Клініко-патогенетичне обгрунтування комбінованого застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту та системної ензимотерапії при діабе

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВґЯ УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П. Л. ШУПИКА

ШВЕД Андрій Миколайович

УДК : 617.735-02:616.379-008.64-085.35]-092

Клініко-патогенетичне обгрунтування комбінованого застосування
інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту та системної
ензимотерапії при діабетичній ретинопатії

14. 01. 18 – офтальмологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі ЛОР та очних хвороб Тернопільського
Державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, член-кор. НАН та АМН України,

професор Сергієнко Микола
Маркович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.
Шупика МОЗ України, завідувач кафедри офтальмології.

Офіційні опоненти: Доктор медичних наук, доцент Риков Сергій
Олександрович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.
Шупика МОЗ України, професор кафедри офтальмології.

Доктор медичних наук
Скрипник Рімма Леонідівна, доцент кафедри очних хвороб Національного
медичного університету

ім. акад. О.О.
Богомольця.

Провідна установа: Донецький Державний медичний університет ім. М.
Горького МОЗ України, кафедра офтальмології.

Захист відбудеться „ 3 ” __лютого___ 2006 року о __12___
годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К. 26.613.05 при
Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ
України (03680, Україна, м. Київ, просп. Комарова, 3, „Центр
мікрохірургії ока”).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Київської
медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України
(04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий „_29_” ____грудня____ 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент
Лаврик Н.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Цукровий діабет (ЦД) є одним з найбільш
розповсюджених захворю-вань в популяції і в даний час в світі
зареєстровано більше 190 млн хворих з цією патологією. Сліпота у хворих
на ЦД наступає в 25 разів частіше, інвалідність по причині втрати зору
відмі-чається більше ніж у 10 % пацієнтів (Т.А.Алифанова,
И.Л.Ферфильфайн, 1999; О.Б.Ченцова, В.П.Можеренков,1999; А.С.Ефимов и
соавт.,2005; E.Kohner,1999).

До специфічних діабетичних уражень ока відноситься діабетична
ангіоретинопатія, яка виявляється у пацієнтів з ЦД І типу в 20 – 80 %, а
при ЦД ІІ типу – у 30 – 90 % випадків (Є.І.Аніна і співавт.,2003;
Т.М.Миленькая и соавт.,2003). Одночасно слід відмітити, що, не дивлячись
на пев-ні досягнення в лікуванні самого цукрового діабету, появі все
нових і більш досконалих цукрозни-жуючих засобів і програм терапії,
частота розвитку діабетичної ретинопатії (ДР) залишається стабільною
величиною і становить 60-80% (С.С.Ильенков, Е.Н.Филютина,1996;
Н.Т.Старкова,1996; А.С.Ефимов и соавт,2005).

Наведені статистичні дані про розповсюдження та прогресування ДР навіть
на фоні терапії діабету дозволяють припустити, що при лікуванні не
враховуються певні пускові механізми та патогенетичні ланки діабетичної
ретинопатії. В дослідженнях останніх років дискутується декілька
концепцій щодо безпосередніх причин структурно-функціональних порушень
судинної стінки у хворих на ЦД (З.Ф.Веселовська, Т.В.Кіндій,2001;
С.Эйдельман,1999; А.С.Ефимов,1989; Г.Д.Жабоедов и соавт.,2000). Серед
них – феномен глюкозотоксичності з його різноплановим впливом на тканини
організму, активація перекисного окислення ліпідів на фоні блокади
системи антиоксидантного захисту, порушення імуногенезу з явищами
імунокомпетентного пошкодження базальних мембран мікросудин, а в
подальшому індукції процесів ангіо- і фібриногенезу (ВООЗ,1999;
В.А.Галенок и соавт.,1999). Немаловажне значення в розвитку і
прогресуванні ДР мають NO-індукована ендотеліальна дисфункція та
порушення в системі гемокоагуляції (М.И.Балаболкин,2000; А.П.Калинин и
соавт.,1999; К.М.Амосова і співавт.,2004).

У зв’язку з цим актуальною є апробація препаратів з широким
терапевтичним спектром, які одночасно можуть впливати на різні
патогенетичні ланки ДР. До таких засобів відносять поліензимний препарат
вобензим, який має антиоксидантні, імуномодулюючі,
гемореологокорек-туюючі та антифіброзні властивості (И.М.Логай,
О.М.Петруня,2001; В.А.Насонова, С.М.Гавалов, 1999; Г.Штаудер,1996). Крім
того, беручи до уваги той факт, що ДР є проявом універсальної
ангіо-патії і при ній вже на ранніх стадіях розвивається спазм, а
пізніше і гіаліноз судинної стінки вна-слідок недостатньої секреції
ендотелійрелаксуючого фактору, надлишкової секреції ендотеліну, а
механізмами реалізації цих порушень можуть бути зниження периферичної
мікрогемоциркуляції з розвитком циркуляторної та тканинної гіпоксії
(Г.Д.Жабоедов и соавт.,2000), то теоретично досить обгрунтованим є
застосування інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (ІАПФ) у
хворих на ЦД з ангіо- та ретинопатіями (В.Н.Канюков и соавт.,2000).
Однак, повідомлень про широкі клінічні дослідження ефективності ІАПФ та
препаратів системної ензимотерапії у хворих з діабетичною ретинопатією в
літературі не представлено. Не вивчено також механізмів реалізації
лікувального впливу даних лікарських засобів у хворих з різними стадіями
діабетичної ретинопатії, що стало одним із завдань даного дослідження.

Звязок роботи з науковими програмами, темами, планами. Дане
дисертаційне дослідження є складовою частиною комплексної НДР кафедри
факультетської терапії з ендокринологією Тернопільського Державного
медичного університету ім. І. Я. Горбачевського на тему
„Клініко-патогенетичні та морфо-функціональні особливості ІХС при
супутньому хронічному бронхіті, цукровому діабеті, експерементальному
гіпертиреозі, виразковій хворобі та їх диференційована терапія” номер
держреєстрації 0103 V 001017, виконавцем якої є пошукач. Дисертаційна
робота затверджена РПК 18 лютого 2005 року, протокол № 1.

Мета і задачі дослідження: підвищити ефективність лікування хворих з
діабетичною ретинопатією шляхом застосування іАПФ моексиприлу та
системної ензимотерапії вобензимом в залежності від особливостей
клінічного перебігу захворювання, зумовленого змінами імунної
реактивності, вільнорадикального окислення ліпідів та
мікрогемоциркуляції сітківки ока.

У відповідності з поставленою метою були визначені наступні завдання:

Розробити критерії ранньої діагностики різних стадій діабетичної
ангіоретинопатії за даними дослідження морфологічних та функціональних
змін органа зору.

Вивчити залежність ступеня вираженості клінічних проявів та
функціональних змін органа зору від порушень імунної реактивності,
процесів ліпопероксидації та мікрогемореології у хворих з різними
стадіями діабетичної ретинопатії.

Оцінити клінічну ефективність загальноприйнятої комплексної терапії у
хворих на цукровий діабет з різними стадіями ретинопатії.

Дослідити вплив вобензиму на імунну реактивність, систему
антиоксидантного захисту та мікрогемоциркуляцію сітківки ока у хворих з
різними стадіями діабетичної ретинопатії.

Визначити вплив моексиприлу на функціональний стан ока та
мікроциркуляцію сітківки у хворих з різними стадіями діабетичної
ретинопатії.

Визначити безпосередню (через 3 тижні) терапевтичну ефективність, а
також віддалені (через 6 місяців) результати лікування моексиприлом та
вобензимом у хворих з різними стадіями діабетичної ретинопатії.

Розробити комплексну програму діагностики та лікування хворих на
діабетичну ретинопатію.

Обєкт дослідження. 174 хворих на ЦД з різними стадіями діабетичної
ретинопатії та 20 здорових людей контрольної групи.

Предмет дослідження. Динаміка функціонального стану органа зору,
активності вільнорадикального окислення ліпідів, імунної резистентності
організму та рівня мікрогемоциркуляції сітківки ока у хворих з різними
стадіями діабетичної ретинопатії під впливом монотерапії та
комбінованого лікування вобензимом і моексиприлом.

Методи дослідження – загальноклінічне обстеження доповнювали детальним
досліджен-ням офтальмологічного статусу за допомогою компґютерної
програми „Oculus” (А.С. Сенякіна і співавт.,2002) з визначенням
контрастної чутливості, кольоросприйняття та гостроти зору, крім того,
візометрію проводили також за допомогою таблиць з оптотипами білого
кольору на чорному фоні; якісні та кількісні параметри
мікрогемоциркуляції сітківки ока отримували за допомогою компґю-терного
аналізу ретинофотограм; активність ПОЛ та стан АОСЗ визначали за змістом
в плазмі крові МДА, ДК, ПУ, СОД, ГО, ГВ, б-токоферолу і ретинолу; імунну
резистентність організму оцінювали за змінами клітинної (CD3+, CD4+,
CD8+, CD22+) та гуморальної (ЦІК, Ig G, M, A) ланок; статистичну обробку
отриманих результатів проведено за допомогою компґютерних програм
„Statistica v5” та „Excel”.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновано новий спосіб
діагностики гостроти зору за допомогою таблиць з оптотипами білого
кольору на чорному фоні, що суттєво підвищує діагностичну спроможність
методу ( патент №2003043940 від 29.04.2003 р.).

Встановлено, що вираженість клінічних проявів та функціональні порушення
органа зору у хворих з діабетичною ретинопатією визначаються
локалізацією і вираженістю мікрогемоциркуля-торних порушень на очному
дні та ступенем змін вільнорадикального окислення ліпідів, дисбалансу
клітинної та гуморальної ланок імунітету.

Вперше встановлено, що під впливом моексиприлу достовірно покращуються
параметри мікрогемоциркуляції сітківки ока, на що вказувало відновлення
артеріоло-венулярного коефіцієнту і збільшення кількості функціонуючих
судин, а також суттєво знижувалась активність вільнорадикального
окислення ліпідів, що супроводжувалось покращенням функціональних
показників органа зору (гостроти зору, кольоросприйняття та контрастної
чутливості).

Виявлено виражену антиоксидантну (що проявилась достовірним зниженням
МДА, ДК, ПУ, ГО і відновленням функціональної здатності глютатіонової,
вітамінних і СОД-залежної антиради-кальних систем захисту) та
імуномодулюючу дію (про що свідчить достовірне збільшення кількості
субпопуляцій Т-лімфоцитів СД3+, СД4+, СД8+, зростання їх функціональної
активності та зниження вмісту В-лімфоцитів СД22+ і ЦІК) поліензимного
препарату вобензиму, а також його значний протинабряковий і
ангіопротекторний ефекти на морфофункціональний стан судин та сітківку
ока.

Вперше доведено високу клінічну ефективність комбінованої терапії іАПФ
моексиприлом і поліензимним препаратом вобензимом у хворих з різними
стадіями ДР та можливість попе-реджувати прогресування патологічного
процесу за рахунок покращення морфофункціонального стану мікросудин ока
та нормалізації параметрів імунного статусу, відновлення рівноваги в
системі про- і антиоксидантного захисту у хворих з різними стадіями
діабетичної ретинопатії.

Практичне значення отриманих результатів. Для своєчасної
ранньої діагностики пору-шень функції зорового аналізатора у хворих з
різними стадіями ДР, а також з метою оцінки адекватності
використовуваних програм лікування запропоновано проводити комплексне
дослідження не лише візометрії, але й кольоросприйняття, контрастної
чутливості, ретинофотографії, параметрів ПОЛ та імунограми. Зміни
кольоросприйняття та контрастної чутливості є більш ранніми показниками
функціонального порушення органа зору, ніж візометрія.

Встановлено, що застосування традиційних програм лікування
хворих з діабетичною ретино-патією дозволяє добитися покращення
клінічного стану та функціональної здатності зорового аналізатора, але у
цих пацієнтів залишаються порушення в системах імунної резистентності і
перекисного окислення ліпідів і мікрогемоциркуляції на очному дні, що
створює умови для прогресування патологічного процесу в сітківці.

Доведена клінічна ефективність у хворих на діабетичну
ретинопатію комбінованого ліку-вання з включенням інгібітора АПФ
моексиприлу та поліензимного препарату вобензиму, застосу-вання яких
дозволяє добитися швидкого клінічного ефекту, що проявляється
підвищенням гостро-ти зору, кольоросприйняття та контрастної чутливості
з одночасною нормалізацією імунного ста-тусу, процесів ліпопероксидації
та гемомікроциркуляції ока, а довготривала (6 місяців) підтри-муюча
терапія моексиприлом у цих пацієнтів зупиняє прогресування діабетичної
ретинопатії.

Результати проведених досліджень і запропонована програма лікування
хворих з ДР впроваджена в практику роботи Республіканського
офтальмологічного центру мікрохірургії ока (Київ), офтальмологічного та
ендокринологічного відділень Тернопільської, Рівненської,
Івано-Франківської, Чернівецької обласних клінічних лікарень,
Рівненського діагностичного центру. Основні положення дисертації
використовуються в навчальному процесі на кафедрах офтальмологічного та
ендокринологічного профілю Тернопільського, Івано-Франківського,
Дніпропетровського, Буковинського, Вінницького та Донецького медичого
університетів.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею
здобувача, яким самостійно проведено відбір, обстеження та лікування
хворих на ЦД з різними стадіями ДР. Авто-ром виконано патентний пошук,
результати якого висвітлено в розділі „Огляд літератури” і який свідчить
про відсутність аналогів наукових розробок, проведено статистичну
обробку і науковий аналіз отриманих результатів, сформульовано основні
положення, висновки і практичні рекомен-дації, забезпечено впровадження
їх в клінічну практику та відображено в опублікованих працях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення науково-дослідної
роботи пред-ставлено і обговорено на ХІІ Міжнародному офтальмологічному
симпозіумі „ Одеса – Генуя”: Хірургічне та медикаментозне відновлення
зору (Чернівці, 2001), V Міжнародному медичному конгресі студентів і
молодих учених (Тернопіль, 2001), підсумковій міжрегіональній
науково-практичній конференції „Здобутки клінічної та експериментальної
медицини” (Тернопіль, 2000, 2001, 2002), науково-практичній конференції
„Теоретичні та клінічні аспекти системної ензимоте-рапії” (Львів, 2002),
VII зїзді Всеукраїнського лікарського товариства (Київ, 2003),
Всеукраїнській науково-практичній конференції „Проблеми діагностики та
лікування ендокринопатій” (Вінниця, 2003), науково-практичній
конференції інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П.
Комісаренка „Фармакотерапія цукрового діабету та його ускладнень на
сучасному етапі” (Яремче, 2004), Всеукраїнській науково-практичній
конференції „Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології”
(Тернопіль, 2004), науково-практичній конференції з міжнародною участю
„Хірургічне лікування та реабілітація хворих з офтальмологічною
патологією (Київ, 2004).

Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр
отоларингології з курсом офтальмології, хірургічного та терапевтичного
профілів Тернопільського Державного медичного університету ім. І. Я.
Горбачевського 22.05.2005 р., протокол № 12, та кафедри офтальмології
Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика
16.09.2005 р., протокол №30.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 наукових робіт. З них 6
у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (всі одноосібні), 1
патент на винахід, 9 – у матеріалах і тезах конференцій та конгресів, а
також 2 інформаційних листи.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 198
сторінках компґютерного тексту, з них 38 сторінок – список використаної
літератури. Ілюстрована 62 таблицями та 16 рисунками і складається зі
вступу, огляду літератури, шести розділів власних досліджень, аналізу та
узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних
рекомендацій, списку використаних наукових джерел, що містить 392
наукові праці (з них 140 іноземних джерел).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. В основу дослідження покладено обстеження
і лікування 174 хворих (348 очей) на ЦД з різними стадіями ДР і 20
здорових осіб в якості контролю. Середній вік пацієнтів склав (52,8±6,3)
роки. Серед хворих переважали жінки – 97 (55,8 %). Середня трива-лість
захворювання становила (11,4±4,7) років. Згідно з класифікацією Л.А.
Кацнельсона (1984) у 51 (29,3 %) хворого діагностовано васкулярну стадію
ДР, у 44 (25,3 %) – ексудативну, у 45 (25,9 %) – геморагічну і в 34
(19,5 %) – проліферативну ретинопатію. Для досягнення компенсації
гіперглікемії у хворих на ЦД 1 типу використовували дієту та
інсулінотерапію, а у пацієнтів з ЦД 2 типу – дієту поєднували з
таблетованими цукрознижуючими препаратами і в окремих випадках додавали
інсулін.

У відповідності до використаної програми лікування обстежені були
розділені на 4 групи. Першу групу склали 40 хворих, ДР у яких лікували
за загальноприйнятою методикою, яка передбачає використання препаратів з
вибірковим впливом на окремі ланки патогенезу ДР і включає
ангіо-протектор, анаболічний стероїд, гіполіпідемічний засіб,
полівітаміни, антикоагулянт з дезагреган-том, емоксипін та діцинон. Курс
лікування тривав 20±2 дні. В другу групу ввійшло 46 хворих з різними
стадіями ДР, основним методом лікування у яких була системна
ензимотерапія вобензимом по 2 драже тричі на добу протягом 20 днів.
Третю групу склали 42 хворих на ДР, яким проведено монотерапію
інгібітором АПФ ІІ покоління моексиприлом в середньотерапевтичній дозі
15 мг/добу щоденно, протягом не менше 3 тижнів. До четвертої групи
ввійшло 46 хворих з різними стаді-ями ДР, які отримали курс
комбінованого лікування вобензимом та моексиприлом у вищезазначених
дозах протягом трьох тижнів, з наступним переходом на підтримуючу
терапію моексиприлом в дозі 7,5 – 15 мг/добу протягом 6 місяців. В усіх
хворих дослідження проводили у вихідному стані, через 3 тижні та 6
місяців від початку лікування.

Згідно з програмою НДР у хворих крім загальноклінічного обстеження
проводили вивчен-ня анамнезу (уточняли тривалість, характер протікання
захворювання, фактори ризику, наявність супутньої патології, вид і
добові дози цукрознижуючих засобів), оцінювали ступінь компенсації ЦД за
рівнем гліколізованого гемоглобіну (НвА1с) та детально вивчали
офтальмологічний статус за допомогою візометрії, рефрактометрії,
офтальмометрії, тонометрії, біомікроскопії, периметрії, прямої
офтальмоскопії. Діагностику функціонального стану органа зору проводили
за допомогою компютерної програми „Oculus” for Microsoft Windows Work
v95 (А.С. Сенякіна і співавт.,2002) з визначенням гостроти зору,
кольоросприйняття та контрастної чутливості. Гостроту зору визначали
також з допомогою таблиць з оптотипами білого кольору на чорному фоні
(Патент № 2003043940 від 29.04.2003 р.). Обєктивна реєстрація змін судин
очного дна та сітківки фіксувалась ретино-фотографічно (Сarl Zeiss,
Німеччина). Для детального вивчення стану мікрогемоциркуляції сіт-ківки
та визначення морфометричних параметрів судин проводили сканування
ретинофотограм з високою роздільною здатністю (1200 dpi), що дозволяло
збільшувати зображення на 300 % і за допомогою компютерної програми
Adobe Photoshop v5.0 обчислювати діаметр артеріол та венул І порядку і
кількість судин ІІІ порядку навколо диску зорового нерва.

Контроль імунної резистентності та імунологічної ефективності різних
методів терапії проводили шляхом визначення кількості та функціональної
активності основних класів імунокомпетентних клітин, які ідентифікували
за допомогою моноклональних антитіл з набору „Статус” (МедБіоСпектр,
РФ). Визначали Т-лімфоцити — загальні(CD3+), хелпери-індуктори (CD4+),
супресори-кіллери (CD8+), В-лімфоцити (CD22+), розраховували
імунорегуляторний індекс (Тх/Тс), визначали рівень ЦІК
(Д.В.Белокриницкий, 1987) та концентрацію Ig класів A, M, G біохімічним
методом у модифікації Е.Г. Ларенко і М.П. Кравченко (1987).

Вивчення інтенсивності процесів ВРОЛ проводили за вмістом в сироватці
крові МДА, ДК, а стан активності АОСЗ оцінювали на підставі визначення
концентрації ГВ і ГО, вітамінів Е, А та СОД (Р.І. Черняускене і
співавт., 1989; Е.Е.Дубинина и соавт.,1983).

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою
компґютерних програм „Statistica v5” та „Excel”(С.Гланц,1999; С.Н.Лапач
и соавт.,2000).

Результати дослідження та їх обговорення. Серед обстежених було 105
хворих на ЦД тип 1 і 69 – з ЦД тип 2. Найчастіше (у 49,14 %) діабетична
ретинопатія розвивалась через 5 – 10 років від початку захворювання. При
цьому відмітимо більш ранній (до 5-ти років) початок ДР у хворих з ЦД ІІ
типу (у 12,64 %), ніж при ЦД І типу (7,18 %), а також прогресивне
наростання важкості уражень судин та сітківки при збільшенні тривалості
цукрового діабету. При тривалості хвороби більше 10 років переважно
реєстрували проліферативну стадію (72,07 %), тоді як ексудативні та
геморагічні прояви ДР були характерні для хворих з тривалістю ЦД від 5
до 10 років (відповідно в 11,49 % та 11,78 %). Наведені статистичні
дані співпадають з результатами досліджень інших авторів (А.Tarkkanen,
1995; А.П.Нестеров, 1997).

Наявність судинних змін на очному дні приводила до зниження гостроти
зору до рівня, який лежить в певних межах, характерних для кожної стадії
ДР. Так у васкулярній стадії у більшості випадків (67,7 %) визначали
нормальну гостроту зору, в ексудативній стадії така гострота зору була в
38,6 %, а в решти пацієнтів – в межах 0,3-0,8. У хворих з геморагічною
стадією ДР лише в 21,1 % гострота зору була в нормі, а в решти
знижувалась до 0,44±0,11. При проліферативній ДР лише у восьми пацієнтів
гострота зору була в нормі, у 38,2 % — в межах 0,3-0,8 і в 50% випадків
гострота зору була 0,18±0,02 (в середньому по групі – 0,16±0,12).
Різниця середніх значень гостроти зору між хворими з різними стадіями ДР
достовірна (Р<0,05). Однак, той факт, що для кожної стадії характерні численні випадки, коли величина гостроти зору суттєво відрізняється від інших в даній групі, дозволяє стверджувати, що за показниками візометрії не можна об’єктивно діагностувати стадію та важкість процесу. Вищезазначені факти спонукали нас до одночасного визначення гостроти зору як традиційним, так і запропонованим нами способом (Патент № 2003043940 від 29.04.2003р.). При співставленні параметрів гостроти зору, визначеної запропонованим методом у здорових осіб, встановлено, що вона в середньому на 0,212±0,014 нижча, ніж визначена традиційним способом (Р<0,05). Аналогічну різницю гостроти зору виявлено і у хворих на ДР (?=0,238 ± 0,016). При цьому підкреслимо, що у 60 із 102 обстежених очей величина гостроти зору, визначена традиційним способом, залишалась незмінною, в той же час за результатами запропонованого способу визначення гостроти зору вже в початковій стадії хвороби виявляли її зниження, що свідчить про вищу інформативно-діагностичну здатність нового методу. Підкреслимо високу пряму залежність між прогресуванням стадії і зниженням величини гостроти зору, визначеної запропонованим способом (r = 0,763) і суттєво нижче значення коефіцієнта кореляції (r = 0,337) між цими параметрами, визначеними традиційним способом. Дослідження кольоросприйняття дозволяють стверджувати, що дана ланка чутливості зорового аналізатора при діабетичній ретинопатії уражається однією з перших. При цьому були виділені певні закономірності. Так, вже в ранній (васкулярній) стадії у 49,0 % випадків відмічається порушення сприйняття зеленого кольору, хоча змін гостроти зору, величини полів зору ще не спостерігається. В ексудативній стадії спостерігали порушення чутливості до зеленого кольору у 33,0 % та зеленого і синього в 28,4 % і лише в 38,6 % хворих порушень не виявлено. В геморагічній стадії до порушення сприйняття зеленого кольору в 31,4 % випадків приєднується порушення синього – в 38,9 % обстежених, а в 8,9 % - повна втрата кольоросприйняття. В проліферативній стадії відмічено грубі зміни чутливості до всіх кольорів у 75,0 % обстежених, а решта 25,0 % хворих не розрізняли зеленого кольору. При дослідженні контрастної чутливості відмічено її 100% порушення у всіх групах хворих більше ніж на 3,5 %. Крім того, вдалось виділити чіткі для кожної групи межі варіабельності за виключенням знову ж таки окремих випадків, коли параметри в великій мірі залежали від супутньої для ДР патології. Слід зауважити, що при дослідженні 20 здорових людей контрольної групи, гострота зору з корекцією становила 1,01 і вище, зниження кольорової чутливості не відмічалось, а порушення контрастної чутливості було в межах 0,2-3,4% (в середньому 1,4±0,2%). Отримані параметри було прийнято за норму. При ретинофотографічному дослідженні очного дна у хворих на ЦД з діабетичною ретинопатією було виявлено загальновизнані численні патологічні зміни, які обґєктивно підтверджували наявність у хворого тієї чи іншої фази ДР. Ретинофотографія очного дна з наступною компютерною морфометрією ретинальних судин дала можливість не лише об’ктивно фіксувати патологічні зміни, але й оцінювати ефективність лікування. Встановлено суттєву залежність стану мікрогемоциркуляції сітківки ока від віку, тривалості хвороби і стадії ДР. Саме судинні зміни визначали стадію ДР і функціональний стан зорового аналізатора. Паталогічний процес починався з ураження судинного русла як середнього калібру (артеріолоспазм та флебопатія), так і на рівні капілярного кровотоку (зменшення кількості функціонуючих капілярів на 48 – 58 %), що зумовлювало розвиток так званого синдрому капіляро-трофічної недостатності (А.М Черних и соавт., 1984) з порушенням обмінно-трофічних процесів та функціональної здатності ока (С.А.Селезнев и соавт,1985; В.В.Куров, 1994). В цілому, виявлені порушення гемодинаміки і мікроциркуляції в сітківці ока обгрунтовують доцільність використання в комплексній терапії діабетичних ретинопатій меди-каментозних середників з вазодилятуючим та ангіопротекторним ефектом. Результати дослідження стану ВРОЛ показали, що у хворих на ЦД у вихідному стані відмічається суттєва активація процесів ПОЛ та пригнічення АОСЗ в порівнянні з відповідними показниками контрольної групи. Про це свідчило достовірне (Р < 0,05) зростання рівнів МДА до 4,38±0,06 мкмоль/л (в контролі 2,25±0,05), ДК до 18,54±0,12 мкмоль/л (16,93±0,11), ГО до 2,66±0,05 мкмоль/л (2,19±0,03) і зниження у плазмі крові концентрації СОД до 10,04±0,17 % блок. (11,09±0,15), ГВ до 1,15±0,04 мкмоль/л (1,39±0,03), токоферолу та ретинолу відповідно до 16,91±0,45 ммоль/л і 2,31±0,05 ммоль/л (при нормі 21,12±0,56 і 2,73±0,03 ммоль/л). При порівнянні значень вмісту продуктів ПОЛ та АОСЗ між групами хворих з різними стадіями ДР виявлено достовірну різницю цих показників у хворих з непроліферативною та проліферативною ретинопатіями. Слід підкреслити, що згідно з даними Л.Ч. Чугунова та І.І. Дубініної (1994), малоновий диальдегід у порівнянні з іншими продуктами ПОЛ має більший ступінь токсичності у відношенні до клітин, тому може приводити до розвитку структурних змін в клітинних мембранах і збільшення їх проникності. Остання є основою для морфо-метаболічних порушень клітин судинної стінки. Паралельно з накопиченням в крові продуктів пероксидації в міру прогресування ДР відзначалось зниження функціональної здатності антиоксидантних систем, зменшувався вміст ГВ, активності СОД, концентрації б-токоферолу та ретинолу, що свідчило про виснаження систем антиоксидантного захисту. При цьому встановлено пряму тісну кореляційну залежність між стадією ДР і параметрами ПОЛ в межах r = 0,631 – 0,822 і обернену залежність з активністю антиоксидантних систем (r = (-0,583) – (-0,796)). В цілому, отримані результати підтверджують дані досліджень інших авторів (Л.Е.Бобырева, 1998; О.Н.Никифоров и соавт.,1997) і свідчать про те, що активація процесів ПОЛ і пригнічення АОСЗ відіграє суттєве значення як в механізмах виникнення, так і в наступному прогресуванні ангіоретинопатії, тому є обрунтуванням для застосування антиоксидантних засобів при ДР. Дослідження імунної реактивності у хворих на ДР у вихідному стані свідчило про виражену дисфункцію клітинної та гуморальної ланок, що проявилось достовірним зменшенням загальної кількості Т-лімфоцитів (СD3+) до 46,8±1,4 % (в нормі 53,3±1,1 %), їх субпопуляцій CD4+ до 27,8±1,3 % і CD8+ до 16,4±0,4 % (в нормі відповідно 34,1±1,2 і 18,7±0,9 %) та зниженням їх функціональної активності в РБТЛ з ФГА. Про порушення в Т-системі імунітету свідчило також достовірне зменшення коефіцієнту імунорегуляції. Можливо зниження числа Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій є першою реакцією імунної системи на появу в організмі чужорідного агента і початок боротьби з ним. Вміст В-лімфоцитів (CD22+) у хворих достовірно підвищувався до 27,4±0,7 % (у здорових - 23,7±0,7 %), що супроводжувалось зростанням загальної кількості ЦІК до 126,4±5,7 о.о.щ. (в контролі – 56,3±2,4 о.о.щ.). Значне підвищення кількості В-лімфоцитів відображає певні патогенетичні закономірності захворювання, коли у відповідь на антигенне подразнення відбувається посилене диференціювання незрілих В-лімфоцитів у функціонально активні плазматичні клітини, які продукують антитіла, тому логічним являється також збільшення концентрації ЦІК при одночасному зменшенні рівня IgM, оскільки імунні комплекси утворюються завдяки взаємодії саме імуноглобулінів класу М з плазморозчинним антигеном. Достовірне зниження активності клітинної ланки імунітету та зростання параметрів гуморальної ланки порівняно з даними у здорових людей спостерігається в усіх стадіях непроліферативної ДР, але найбільші порушення імунного статусу відмічали у групі хворих з проліферативною ДР (P<0,05). В усіх обстежених відмічено збільшення в крові ЦІК, які, маючи позитивну дію в організмі (елімінуюча функція імунної системи) при тривалій циркуляції спричиняють токсичну дію та сприяють розвитку імунодефіциту в клітинній і гуморальній ланках імунітету, а також беруть участь у формуванні аутоімунного процесу, фіксуючись на базальній мембрані та ендотеліоцитах мікросудин ( Г.Д.Жабоєдов і співавт., 2000). В цілому, отримані нами дані змін імунорезистентності у хворих на ДР підтверджують результати інших науковців і свідчать про участь імунних механізмів як у патогенезі, так і в прогресуванні діабетичної ретинопатії, а зміни параметрів імунограми корелюють з вираженістю клінічної симптоматики захворювання, його активністю і тривалістю. Так, коефіцієнт кореляції між стадією ДР і зменшенням кількості Т-лімфоцитів (СD3+) дорівнював (-0,533), а між стадією ДР і рівнем ЦІКів – 0,787. Тому виявлені порушення імунної резистентності у хворих з різними стадіями ДР стали обгрунтуванням для призначення імунокорегуючої терапії. Виходячи з вище наведених фактів і з метою оптимізації лікування хворих з ДР ми спів-ставили результати обстеження та клінічну ефективність чотирьох лікувальних програм. В цілому терапевтична ефективність запропонованих лікувальних програм виявилась достовірно вищою в порівнянні з комплексом загальновживаної терапії в усіх виділених підгрупах хворих з різними клінічними стадіями ДР(Р < 0,05). Слід зауважити і значно меншу кількість хворих з відсутністю (недостатністю) ефекту від запропонованих програм лікування. Традиційна комплексна терапія виявилась найбільш ефективною для лікування початкових стадійДР, де її ефективність досягає 67 – 71 %. Більш чутливими до лікування виявились показники кольоросприйняття та контрастної чутливості, які покращувались відповідно у 20,8 % і 50,0 % хворих з васкулярною стадією, у 22,2 % і 44,4 % - з ексудативною стадією, у 9,1 % і 9,1 % - з геморагічною стадією та у 12,5 % і 12,5 % - з проліферативною стадією ДР. Досліджуючи вплив ЗПТ на стан судинного русла сітківки, вільнорадикального окислення ліпідів та імунну резистентність організму хворих з різними стадіями ДР було встановлено, що в цілому таке лікування дещо покращує локальну гемомікроциркуляцію, метаболічні процеси та функціональну здатність імунної системи. При цьому суттєвого (Р < 0,05) підвищення гемомікроциркуляції, зменшення патологічної продукції токсичних перекисних форм ліпідів і нормалізації імунної дисфункції вдається досягти лише у пацієнтів молодого віку (до 45 років), при нетривалому перебігу патологічного процесу (до 5 років) і в початкових стадіях ДР (васкулярній та ексудативній). І навпаки, ЗПТ виявила недостатній ангіопротекторний, гемодинамічний, антиоксидантний та імуномодулювальний ефекти у пацієнтів старших вікових категорій, при довготривалому перебізі хвороби з розвитком геморагічної та проліферативної ДР. O Oe >

*

,

,

~

?

°

?

?

?

?

O

O

Oe

?

*-5iiiiciciiiiiiiiiiaYYcNNN

?#t*o0(7n?*GNOe_‚d$k3/4qaeu3/4yn‚??‚?oooooooooooooooooooooooooooo

?и, що відсутність нормалізації мікрогемоциркуляції, процесів
вільноради-кального окислення ліпідів та імунної резистентності
організму під впливом ЗПТ свідчить, що у таких хворих залишається
субстрат, який має пошкоджуючий вплив на судини ока, його функ-ціональну
здатність, а отже, і на фоні такого лікування залишаються умови для
прогресування. То-му, вищенаведені факти, а також відсутність клінічного
ефекту у 73 – 88 % хворих з геморагічною та проліферативною ДР і в 29 –
33 % хворих з васкулярною та ексудативною стадіями ретинопатії, вказує
на неадекватність загальновживаної медикаментозної терапії у хворих з ДР
і дозволяє зробити заключення про необхідність модифікації існуючих
методів лікування таких пацієнтів.

При застосуванні монотерапії вобензимом у 46 хворих з різними стадіями
діабетичної ретинопатії в більшості випадків відмічено тенденцію до
підвищення гостроти зору. У хворих в ексудативній та васкулярній стадіях
ДР покращення гостроти зору спостерігалось у 70,84 % та 71,43 %
випадків, а повне відновлення параметрів візометрії наступило відповідно
у 33,34 % та 14,29 % обстежених. У хворих з геморагічною стадією
гострота зору після лікування підвищилась в серед-ньому з 0,44±0,11 до
0,74±0,10 (Р<0,05). При проліферативній стадії ДР середній показник візометрії досяг рівня 0,33±0,05 (до лікування - 0,16±0,12). Важливо відмітити, що протягом 6-ти місячного клінічного спостереження в жодному випадку не спостерігалось зниження показників візометрії. Отримані результати лікування у хворих даної групи достовірно перевищували ефективність традиційного курсу терапії. Ще вищу ефективність цього методу лікування отримано щодо впливу на кольоро-сприйняття та контрастну чутливість. Так, після системної ензимотерапії у хворих з проліфе-ративною стадією ДР кольоросприйняття відновилось до норми у 12,50 % і покращилось у 43,75 % хворих, при геморагічній стадії ДР ці показники становили відповідно 29,17% і 50,0 %. При ексудативній та васкулярній стадіях ДР покращення кольоросприйняття спостерігалось у 66,66% та 53,57%, а повне його відновлення відповідно у 45,83 % та 46,43 % хворих очей. Під впливом ензимотерапії відмічено і значне покращення параметрів контрастної чутливості. У хворих з проліферативною стадією ДР воно наступало у 50,0 % обстежених, а в групах хворих з непроліферативними стадіями – у 66 - 90 % пролікованих, що достовірно перевищувало ефективність курсу традиційної терапії. Під впливом монотерапії вобензимом відбувалось суттєве покращення морфометричних даних ретинофотографії. Так, у 78,57% хворих з васкулярною ДР відмічено нормалізацію судинного малюнку і збільшення кількості функціонуючих судин на 18 %. У 45,83% хворих з ексудативною ДР зникав набряк макулярної ділянки та периферії, зони ішемізованої сітківки, зменшувався розмір сухих ексудатів. У 29,17% хворих з геморагічною стадією ДР під впливом даної терапії спостерігалось повне розсмоктування крововиливів, відновлення калібру судин, зникнення набряку. У 31,25% хворих в проліферативній стадії ДР після курсу ензимотерапії відмічено суттєве просвітлення та зменшення розмірів зон проліферації, зникнення набряку, розсмоктування геморагій, збільшення кількості функціонуючих мікросудин на 16,4±0,3 %. Одночасно з покращенням або нормалізацією морфофункціонального стану судин сітківки під впливом курсу лікування вобензимом спостерігалось достовірне зниження концентрації початкових, проміжних та кінцевих продуктів ВРОЛ, а також зростання функціональної здатності глютатіонової, вітамінних та СОД-залежної антиоксидантних систем. При цьому відмітимо, що вобензим виявився найбільш ефективним у пацієнтів молодого і середнього віку, при тривалості цукрового діабету до 10 років та при непроліферативних стадіях ДР. Не досягнуто нормалізації вільнорадикального окислення ліпідів у пацієнтів похилого віку та з проліферативною ДР. Сис-темна ензимотерапія виявилась ефективною й в плані нормалізації імунної реактивності у хворих на цукровий діабет з різними стадіями ДР. При цьому відмічено повну нормалізацію всіх параметрів імунограми у хворих молодого віку з непроліферативними стадіями ДР. У 7 пацієнтів старших 60 років, у яких тривалість ДР була понад 10 років, причому в проліферативній стадії, курс лікування не дав достатнього імунокорегуючого ефекту. В цілому за допомогою системної ензимотерапії суттєвого покращення клініко-функціо-нального стану органа зору вдалося добитися у 78,57 % хворих у васкулярній стадії, у 45,83 % в ексудативній, 29,17 % у геморагічній. При проліферативній ретинопатії даний метод лікування виявився недостатньо ефективним. У пацієнтів цієї підгрупи відновлення функцій зорового аналізатора не досягнуто, але в 31,25 % хворих зупинено прогресування морфофункціональних проявів ретинопатії. Таку ефективність запропонованої програми лікування можна пояснити якраз нормалізуючим впливом компонентів системної ензимотерапії на активність процесів ліпопер-оксидації, дисбаланс клітинної та гуморальної ланок імуногенезу та морфофункціо-нальний стан мікросудин очного дна. Отримані дані підтверджують дослідження інших авторів (К.Рансбергер и соавт.,1999; Г.Штаудер,1996; В.М.Коваленко и соавт.,1996), що вобензим має протизапальну, протинабрякову, імуномодулюючу, фібринолітичну та антипроліферативну властивість. Застосування монотерапії інгібітором АПФ моексиприлом у 42 хворих на цукровий діабет з різними стадіями ангіо- та ретинопатії показало її досить високу ефективність, особливо в плані відновлення локальної гемомікроциркуляції сітківки ока. Так, у 91,67 % хворих з васкулярною стадією ретинопатії відмічено відновлення співвідношення калібру артеріол та венул 2 : 3; у 55,0 % хворих з ексудативною ДР зникали набряк і зони ішемії сітківки, зменшувались розміри сухих ексу-датів, ще у 30,0 % хворих покращувались умови мікрогемоциркуляції за рахунок збільшення кіль-кості функціонуючих судин на 32 %. Дещо нижчою була ефективність моексиприлу у хворих з ге-морагічною стадією ДР, у 40,9 % пацієнтів спостерігалось розсмоктування крововиливів, зникнення набряку сітківки і відновлення гемомікроциркуляції. У решти пацієнтів з геморагічною ДР та у хворих з проліферативною ретинопатією ефект від моексиприлу був значно нижчим, хоча і в них відмічалось суттєве просвітлення та зменшення розмірів зон проліферативної тканини (у 27,78 % обстежених). Саме покращенням мікрогемоциркуляції сітківки можна пояснити суттєве підвищення па-раметрів функціональної здатності зорового аналізатора. Так під впливом моексиприлу підви-щення гостроти зору у васкулярній та ексудативній стадіях ДР відмічено відповідно у 75,0 % та 70,0 % випадків, а повне відновлення параметрів візометрії – у 58,3 і 25,0 % обстежених. Досто-вірно підвищувалась гострота зору і у 31,8 % хворих з геморагічною ДР та у 16,7 % хворих з проліферативною ретинопатією. Подібні позитивні результати отримано і при дослідженні пара-метрів кольорової та контрастної чутливості, повне відновлення або покращення яких зафіксо-вано відповідно у 58,3 % і 91,7 % хворих з васкулярною ДР, у 55,0 % і 80,0 % - з ексудативною, у 27,3 % і 63,6 % - з геморагічною та у 11,1 % і 44,4 % - з проліферативною ретинопатією. Від-новлення мікрогемоциркуляції в тканинах ока, в тому числі і сітківки у хворих з ДР під впливом моексиприлу можна пояснити як його безпосереднім вазомоторним впливом, так і ангіопротек-торним ефектом за рахунок нормалізації ендотеліальної дисфункції судин (С.Н.Поливода и соавт., 2003; С.Ю. Машина и соавт., 2001; Н.К.Крыжанвская, 2000; С.Bossaler et al, 2001; К.Diskstein et al, 1999). Крім цих відомих ефектів моексиприлу, його клінічну ефективність у хворих з ДР можна пов'язати, на нашу думку, і з його прямим та опосередкованим впливом на активність ВРОЛ, не-адекватність якого приводить до дестабілізації морфо-функціонального стану клітинних мембран, в тому числі зорового аналізатора, судинної стінки, і є одним з патофізіологічних механізмів розвитку і прогресування дистрофічних процесів в сітківці ока при діабеті (А.А.Нелаева, 1989; Т.Fukai et al., 1999). Дане припущення підтверджується динамікою параметрів вільнорадикального окислення ліпідів у хворих даної дослідної групи. Під впливом трьохтижневого лікування моек-сиприлом досягнуто достовірного зниження концентрації проміжних та кінцевих продуктів ліпо-пероксидації – ДК, МДА, ПУ. Що стосується антиоксидантних систем захисту, то їх активність суттєво зросла (Р < 0,05), але лише активність СОД та ГО досягли фізіологічної норми. Підкреслимо, що при повторному обстеженні пацієнтів цієї групи через 6 місяців підтримуючої терапії моексиприлом виявлено подальше зниження у них активності ВРОЛ, зменшення перекисоутворення і відновлення функціональної здатності глютатіонової, вітамінної та СОД-залежної антиоксидантних систем. При цьому відмітимо більшу антиоксидантну ефективність моексиприлу у молодих пацієнтів, при відносно короткій тривалості хвороби та при початкових, переважно функціональних змінах судин сітківки. У пацієнтів похилого віку, з проліферативною ДР терапевтичний ефект моексиприлу був недостатнім. Враховуючи особливості патогенезу судинних та дистрофічних змін в сітківці ока і велике значення при цьому цілого комплексу порушень – гемомікроциркуляції, ліпопероксидації та іму-норезистентності, то нами у 46 пацієнтів четвертої групи проведено дослідження клінічної ефек-тивності комбінованої терапії моексиприлом та вобензимом, що дозволило підвищити загальну клінічну ефективність лікування в середньому на 44,8 % в порівнянні з ЗПТ (P < 0,05). При цьому у васкулярній стадії ефективність лікування зростала на 31,0 %, у ексудативній – на 50,4 %, в гемо-рагічній – на 50,0 % і в проліферативній - на 26,4 %. Механізм реалізації терапевтичної ефектив-ності даного медикаментозного комплексу у хворих з ДР прослідковується при аналізі його впли-ву на стан гемомікроциркуляції в сітківці ока та параметри ВРОЛ та імунної резистентності організму. Так під впливом комбінованої терапії у 89,3 % хворих з васкулярною стадією відмічено відновлення до норми співвідношення калібру артеріол і венул сітківки та збільшення кількості функціонуючих судин на 41,4±1,3 %; у 61,54 % хворих з ексудативною стадією ДР зникали набряк та зони ішемії сітківки, ще у 30,46 % хворих покращувалась гемомікроциркуляція сітківки; у 59,09 % пацієнтів з геморагічною ДР констатували повне розсмоктування крововиливів, зникнення набряку і покращення умов циркуляції крові в сітківці ока (кількість функціонуючих судин збільшувалась на 46,7±1,4 %); у 38,89 % хворих з проліферативною ретинопатією відмічалось зменшення розмірів зон проліферативної тканини, зникнення набряку, розсмоктування геморагій, відновлення артеріоло-венулярного коефіцієнту та суттєве збільшення кількості функціонуючих судин (на 51,6±1,4 %). Одночасно з вираженим гемодинамічним та ангіопротекторним ефектом комплексна терапія моексиприлом та вобензимом мала достатньо високий нормалізуючий вплив на активність процесів ВРОЛ. У більшості пацієнтів (84,78 %) наступала нормалізація процесів ПОЛ і віднов-лення функціональної здатності глютатіонової, вітамінних та СОД-залежних АОСЗ організму. Неповний антиоксидантний ефект запропонованої комплексної терапії відмічено у 7 (38,89 %) хворих у віці понад 60 років з проліферативною ДР і при тривалості хвороби понад 10 років. Результати впливу комплексної терапії моексиприлом та вобензимом на імунну резистентність засвідчили про її дієвість у хворих різних вікових категорій з препроліферативною та проліферативною ретинопатіями. Спостерігали достовірне збільшення як кількості CD3+-лімфоцитів і їх субпопуляцій CD4+ і CD8+, так і зменшення рівня В-лімфоцитів та ЦІКів. Разом з тим, у 5 (27,78 %) хворих з проліферативною ретинопатією дане лікування не відновлювало параметрів імунограми до рівня контрольної групи. Нормалізуючим впливом даного лікувального комплексу на ряд важливих патогенетичних ланок розвитку та прогресування діабетичної ретинопатії можна пояснити її високу відновну здатність функціонального стану зорового аналізатора. Так під впливом комбінованої терапії моексиприлом та вобензимом навіть у хворих з проліферативною ретинопатією середній показник візометрії досяг рівня 0,43±0,05 (до лікування - 0,15±0,10). При цьому у 38,89 % випадків гострота зору покращувалась достовірно. У хворих з геморагічною стадією ДР після курсу такого лікування середнє значення гостроти зору становило 0,84±0,10 (до лікування – 0,43±0,11; Р < 0,05). В ексудативній та васкулярній стадіях ДР гострота зору досягла норми відповідно у 50,0 % та 80,8 % обстежених. Подібний позитивний клінічний ефект даної терапії моексиприлом та вобензимом досягнуто і щодо порушень кольоросприйняття та контрастної чутливості. У хворих з препролі-феративними стадіями ДР кольоросприйняття покращувалось у 60 – 81 %, контрастна чутливість в 86– 96 % випадків, а при проліферативній ретинопатії – відповідно у 44,5 % і 61,1 % пролікованих. Отриманий безпосередній клінічний ефект від короткочасної (трьохтижневої) комбінованої терапії став обгрунтуванням для довготривалого (6 місяців) продовження лікування монотера-пією моексиприлом. Таке лікування дозволило добитися надійного підтримання досягнутого клінічного ефекту з повною нормалізацією параметрів ВРОЛ і відновленням функціональної здатності АОСЗ в усіх хворих даної групи. Досягнутий ефект можна пояснити вираженим нормалізуючим впливом моексиприлу на стан центральної та периферичної гемодинаміки (С.Н.Поливода и соавт.,2003; Е.П.Свищенко и соавт.,2001; Б.А.Сидоренко и соавт., 1998; И.М.Фуштей и соавт.,2001; S.Chrysant et al.,1999; M.Stimpel et al.,1995), а також відновленням ендотеліальної дисфункції, що очевидно, сприяє відновленню обмінно-трофічних процесів в тканинах організму. Необхідно також підкреслити, що при тривалому спостереженні за хворими в жодному випадку не відмічено погіршення стадії діабетичної ретанопатії та зниження параметрів функціональної здатності зорового аналізатора. Важливо також, що позитивний гемомікроциркуляторний, антиоксидантний, імуномодулюючий та антипроліферативний ефекти вобензиму та моексиприлу поєднуються з їх доброю переносимістю і низькою кількістю побічних реакцій, частота яких прирівнюється плацебо (Е.П.Свищенко и соавт., 2001; Б.А.Сидоренко и соавт., 1998; K.Рансбергер и соавт., 1999; В.М.Коваленко и соавт., 1996), що дозволяє рекомендувати їх до більш широкого використання в клінічній практиці для лікування та попередження прогрусевання діабетичних ретинопатій. В И С Н О В К И 1. Не зважаючи на появу все нових і більш досконалих цукрознижуючих засобів і програм терапії самого цукрового діабету, частота розвитку діабетичної ретинопатії залишається стабільною величиною і становить 60-80 %, що свідчить про недостатній вплив широковживаних лікувальних програм на основні патогенетичні ланки хвороби і обгрунтовує необхідність розробки адекватних методів терапії діабетичної ретинопатії. 2. За даними традиційної візометрії неможливо обґєктивно діагностувати стадію діабетичної ретинопатії (r=0,212 - 0,337). Достовірно інформативнішими є визначення кольоро-сприйняття та контрастної чутливості, які суттєво знижувались відповідно у 49,0 % і у 96,1 % хворих вже у васкулярній стадії, що дозволяє використовувати дані показники в якості ранніх діагностичних критеріїв діабетичної ретинопатії. 3. У хворих з діабетичною ретинопатією розвивається синдром капіляротрофічної недо-статності, який проявлявся зменшенням кількості функціонуючих судин на 34 – 58 % і у патоге-незі якого суттєву роль відіграють активація процесів ліпопероксидації (r=0,631–0,822), пригнічен-ня функціональної здатності антиоксидантної системи (r=(-0,583)–(-0,796)) та дисфункція клітинної і гуморальної ланок імунітету – коефіцієнт кореляції між стадією ретинопатії і рівнем Т-лімфоцитів (CD3+) становив (-0,533), а концентрацією циркулюючих імунних комплексів – 0,787. 4. Використання загальноприйнятої терапії дозволяє добитися підвищення гостроти зору, кольоросприйняття та контрастної чутливості у 58,3 % хворих з васкулярною стадією, 11,1 % хворих з ексудативною, у 9,1 % - хворих з геморагічною та у 6,2 % хворих з проліферативною ретинопатією. При цьому клінічна ремісія ретинопатії у цих хворих не супроводжується нормалізацією параметрів імунної реактивності, систем про- та антиоксидантного захисту, тобто, у них залишаються субстрат та умови для прогресування патологічного процесу в сітківці ока. 5. Курс системної ензимотерапії вобензимом приводив до покращення функціонального стану органа зору у 78,3 % хворих за рахунок відновлення активності вільнорадикального окислення ліпідів та імунної резистентності у хворих молодого віку, з препроліферативною діабетичною ретинопатією та при тривалості хвороби до 5 років. У пацієнтів похилого віку з проліферативною ретинопатією дане лікування мало недостатній ангіопротекторний ефект, не відновлювало параметрів мікрогемоциркуляції сітківки ока. 6. Застосування монотерапії інгібітором АПФ моексиприлом у хворих з різними стадіями ретинопатії сприяє збільшенню діаметру артеріол на 12,2 – 26,3 %, зменшенню діаметру венул на 12,1 – 15,2 %, відновленню артеріоло-венулярного коефіцієнту, збільшенню кількості функціону-ючих судин відповідно на 31,9 – 33,9 % при препроліферативній і 37,8 % - при проліферативній ретинопатії та достовірному пригніченню процесів перекисного окислення ліпідів і активації анти-оксидантних систем, але дана терапія суттєво не впливала на змінену імунну резистентність організму. 7. Комбінована терапія з включенням моексиприлу та вобензиму виявилась найбільш ефек-тивною, клінічної ремісії і відновлення функціональної здатності органа зору досягнуто у 100 % хворих у васкулярній стадії, у 61,5 % - в ексудативній, у 59,1 % - в геморагічній та у 22,2 % при проліферативній ретинопатії; при наступному довготривалому (6 місяців) підтримуючому лікуванні моексиприлом наступає покращення мікрогемоциркуляції сітківки ока у 64,9 % пацієнтів і нормалізація вільнорадикального окислення ліпідів та імунної реактивності організму у хворих на цукровий діабет, ускладнений ретинопатією. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Для своєчасної ранньої діагностики порушень функції зорового аналізатора у хворих з різними стадіями діабетичної ретинопатії, а також з метою оцінки адекватності використовуваних програм лікування необхідно проводити комплексне дослідження з визначенням не лише візометрії, але й кольоровідчуття, контрастної чутливості, ретинофотографії та параметрів перекисного окислення ліпідів і імунограми. Зміни кольоровідчуття та контрастної чутливості є більш ранніми діагностичними критеріями функціонального порушення органа зору, ніж проведення візометрії за загальноприйнятим методом. З метою підвищення діагностичної цінності візометрії, визначення гостроти зору у хворих з різними стадіями діабетичної ретинопатії доцільно проводити за допомогою таблиць з оптотипами білого кольору на чорному фоні (Патент № 2003043940 від 29.04.2003р.). Для досягнення швидкого і стабільного клінічного ефекту у хворих з різними стадіями діабетичної ретинопатії показано комбіноване лікування інгібітором ангіотензинперетворюваль-ного ферменту моексиприлом по 15 мг/добу та поліензимним препаратом вобензимом по 2 таблет-ки тричі на добу, запиваючи достатньою кількістю рідини (150 – 200 мл), протягом 20 ± 2 дні. Для закріплення досягнутого ефекту, запобігання прогресування ретинопатії у хворих на цукровий діабет, а також з метою підготовки до проведення лазеркоагуляції доцільно продовжувати довго-тривалу підтримуюючу терапію моексиприлом в середньотерапевтичній дозі 7,5 – 15 мг/добу. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Швед А.М. Динаміка параметрів перекисного окислення ліпідів у хворих на діабетичну ретинопатію під впливом вобензиму / Вісник наукових досліджень, Тернопіль „Укрмедкнига”, 2002. - №1 (25). – с. 80-82. 2. Швед А.М. Біохімічні механізми розвитку діабетичних ретинопатій та їх корекція вобензимом і моексиприлом / Медична хімія. Науковий журнал. – Тернопіль „Укрмедкнига”, 2002. - Т 4 №1. – с. 83-88. 3. Швед А.М. Клінічна ефективність вобензиму у хворих на діабетичну ретинопатію / Шпитальна хірургія. Український наук.-практ. журнал. – Тернопіль „Укрмедкнига”, 2002. - №1. – с. 27-31. 4. Швед А.М. Деякі аспекти патогенезу та лікування діабетичних ретинопатій / Вісник Вінницького Державного медичного університету, 2003. - №1 – 2. – с. 355 - 357. 5. Швед А. М. Новий спосіб визначення гостроти зору / Вісник наукових досліджень, Тернопіль „Укрмедкнига”, 2004. - №4. – с. 78-82. 6. Швед А. М. Терапевтична ефективність моексиприлу та вобензиму у хворих на діабетичну ретинопатію / Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика.- Київ, 2004 р.- Випуск 13.- Книга 4.- с. 356 – 365. 7. Швед А.М. Спосіб визначення гостроти зору / Деклараційний патент на винахід №2003043940 від 29.04.2003 року. 8. Швед А. М. Переваги визначення гостроти зору новим способом / Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю „Хірургічне лікування та реабілітація хворих з офтальмологічною патологією.- К.: КМАПО ім. П.Л.Шупика, 2004.- с. 251 – 252. 9. Швед А.М. Зміни параметрів реоофтальмограми у хворих з діабетичною ангіретинопатією / Здобутки клініч.та експерим. медицини. – Тернопіль “Укрмедкнига”, 2001. – Вип. 6. – С. 58 – 59. 10. Швед А.М. Ранні діагностичні критерії функціональних змін сітківки у хворих на цукровий діабет / Матер. V Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих учених. – Тернопіль, 10 – 12 травня 2001 року. – Тернопіль „Укрмедкнига”, 2001. – С. 234. 11. Швед А.М. Клінічна ефективність вобензиму у хворих на діабетичну ретинопатію / Збірник рефератів наукових статей „Опыт и перспективы системной энзимотерапии” під ред. проф. В.М. Коваленко. – Київ „ФАДА, ЛТД”, 2003. – ч 2. – с. 93. 12. Швед А.М. Динаміка параметрів електроретинограми під впливом моексиприлу у хворих з діабетичною ангіоретинопатією / Науково-практичний журнал „Українські медичні вісті”. Тези доповідей VII зїзду Всеукраїнського лікарського товариства, м. Тернопіль, 16 – 17 травня 2003 року. – Київ, 2003. – т 5 №1 (63). – с. 143. 13. Швед А. М. Обгрунтування застосування моексиприлу та вобензиму у хворих на діабетичну ретинопатію / Збірник тез Всеукраїнської науково-практичної конференції „Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології”, м. Тернопіль 4 – 5 листопада 2004 року. – Тернопіль „Укрмедкнига”, 2004. – с. 77 – 78. 14. Швед А.М., Давидович Н.Я., Вербицька О.В. Метод корекції імунологічного статусу у хворих на цукровий діабет 1-го типу з порушенням морфо-функціонального стану печінки етимізолом / Інформ. лист. – Київ, 2000. - № 123. Здобувачем проведено підбір хворих, їх офтальмологічне обстеження, зроблено статистичну обробку отриманих даних, підготовлено матеріал до видання. 15. Швед А.М., Давидович Н.Я., Вербицька О.В. Метод корекції порушень ліпопероксидації у хворих на цукровий діабет 1-го типу з морфо-функціональними змінами печінки син-тетичним селенвмісним антиоксидантом неоселеном / Інформ. лист. – Київ, 2000. - № 124. Здобувачем проведено підбір хворих, їх офтальмологічне обстеження, зроблено статистичну обробку отриманих даних, підготовлено матеріал до видання. 16. Швед А.М., Мартинюк Л.П., Литвин І.Б. Терапевтична ефективність моексиприлу у хворих на діабетичну ретинопатію різних стадій / Збірник наукових праць ХLV підсумкової міжрегіональної науково-практичної конференції „Здобутки клінічної та експериментальної медицини”, Тернопіль, 7 червня 2002 р.– Тернопіль „Укрмедкнига”, 2002.–випуск 7.–с.92. Здобувачем підібрано тематич-них хворих, проведено їх офтальмологічне обстеження, проаналізовано клінічну ефективність моексиприлу, зроблено статистичну обробку отриманих даних, підготовлено матеріал до друку. 17. Швед А.М., Давидович Н.Я., Давидович О.В. Оцінка ефективності терапії з включенням харчового додатку неоселену у хворих на цукровий діабет 1-го типу з ураженням печінки за даними динаміки клінічної симптоматики / Збірник наукових праць ХLV підсумкової міжрегіональної науково-практичної конференції „Здобутки клінічної та експериментальної медицини”, Тернопіль, 7 червня 2002 р. – Тернопіль „Укрмедкнига”, 2002. – випуск 7. – с. 33. Здобувачем підібрано тематичних хворих, проаналізовано клінічну ефективність неоселену, зроблено статистичну обробку отриманих даних. 18. Швед А.М., Вівчар Н.М. Комп’ютерна реоофтальмографія – об’єктивний експрес-метод оцінки ретинальної вазоактивності антигіпертензивних препаратів при діабетичній та гіпертонічній ретинопатії / Тези доповідей Всеукраїнської науково-практичної конференції „Проблеми діагностики та лікування ендокринопатій”, м. Вінниця, 30 – 31 січня 2003 року. – Вісник Вінницького Державного медичного університету, 2003. - №1 – 2. – с. 393. Здобувачем проведено підбір хворих, зроблено їх офтальмологічне обстеження, статистичну обробку отриманих даних, підготовлено матеріал до видання. А Н О Т А Ц І Я Швед А.М. Клініко-патогенетичне обгрунтування комбінованого застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту та системної ензимотерапії при діабетичній ретинопатії. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.18 – офтальмологія. – Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, МОЗ України, Київ, 2005. Результати дослідження свідчать, що до основних патогенетичних ланок розвитку та прогресування діабетичної ретинопатії належать порушення мікрогемоциркуляції сітківки ока, імунної реактивності та активація процесів вільнорадикального окислення ліпідів і пригнічення антиоксидантних систем захисту з розвитком синдрому капіляротрофічної недостатності, що в кінцевому результаті приводить до зниження гостроти зору, кольоросприйняття і контрастної чутливості у хворих на цукровий діабет. Включення в комплексну терапію інгібітора АПФ моексиприлу та препарату для системної ензимотерапії вобензиму дозволяє суттєво покращити або нормалізувати кровопостачання сітківки ока, параметри ВРОЛ та імунної реактивності у всіх хворих з васкулярною ДР, 92,0 % - з ексудативною, 86,4 % - з геморагічною та в 50,0 % - з проліферативною ретинопатією, що супроводжується покращенням показників функціональної здатності зорового аналізатора. Ключові слова: діабетична ретинопатія, мікрогемоциркуляція сітківки, вільнорадикальне окислення ліпідів, імунна реактивність, вобензим, моексиприл. А Н Н О Т А Ц И Я Швед А.Н. Клинико-патогенетическое обоснование комбинированного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и системной энзимотерапии при диабетической ретинопатии. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.18 – офтальмология. – Киевская медицинская академия последипломного обучения им. П.Л. Шупика, МЗ Украины, Киев, 2005. Диссертация посвящена исследованию динамики функционального состояния глазного анализатора (использованы современные методики исследования: визометрия стандартным и ав-торским методами, определение параметров цветоощущения, контрастной чувствительности, со-стояния иммунной резистентности, активности про- и антиоксидантных систем организма, а также качественных и количественных (морфометрия сосудов сетчатки І и ІІІ порядка) показателей микрогемоциркуляции сетчатки глаза.) у больных с различными стадиями диабетической ретинопатии под влиянием монотерапии ингибитора АПФ моэксиприла, препарата для системной энзимотерапии вобензима и их комплексного применения. С этой целью обследовано 174 (348 глаз) больных сахарным диабетом 1 и 2 типов, осложненного препролиферативной и пролиферативной ретинопатией, а также 20 (40 глаз) здоровых людей контрольной группы. Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных ДР в исходном состоянии наблюдается существенное повышение активности перекисного окисления липидов при снижении функциональной способности антиоксидантных систем защиты, нарушение иммунной реактивности организма и уменшение количества функционирующих сосудов сетчатки глаза на фоне артериолоспазма и флебопатии, что свидетельствовало о развитии синдрома капилляро-трофической недостаточности. Эти патогенетические механизмы приводили к соответствующим постадийным морфо-функциональным и дистрофическим изменениям сетчатки и сопровождались прогрессивным снижением остроты зрения, контрастной чувствительности и нарушениям цветоощущения в основном зеленого и синего цветов. Определена тесная корреляционная зависимость между степенью нарушений ПОЛ, иммунной реактивности, микрогемоциркуляции и прогрессированием стадии ретинопатии, что свидетельствует о важной патогенетической роли этих факторов в развитии ДР и обосновывает применение вобензима и моэксиприла. Использование курса общепринятого медикаментозного лечения у больных с различными стадиями ДР позволяет достичь положительного клинического эффекта у 67 – 71 % больных с васкулярной и экссудативной ретинопатией и только у 12 – 27 % случаев при геморрагической и пролиферативной. Одновременно при этом лечении у больных не наступает нормализация микрогемоциркуляции, параметров свободнорадикального окисления липидов и иммунограммы. Другими словами, у этих больных остается субстрат, который имеет повреждающее влияние на сосуды глаза и его функциональную способность, то-есть, и на фоне общепринятой терапии остаются условия для прогрессирования ДР. И только включение в комплексную терапию препарата для системной энзимотерапии вобензима и ингибитора АПФ моэксиприла позволяет существенно улучшить или нормализовать кровоснабжение сетчатки глаза, параметры ПОЛ и иммунограммы у всех больных васкулярной ретинопатией, 92,0 % - экссудативной, 86,4 % - геморрагической и у 50,0 % - пролиферативной ДР. Одновременно у пациентов достоверно улучшались показатели функционального состояния зрительного анализатора (остроты зрения, цветоощущения, контрастной чувствительности). Последующее длительное (6 месяцев) применение поддерживающего лечения моэкси-прилом у больных с различными стадиями ДР позволяет достичь не только полной нормализации показателей активности про- и антиоксидантных систем, иммунной реактивности организма и ми-крогемоциркуляции сетчатки глаза со стойким поддержанием достигнутых функциональных воз-можностей зрительного анализатора, но и предупредить прогрессирование стадий ДР. Ключевые слова: диабетическая ретинопатия, микрогемоциркуляция сетчатки, свободнорадикальное окисление липидов, иммунная реактивность, вобензим, моэксиприл. ANNOTATION Shved A.M. Clinical and pathogenetic substantiation of the combined application of angiothensin convertion enzym ingibitor and systemic enzym therapy in the patients with diabetic retinopathy. - Manuscript. The dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of medical sciences on a speciality 14.01.18 - Ophthalmology. - Kiev medical academy of postgraduate education named about P.L. Shupik, МPH of Ukraine, Kiev, 2005. The results of research testify, that basic pathogenetic ways of development and progression of diabetic retinopathy are infringement of microhaemocirculation of an eye retina, imune reactivity and activation of processes of lipid peroxidation with an oppression antioxydant systems and development of capillary feeding insufficiency, that finally results in decrease of an acuteness of sight, colour and contrast sensitivity in the patients with diabetes mellitus. The inclusion in complex therapy of angiothensin convertion enzym ingibitor moexypril and systemic enzym therapy preparation wobenzym allows essentially to improve or to normalize blood flow in the retina of an eye, parameters of lipid peroxidation and immune resistance in all patients with vascular stage of retinopathy, 92,0 % - exudative, 86,4 % - haemorrhative and at 50,0 % - proliferative retinopathy, that is accompanied by improvement of parameters of a functional condition of the visual analyzer. Key words: diabetic retinopathy, microhaemocirculation of a retina, lipid peroxidation, immune resistance, moexypril, wobenzym. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АОСЗ - антиоксидантні системи захисту ГВ - глютатіон відновлений ГО - глютатіон окислений ДК - дієнові кон’югати ІДВС - індекс додатково відкритих судин ІНВС - індекс нефункціонуючих судин КФК - кількість функціонуючих судин МДА - малоновий диальдегід ПОЛ - перекисне окислення ліпідів РБТЛ - реакція бласттрансформації лімфоцитів СОД - супероксиддисмутаза СЕТ - системна ензимотерапія ЦІК - циркулюючі імунні комплекси CD3+ - Т-лімфоцити загальні CD4+ - Т-лімфоцити – хелпери-індуктори CD8+ - Т-лімфоцити – супресори-кіллери CD22+ - В-лімфоцити Ig - імуноглобуліни

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *