнення МРС-даних, статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). 13. In vivo 1H MRS study of STALEVO-treated and untreated patients with Parkinson's disease (PD) / N.V.Karaban', Z.Z.Rozhkova, V.A.Rogozhyn, I.N.Karaban' // Neuroradiology. – 2006. – Suppl.2 (September 2006). – P.78. (Дисертант здійснив клінічний аналіз і узагальнення МРС-даних, статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). 14. STALEVO-treated and untreated patients with Parkinson's disease (PD): In vivo 1H MRS study / N.V.Karaban', Z.Z.Rozhkova, V.A.Rogozhyn, I.N.Karaban' // Book of Abstracts of the Movement Disorder Society International Congress, October 28 – November 2, 2006. – Kyoto, Japan. – P.467. (Дисертант здійснив клінічний аналіз і узагальнення МРС-даних, статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). 15. Karaban' N., Karaban' I., Rozhkova Z. Content and T2 relaxation time of cerebral metabolites in patients with Parkinson's disease (PD): In vivo 1H MRS study // 11th EFNS Congress, Brussels, Belgium, (August 25-28, 2007); Neurodegenerative Diseases. – 2007. – Vol.4, Suppl.1. – P.310. (Дисертант здійснив клінічний аналіз і узагальнення МРС-даних, статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). 16. Karaban' N., Karaban' I., Rozhkova Z. Quantitative 1H Magnetic Resonance Spectroscopic Imaging for Determination of Therapeutic Efficacy in STALEVO-treated patients with Parkinson's disease (PD) // Ist World Congress on Controversies in neurology, Berlin, Germany, 2007. – P.23. (Дисертант здійснив клінічний аналіз і узагальнення МРС-даних, статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). 17. Karaban' N., Karaban' I., Rozhkova Z. Content and T2 Relaxation of Cerebral Metabolites in Patients with Parkinson's disease; in vivo 1H MRS study// Alzheimer's and Parkinson's Diseases: Progress and New Perspectives, 8th International Conference AD/PD, Salzburg, Austria, 2007. Neurodegenerative Diseases. – 2007. – Vol.4, Suppl.1. – P.310. (Дисертант здійснив клінічний аналіз і узагальнення МРС-даних, статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). 18. Rozhkova Z., Karaban' N., Karaban' I. In vivo 1H MRS study of STALEVO-treated and untreated patients with Parkinson's disease (PD) // Alzheimer's and Parkinson's Diseases: Progress and New Perspectives, 8th International Conference AD/PD, Salzburg, Austria, 2007. Neurodegenerative Diseases. – 2007. – Vol.4, Suppl.1. – P.108. (Дисертант здійснив клінічний аналіз і узагальнення МРС-даних, статистичну обробку результатів, підготовку роботи до друку). АНОТАЦІЯ Карабань М.В. Комплексна патогенетична терапія хвороби Паркінсона (клінічні, діагностичні, медико-соціальні аспекти). – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.15 – нервові хвороби. – Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2007. Дисертація присвячена вивченню ефективності патогенетичної терапії у хворих на хворобу Паркінсона (ХП) на основі комплексного діагностичного підходу до оцінки клінічного перебігу захворювання, його зв’язку з результатами лікування на різних стадіях розвитку і з медико-соціальними факторами інвалідізації, розробки алгоритму діагностики, лікування ХП і принципів етапної патогенетичної терапії. Побічні ефекти при багаторічній леводопа-терапії пов’язані із стадією ХП, віком хворого, тривалістю хвороби і лікування. Коморбідні захворювання (цукровий діабет 2 типу, артеріальна гіпертезія) викликають у хворих на ХП дисліпопротеідемію, зменшення швидкості мозкового кровотоку, що є ризиком для розвитку судинної патології, а немоторні симптоми при ХП (когнітивні порушення, депресія) ускладнюють перебіг захворювання. Церебральна атрофія, за даними МРТ, виявлена у скроневій і потиличній корі, а ступінь когнітивних порушень корелює з порушеннями мови і постуральною нестабільністю. Вкорочення довжини тіломер є найбільш раннім предиктором доклінічної стадії ХП. При хворобі Паркінсона відбувається пониження співвідношення церебральних метаболітів (NAA/Cho і Cho/Cr) в чорній субстанції (SN) і лентикулярних ядрах, збільшення Cho і зменшення NAA в SN. Регіональні відмінності NAA/ Cr в області гіппокампу є нейрохімічним маркером ризику розвитку деменції у хворих на ХП. MRS-показником фармакотерапевтичної активності препаратів леводопи можна вважати збільшення концентрації NAA і Cr і зменшення Cho в SN. Алгоритм комплексної патогенетичної терапії (КПТ) при ХП базується на принципі етапності лікування у відповідності з типовими варіантами клінічного перебігу захворювання і показниками психо-соціальної адаптації хворих. Ключові слова: хвороба Паркінсона, діагностика, немоторні ускладнення, ефективність лікування, якість життя. АННОТАЦИЯ Карабань Н.В. Комплексная патогенетическая терапия болезни Паркинсона (клинические, диагностические, медико-социальные аспекты). – Рукопись. Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.15 – нервные болезни. – Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2007. Диссертация посвящена изучению эффективности патогенетической терапии у больных болезнью Паркинсона (БП) на основе комплексного диагностического подхода к оценке клинического течения заболевания, его связи с результатами лечения на разных стадиях развития и с медико-социальными факторами инвалидизации, разработке алгоритма диагностики, лечения БП и принципов этапной патогенетической терапии. Сравнительный анализ эффективности основних классов противопаркинсонических препаратов в условиях многолетнего комбинированного их применения показал, что терапия леводопасодержащими препаратами вызывает побочные явления, выраженность которых зависит от стадии БП, возраста больного, длительности болезни и лечения. При БП происходит снижение толерантности к глюкозе, сочетающееся с дислипопротеидемией у больных БП с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. Сочетание БП с артериальной гипертензией приводит к снижению скорости мозгового кровотока уже на начальных стадиях заболевания. Немоторные симптомы при БП (когнитивные нарушения, депрессия) осложняют течение заболевания. При МРТ исследовании определяется наличие церебральной атрофии в 46,1% наблюдений у недементных больных. Выраженность когнитивных нарушений не зависит от длительности БП, но связана с возрастом к началу заболевания, нарушениями речи и постуральной стабильностью. Наиболее ранним предиктором доклинической стадии БП является укорочение длины теломер, а фактором риска развития заболевания является экстрапирамидная недостаточность, выявляемая при ЭМГ диагностике у родственников больных и здоровых со-близнецов. При БП происходит снижение соотношения церебральних метаболитов (NAA/Cho и Cho/Cr) в черной субстанции (ЧС) и лентикулярных ядрах, увеличение абсолютной концентрации Cho и уменьшение NAA в ЧС. Региональные различия NAA/Cr в области гиппокампа являются нейрохимическим маркером риска развития деменции у больных БП. Показателем фармакотерапевтической активности препаратов леводопы можно считать увеличение концентрации NAA и Cr и уменьшение значений Cho в ЧС. Для больных БП пожилого возраста характерно снижение мозгового кровотока и отрицательная корреляционная связь с возрастом дебюта заболевания, стадийностью БП и степенью гемодинамических нарушений. Выявлена связь между моторным потенциалом (CNV), концентрацией Cho в ЧС, мозговым кровотоком в бассейне НБА и нарушениями когнитивных функций, что свидетельствует о роли адекватной гемодинамики и церебрального метаболизма в процессах обучения, внимания и экстрапирамидной регуляции моторики. Основными направлениями стратегии лечения БП являются замедление темпа прогресса заболевания посредством активации дофаминовой трансмиссии, процессов естественной защиты и компенсации в мозге, улучшения функции ГЭБ. Алгоритм комплексной патогенетической терапии (КПТ) при БП основан на принципе этапности лечения в соответствии с типовыми вариантами клинического течения заболевания и показателями психо-социальной адаптации больных. Степень социальной дезадаптации при БП связаны с длительностью заболевания, выраженностью сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств и когнитивных нарушений. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, диагностика, немоторные осложнения, эффективность лечения, качество жизни. SUMMARY Karaban N.V. Complex pathogenetic therapy of the Parkinson’s disease (clinical, diagnostic, and medico-social aspects). - Manuscript. Dissertation for the scientific degree of a Doctor of Medical Science in speciality 14.01.15 – nervous diseases. - The National Academy for Postgraduate Education named after P.L. Shupik of the Health Ministry of Ukraine, Kiev, 2007 This dissertation is devoted to study of the pathogenetic therapy effectiveness in Parkinson’s disease (PD) patients on the basis of complex diagnostic approach to evaluating clinical course of disease, its relationship with treatment outcomes observable at various stages of disease advancement and with medico-social factors leading to the disability; development of the algorithm for diagnosis and treatment of the PD, and elaboration of the step-by-step principles of pathogenetic therapy. Adverse phenomena due to long-term levodopa therapy are associated with the PD stage, patient’s age, disease duration and length of treatment. Comorbid illnesses (Type 2 diabetes mellitus, arterial hypertension) cause dyslipoproteinemias in the PD patients, representing the risk factor for cerebral blood flow deceleration and vascular pathology onset. The PD accompanying nonmotor symptoms (cognitive impairments, depression) aggravate disease course. Cerebral atrophy, according to MRI data, is found in the temporal and occipital cortex; and degree of cognitive impairments correlates with speech disorders and postural stability. Shortening of the telomeres length is the earliest predictor of preclinical PD stage. In PD, the ratios of cerebral metabolites (NAA/Cho and Cho/Cr) are reduced in the substantia negro (SN) and lenticular nuclei; Cho is increased and NAA is decreased in the SN. Regional differences of NAA/Cr in hippocampus provide a neuro-chemical marker of the risk of a development of the dementia in PD patients. MRS-indicator of the pharmaco-therapeutic activity of the levodopa drugs is considered to be increase of NAA concentration and decrease of Cho concentration in the SN. The algorithm of complex pathogenetic therapy (CPT) at PD is based on the step-by-step treatment principle in compliance with standard variants of clinical course of the disease and indices of the psycho-social adaptation of patients. Key words: Parkinson's disease, diagnostics, nonmotor complications, treatment efficacy, quality of life Список скорочень 1Н МРС – in vivo протонна магнітно-резонансна спектроскопія CGI – clinical global impression Cho – холін Cr – креатин MMSE – mini mental state examination NAA - N-ацетиласпартат UPDRS – Unified Parkinson's Disease Rating Scale ВСА – внутрішня сонна артерія ГЕБ – гематоенцефалічний бар'єр ГТТ – глюкозотолерантний тест ДА - дофамін ЕМГ – електроміографія ЗСА – загальна сонна артерія КА – коефіцієнт атерогенності КПТ – комплексна патогенетична терапія ЛВП – леводопа-вміщуючий препарат МРТ - магнітно-резонансна томографія НБА – надблокова артерія ОА - основна артерія ПТГ – порушена толерантність до глюкози СМА - середня мозкова артерія ТГ - тригліцериди УЗДГ – ультразвукова доплерографія УНХ – умовна негативна хвиля ХП – хвороба Паркінсона ХС-ЛПВЩ - холестерин ліпопротеїдів високої щільності ХС-ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїдів низької щільності ЧС - чорна субстанція PAGE 18

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *