Інфаркт міокарда у хворих на цукровий діабет: патогенетичні особливості і підходи до оптимізації лікування (автореферат)

Міністерство Охорони Здоров’я України

Кримський державний медичний університет

ім. С.І. Георгієвського

Ушаков Олексій Віталійович

УДК 616.127-005.8+616.379-008.64+616-092+616-08

Інфаркт міокарда у хворих на цукровий діабет: патогенетичні особливості
і підходи до оптимізації лікування

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Сімферополь – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті
ім. С.І. Георгієвського МОЗ України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Кубишкін Володимир Федорович, Кримський
державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України,
професор кафедри внутрішньої медицини № 1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сюрін Олексій Аврамович, Кримський
державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України,
професор кафедри внутрішньої медицини № 2;

доктор медичних наук, професор Жарінов Олег Йосипович, Київська медична
академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор
кафедри кардіології і функціональної діагностики;

доктор медичних наук, професор Сиволап Віктор Денисович, Запорізький
державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри
факультетської терапії з курсом ендокринології.

Провідна установа:

Національній науковій центр “Інститут кардіології імені академіка
М.Д. Стражеска”, відділ реанімації та інтенсивної терапії, м. Київ.

Захист відбудеться 20.04.2007 р. о_13_годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 у Кримському державному
медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006,
м. Сімферополь, бул. Леніна 5/7)

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Кримського державного
медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006,
м. Сімферополь, бул. Леніна 5/7)

Автореферат розісланий 16.03.2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук
Є. П. Смуглов

загальна характеристика рОботи

Актуальність проблеми. Основною причиною інвалідизації і смерті хворих
на цукровий діабет (ЦД) є ураження серцево-судинної системи (Амосова
Е.Н., 2000; Ефимов А.С., Скробонская Н.А., 2000; Тронько М.Д., Боднар
П.М., 2004; Stamler J. et al., 1993; Schernthaner G., 1996). В численних
проспективних дослідженнях показано, що серед хворих на ЦД 2 типу ризик
серцево-судинної смерті в 2-5 разів вище, ніж у осіб того ж віку, які не
страждають на ЦД (Haffner S.M. et al., 1998; Mukamal K.J. et al., 2001;
de Groote P. et al., 2004). Від серцево-судинної патології вмирає до
80 % хворих на ЦД 2 типу (Chandrashekhar Y. et al., 2002; Chiquette E.
et al., 2002; Blendea M.C. et al., 2003). При цьому найбільш частими
причинами смерті хворих на ЦД на сьогоднішній день є інфаркт міокарда
(ІМ) і серцева недостатність (СН) (Bauters C. et al., 2003; Raza J A. et
al., 2003; Sweeney M.E. et al., 2004). Серед пацієнтів, госпіталізованих
з першим ІМ, хворі на ЦД характеризуються значно більш високою
смертністю і частотою повторних госпіталізацій з приводу СН (Donnan P.T.
et al., 2005).

Незважаючи на значний прогрес, досягнутий у зниженні серцево-судинної
смертності в загальній популяції, серед хворих на ЦД успіхи набагато
скромніші. Так, якщо впродовж 3-х останніх десятиріч XX сторіччя в США
зниження серцево-судинної смертності серед чоловіків, які не страждають
на ЦД, становило 36,4 %, то серед діабетиків всього 13,1 % (Gu K. et
al., 1999).

Незважаючи на велику кількість робіт, поки не існує єдиної концепції,
яка б пояснювала причини значно більш тяжкого перебігу ІМ і високої
смертності від нього у хворих на ЦД, а, отже, не розроблені специфічні
терапевтичні підходи до ІМ у хворих на ЦД.

Серед патофізіологічних механізмів, що лежать в основі цих змін,
розглядається достатньо багато різних процесів – особливості коронарного
атеросклерозу у хворих на ЦД (Koivisto V.A. et al., 1996; Lamarche B. et
al., 1997); підвищена схильність до тромбоутворення (Kislinger T. et
al., 2001; Pandolfi A. et al., 2001), наявність вихідного ураження
міокарда, зумовленого мікроангіопатією (Brown H.B. et al., 1992) і
первинною дистрофією кардіоміоцитів (КМЦ) (Neely J.R. et al., 1984),
автономна кардіальна нейропатія (Orchard T.J. et al., 1996). Крім того,
виходячи із теоретичних передумов, серед причин несприятливого перебігу
ІМ при ЦД можуть розглядатися також особливості реакції нейрогуморальних
систем та імунозапальних механізмів (Сыволап В.Д. с соавт., 2003;
Жарінов О.Й. з співавт., 2003; Коваленко В.М., Лутай М.І., 2004;
Пархоменко О.М., 2005), порушення формування сполучної тканини в зоні
некрозу (Thakker G.D. et al., 2006), уповільнення відновлення нормальної
життєдіяльності міокарда зони ішемічного пошкодження (Pieper G.M., Gross
G.J., 1989) і нездатність неінфарктованого міокарда до адекватної
компенсаторної реакції, направленої на підтримку глобальної насосної
функції серця (Хомазюк А.И. с соавт., 1988; Dhalla N.S. et al., 1998) та
інші механізми, що можуть обумовлювати порушення
репаративно-відновлювальних процесів та адаптивного ремоделювання. Однак
інтимні молекулярні механізми, що лежать в основі погіршення перебігу і
прогнозу при ІМ у хворих на ЦД, поки що остаточно не з’ясовані.

Все вищевказане свідчить про те, що ІМ у хворих на ЦД представляє собою
особливий варіант патології, підвищення ефективності лікування якої
вимагає більш глибокого розкриття патогенетичних механізмів її розвитку
та розробки нових специфічних видів терапевтичних заходів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами, планами. Дисертація
виконана у відповідності з планами науково-дослідної роботи кафедри
внутрішньої медицини № 1 Кримського державного медичного університету
ім. С.І. Георгієвского в рамках програми “Клінічні і методологічні
аспекти діагностики і лікування некоронарогенних і ішемічних
серцево-судинних захворювань і синдромів” (№ державної реєстрації –
0102U006246, шифр теми 02/11).

Мета дослідження: оптимізація лікування хворих з інфарктом міокарда, які
страждають на цукровий діабет, на підставі вивчення патогенетичних
особливостей захворювання.

Задачі дослідження:

Визначити характер, вираженість і динаміку модифікації різних білкових
структур при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет і при інших
формах ішемічної хвороби серця в поєднанні із цукровим діабетом і без
нього, а також при цукровому діабеті без ішемічної хвороби серця та
провести їх порівняльний аналіз між вказаними групами хворих .

Вивчити частоту, динаміку розвитку і топографію апоптозу кардіоміоцитів
при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет і пацієнтів, котрі на
цукровий діабет не страждають.

Визначити і провести порівняльний аналіз характеру внутрішньоклітинного
накопичення ліпідів в кардіоміоцитах та його зв’язок з розвитком різних
варіантів клітинної смерті в різних ділянках серцевого м’язу та на
різних термінах розвитку інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет і
у пацієнтів без діабету.

Дослідити гістотопографію і вираженість репресії і дерепресії
глікополімерів – рецепторів лектинів на поверхні і в цитоплазмі клітин
та тканинних екстрацелюлярних структурах міокарда лівого шлуночка людини
в нормі і при цукровому діабеті.

Визначити і провести порівняльний аналіз експресії глікополімерів –
рецепторів лектинів в різних структурних компонентах кардіоміоцитів і
нескоротливих елементів серцевого м’язу при інфаркті міокарда у хворих,
котрі страждають і не страждають на цукровий діабет.

Вивчити зв’язок рівня базальної (натще) інсулінемії в першу добу
інфаркту міокарда з перебігом та наслідками гострого, підгострого і
постінфарктного (протягом 1 року після розвитку інфаркту) періодів у
хворих з різними варіантами порушень вуглеводного обміну і без таких.

Дослідити динаміку вмісту C-реактивного білка в крові у хворих з
інфарктом міокарда в поєднанні із цукровим діабетом і без такого, а
також взаємозв’язок вказаного показника в різні терміни інфаркту з
клінічним перебігом і наслідками захворювання .

Визначити динаміку вмісту активної форми трансформуючого фактора росту
в1 в крові і провести порівняльний аналіз даного показника у хворих з
інфарктом міокарда і нестабільною стенокардією, які страждають і не
страждають на цукровий діабет.

Вивчити і провести порівняльний аналіз динаміки вмісту загальних і
антиендотоксинових антитіл класів А, G і M у хворих з інфарктом
міокарда, які страждають і не страждають на цукровий діабет.

Визначити вплив простагландину Е1 на клінічні і електрокардіографічні
прояви ішемії міокарда і функціональний стан серцевого м’язу та прогноз
при інфаркті міокарда у хворих із супутнім цукровим діабетом.

Дослідити вплив різних варіантів медикаментозної корекції енергетичного
метаболізму кардіоміоцитів (глюкозо-інсуліно-калієвої суміші,
мілдронату, цитохрому С, фосфокреатину та їх комбінацій) на перебіг і
наслідки інфаркту міокарда у хворих із супутнім цукровим діабетом.

Обґрунтувати оптимальні підходи до включення препаратів, модифікуючих
енергетичний метаболізм кардіоміоцитів, і простагландину Е1 в комплексну
терапію інфаркту міокарда у хворих із супутнім цукровим діабетом.

Об’єкт дослідження – інфаркт міокарда у пацієнтів із супутнім цукровим
діабетом.

Предмет дослідження – особливості змін клінічних, функціональних,
біохімічних, імунологічних, морфологічних, гістохімічних характеристик
та лікування хворих на інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом.

Методи дослідження: загальноклінічні, функціональні, морфологічні,
гістохімічні, біохімічні, імунологічні і статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті проведених
досліджень вперше:

Показано, що при розвитку ІМ як у хворих на ЦД, так і у осіб, які на ЦД
не страждають, спостерігається підвищення ступеня модифікації альбуміну,
що супроводжується перерозподілом його ізоелектричного спектра та
підвищенням рівня окислювальної модифікації білків крові. При цьому якщо
у хворих, які не страждають на ЦД, до 14-го дня ІМ спостерігаються
вірогідні зміни вивчаємих показників в бік їх нормалізації, то при
наявності супутнього ЦД вони залишаються практично на рівні 1-ї доби
захворювання.

Виявлено, що при розвитку ІМ як у хворих на ЦД, так і у осіб, які на ЦД
не страждають, спостерігається посилення глікозування імуноглобуліну
(Ig) G. При цьому, якщо на 7-у добу захворювання у пацієнтів без ЦД
спостерігається нормалізація рівня глікозування Ig G, то у хворих на ЦД
він залишається значно підвищеним.

Продемонстровано, що розвиток ІМ у хворих на ЦД характеризується
вираженою і пролонгованою експансією, при якій спостерігається загибель
КМЦ як по типу некрозу, так і по типу апоптозу. Наявність ЦД обумовлює
збільшення частоти апоптозу як в периінфарктній зоні, так і в міокарді,
віддаленому від зони інфаркту.

Показано, що при ІМ у хворих на ЦД спостерігається ліпотоксичне
пошкодження КМЦ, які знаходяться в міокарді лівого шлуночка (ЛШ),
віддаленому від зони інфаркту, що призводить до їх загибелі, котра
протікає по механізмам некрозу або апоптозу (ліпоапоптозу).

Досліджена гістотопографія глікокон’югатів-рецепторів лектинів в
нормальному і діабетичному міокарді та продемонстровано суттєвий
модифікуючий вплив ЦД на експресію вказаних рецепторів.

Показано, що розвиток ІМ супроводжується динамічною перебудовою
лектин-рецепторних структур в КМЦ, волокнах і клітинах сполучної
тканини, а також в ендотелії капілярів міокарда, що відображає
модифікацію їх морфо-функціональних характеристик в умовах гострого
ішемічного пошкодження і наступних за ним репаративних процесів.
Наявність супутнього ЦД вносить суттєві зміни в динаміку гістотопографії
різних глікокон’югатів як КМЦ, так і нескоротливих елементів серцевого
м’язу. Характер вказаних змін свідчить про уповільнення і низьку
інтенсивність резорбційних і відновних процесів, більш виражене зниження
упорядкованості тканини міокарда, зниження активності проліферативних
процесів та міграції клітин в сполучній тканині і судинах
мікроциркуляторного русла серцевого м’язу порівняно з міокардом хворих,
які не страждають на ЦД.

Виявлено, що у хворих на ЦД 2 типу низький рівень базальної інсулінемії
в першу добу ІМ асоціюється зі зниженням активності репаративних
процесів в міокарді та його можливостей компенсації порушень насосної
функції серця і супроводжується більш тяжким перебігом і гіршим
прогнозом захворювання, в той час як у хворих із порушенням
толерантності до глюкози (ПТГ) і/або гіперглікемією натще рівень
базальної інсулінемії в першу добу ІМ не впливає на перебіг як гострого
і підгострого періодів ІМ, так і віддаленого постінфарктного періоду.

Показано, що ЦД суттєво змінює динаміку рівнів C-реактивного білка (СРБ)
при гострому ІМ і, що відсутність підвищення рівня СРБ на 2-у добу ІМ
асоціюється з підвищенням 30-денної летальності, а пізнє і пролонговане
підвищення рівнів СРБ асоціюється з більш тяжким перебігом ІМ у хворих
на ЦД.

Встановлено, що при ЦД має місце підвищення активності гуморального
антиендотоксинового імунітету, про що свідчить збільшення вмісту в крові
антиендотоксинових антитіл класів А і G. Наявність ЦД в значній мірі
модифікує характер гуморальної імунної реакції на ендотоксин при ІМ, що
проявляється зменшенням її інтенсивності, більш пізньою і пролонгованою
активністю, а також змінами динаміки співвідношення імуноглобулінів
різних класів у процесі розвитку імунної відповіді.

Виявлено, що ЦД в значній мірі модифікує реакцію трансформуючого фактора
росту (ТФР) в при розвитку ІМ. У таких хворих має місце відносно
невелике, більш пізнє порівняно з особами, які не страждають на ЦД,
підвищення рівня активної форми ТФР-в1 із уповільненням його динаміки.

Встановлено безпечність та сприятливий вплив простагландину (ПГ) Е1 на
вираженість постінфарктної ішемії міокарда, його функціональний стан і
прогноз для життя при ІМ у хворих на ЦД із критичною ішемією ніжних
кінцівок.

Показано позитивний клінічний ефект включення в комплексну терапію ІМ у
хворих на ЦД препаратів, що модулюють енергетичний метаболізм КМЦ і їх
комбінацій. Визначені оптимальні режими призначення даних препаратів
вказаній категорії хворих.

Практичне значення одержаних результатів. В результаті проведених
досліджень виявлено ряд нових патогенетичних механізмів, що лежать в
основі більш тяжкого перебігу і більш високої летальності при ІМ у
хворих на ЦД. Виділені нові показники, що визначають короткостроковий і
довгостроковий прогноз у хворих на ІМ із супутнім ЦД. Запропоновані нові
методи терапевтичного впливу, включення яких в комплексну терапію ІМ у
хворих на ЦД дозволяє суттєво підвищити ефективність лікування даної
категорії пацієнтів (Спосіб лікування ІМ у хворих на ЦД шляхом додання
до стандартної терапії, яка включає тромболітичні препарати,
антикоагулянти, антиагреганти, в-адреноблокатори, інгібітори
ангіотензинперетворюючого фермента, нітрати, внутрішньовенного введення
простагландину Е1 – патент № 9269; Спосіб лікування ІМ у хворих на ЦД
шляхом додання до стандартної терапії, яка включає тромболітичні
препарати, антикоагулянти, антиагреганти, в-адреноблокатори, інгібітори
ангіотензинперетворюючого фермента, нітрати, внутрішньовенного введення
глюкозо-інсулино-калієвої суміші, мілдронату і цитохрому С – патент №
8768).

Впровадження результатів дослідження. Нові способи лікування ІМ у хворих
на ЦД впроваджені в 6-й міській клінічній лікарні (м. Сімферополь),
Кримському Республіканському клінічному кардіологічному диспансері
(м. Сімферополь), Кримському Республіканському закладі “Клінічна лікарня
ім. М.О. Семашка” (м. Сімферополь), медико-санітарній частині ДП
“Радіоприлад” (м. Запоріжжя), міській клінічній лікарні швидкої медичної
допомоги (м. Харків), 25-й міській клінічній багатопрофільній лікарні
(м. Харків). Вони використовуються в процесі викладання на кафедрах
терапевтичного профілю Кримського державного медичного університету
ім. С. І. Георгієвського.

Особистий внесок дисертанта. Робота виконана на кафедрі внутрішньої
медицини № 1 Кримського державного медичного університету
ім. С. І. Георгієвського (завідувач кафедри – професор О. А. Хренов) на
базах 6-ї міської клінічної лікарні (м. Сімферополь), Кримського
Республіканського клінічного кардіологічного диспансера (м.
Сімферополь), відділення ендокринології Кримської Республіканської
установи “Клінічна лікарня ім. М.А. Семашка” (м. Сімферополь).
Дисертантом самостійно обґрунтовані актуальність теми роботи, мета і
задачі дослідження, проведений пошук і аналіз наукової літератури,
розроблено план проведення досліджень, вибрані методи досліджень, що
відповідають поставленій меті і задачам. Автором самостійно здійснювався
підбір тематичних хворих, їх клінічне та інструментальне обстеження.
Автор брав участь у стаціонарному лікуванні і постстаціонарному веденні
і спостереженні включених в дослідження хворих, а також в проведенні
всіх біохімічних, імунологічних, морфологічних і гістохімічних
досліджень, результати яких ввійшли в дисертаційну роботу. Обробка і
аналіз результатів досліджень, написання тексту дисертації, розробка
запатентованих методів лікування і впровадження результатів в клінічну
практику проводились автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації і
результати роботи були представлені у вигляді усних і стендових
доповідей на V Європейському конгресі ендокринологів (Турин, Італія,
2001 р.); VII Європейському конгресі ендокринологів (Гетеборг, Швеція,
2005 р.); VI конгресі кардіологів України (Київ, 2000 р.); VI з’їзді
ендокринологів України (Київ, 2001 р.), XV з’їзді терапевтів України
(Київ, 2004 р.); VII Національному конгресі кардіологів України (Київ,
2004 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю
“Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології
(Четверті Данилевські читання)” (Харків, 2005 р.); Всеукраїнській
науково-практичній конференції “Сучасні методи в дослідженні структурної
організації органів та тканин” (Судак, 2006 р.); Всеукраїнській науковій
конференції “Актуальні питання патофізіології” (Ялта, 2006 р.) та ряді
інших конференцій.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 36 наукових праць: 20
– статті у виданнях, рекомендованих ВАК України, із яких 7
моноавторських; 2 патенти України (обидва моноавторські), 14 – матеріали
і тези в збірниках різних з’їздів, конгресів, конференцій.

Об’єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 328 сторінках
друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису
матеріалу і методів дослідження, 3-х розділів результатів власних
досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій,
списку використаної літератури, який містить 800 джерел (47 кирилицею і
753 латиницею) і займає 86 сторінок. Робота ілюстрована 26 таблицями і
22 рисунками, із яких 11 таблиць та 1 рисунок займають 12 повних
сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 502 хворих на ІМ, нестабільну
стенокардію (НС), стабільну стенокардію напруження (ССН), страждаючих та
не страждаючих на ЦД, а також із ЦД без ішемічної хвороби серця (ІХС).
Дані щодо розподілу хворих по групам та їх основним демографічним
характеристикам представлені в табл. 1. Як видно із таблиці, всі групи
були зіставлені за віком і статевим складом.

У групу порівняння, що відповідала групі хворих на ІМ без ЦД, за
ступенем серцево-судинного ризику, ввійшли 20 осіб, у віці від 48 до 73
років, в середньому 63,8 ± 3,9 роки, серед яких 10 (50,0 %) чоловіків і
10 (50,0 %) жінок. В якості контролю обстежили 70 здорових осіб, у віці
від 30 до 78 років (в середньому 55,1 ± 2,5 роки), серед яких 37
(52,9 %) чоловіків і 33 (47,1 %) жінки.

Діагноз ІМ, НС, ССН ставився на підставі критеріїв ВООЗ (World Health
Organization, 1979) і рекомендацій Європейського товариства кардіологів
(Van de Werff F., 2003). Діагнози ЦД і переддіабетичних стадій порушень
вуглеводного обміну (ПТГ і/або гіперглікемія натще) також були
встановлені у відповідності з критеріями ВООЗ (World Health
Organization, 1999; Тронько М.Д. з співавт., 2001).

Групи хворих на ІМ із ЦД, переддіабетичними порушеннями вуглеводного
обміну і без порушень вуглеводного обміну не розрізнялись між собою по
таким характеристикам ІМ як наявність або відсутність зубця Q,
локалізація і частота повторних інфарктів.

Всім хворим проводилось стандартне клінічне, лабораторне і
інструментальне обстеження.

Лікування хворих із ІМ включало тромболітики, антикоагулянти,
антиагреганти, в-адреноблокатори, нітрати, інгібітори
ангіотензинперетворюючого ферменту і/або блокатори рецепторів
ангіотензину, статини і, при наявності показань, інші препарати. Частота
призначення вказаних основних груп препаратів не розрізнялись між
групами обстежених.

Серед хворих з ІМ в поєднанні із ЦД на момент надходження в стаціонар 41
(15,0 %) отримував інсулін і 181 (66,1 %) – пероральні цукрознижуючі
препарати. Після госпіталізації у 142 (51,8 %) хворих на ЦД протягом
стаціонарного періоду цукрознижуюча терапія не змінювалась, 132 (48,2 %)
хворих були переведені на інсулін. При цьому 68 (24,8 %) пацієнтів
продовжували отримання інсулінотерапії і після виписки із стаціонару.

Хворі на ЦД із ІМ, НС, ССН і ІХС суттєво не розрізнялись по основним
характеристикам ЦД: тривалості, ступеню важкості, стану компенсації
(оцінювався по рівню гемоглобіну А1с), виду цукрознижуючої терапії,
ступеню серцево-судинного ризику і частоті найбільш поширених та
клінічно значимих ускладнень діабету: ретинопатії, нейропатії,
нефропатії і ангіопатії нижніх кінцівок.

Для порівняльного морфологічного і гістохімічного дослідження були
відібрані зразки міокарда 45-и хворих, які померли від ІМ в терміни від
12 годин до 28 днів після початку захворювання, серед яких 25 страждали
на ЦД 2 типу і 20 не мали порушень вуглеводного обміну; 7-и пацієнтів із
ЦД 2 типу, без гострої коронарної патології, які померли від
некардіальных причин; 4-х осіб, котрі не страждали на ЦД і не мали
патології серцево-судинної системи.

З метою оцінки вираженості, механізмів розвитку, динаміки і
патогенетичної ролі модифікації білкових структур при ІМ у хворих ЦД і
при інших формах ІХС в поєднанні із ЦД і без такого та при ЦД без ІХС
були використані наступні методи:

– визначення рівня модифікованого альбуміну (МА) за методикою
Г.В. Троіцького з співат. (1986);

– ізоелектричне фокусування альбуміну за методикою Г.В. Троіцького з
співат. (1984);

– визначення дисперсії оптичного обертання альбуміну за методикою
Г.В. Троіцького з співат. (1965);

– визначення рівня окислювальної модифікації білків (ОМБ) за методом,
запропонованим Є.Є. Дубініною з спіавт. (1995);

– визначення глікозування Ig G методом лектиноферментного аналізу за
оригінальною методикою (Ушаков А.В. с соавт., 2005).

Для вивчення особливостей стану гуморального імунітету, характеру
реакції відповіді організму на пошкодження і перебіг репаративних
процесів дослідили:

– концентрацію загальних імуноглобулінів класів A, М і G за методом
А.І. Гордієнко з спіавт. (2001);

– рівні антиендотоксинових антитіл класів A, М і G в сироватці крові,
які визначали методом розробленим у відділі клінічної імунології
центральної науково-дослідної лабораторії Кримського державного
медичного університету ім. С.І. Георгієвського (Гордиенко А.И. с соавт.,
2003; Гордиенко А.И., 2004);

– вміст активної форми ТФР в1 в сироватці крові, який визначали
стандартним методом імуноферментного аналізу з використанням
тест-системи “TGFв1 Emax® ImmunoAssay System” (Promega, США);

– рівні СРБ в сироватці крові, які визначали “сендвич”-варіантом
твердофазного імуноферментного аналізу (Goding J.W., 1996).

Для вивчення зв’язку рівня базальної (натще) інсулінемії в першу добу ІМ
з перебігом і наслідками захворювання у хворих із різними варіантами
порушень вуглеводного обміну і без таких визначали рівні ендогенного
інсуліну в сироватці крові. Дослідження виконувалось стандартним
радіоімунологічним методом з використанням набору реактивів
“Рио-ИНС-ПГ-125I” (ГП “ХОП ИБОХ НАНБ”, Беларусь).

З метою дослідження особливостей і механізмів розвитку клітинної
дегенерації і смерті та особливостей перебігу репаративних процесів при
ІМ у хворих на ЦД був використаний комплекс морфологічних і
гістохімічних методів, який включав:

– світлову мікроскопію;

– електронну мікроскопію, яка проводилась на електронному мікроскопі
Philips CM 100 (Голландія);

Таблиця 1

Розподіл обстежених хворих по групам та їх основні демографічні
показники

Група Кількість хворих у групі Чоловіки Жінки Вік (роки)

абс. % абс. % мін. макс. Середній

(M ± m)

ІМ в поєднанні з ЦД 2 типу 274 164 59,9 110 40,1 48 85 64,1 ± 1,4

ІМ в поєднанні із ПТГ і/або гіперглікемією натще 18 13 72,2 5 27,8 46
73 57,0 ± 5,2

ІМ без порушень вуглеводного обміну 52 32 61,5 20 38,5 38 80 67,8 ± 3,3

НС в поєднанні з ЦД 2 типу 8 5 62,5 3 37,5 56 73 64,9 ± 4,6

НС без ЦД 10 6 60,0 4 40,0 49 69 61,3 ± 4,8

ССН в поєднанні із ЦД 2 типу 86 50 58,1 36 41,9 46 75 61,9 ± 2,9

ССН без ЦД 14 8 57,1 6 42,9 43 70 58,0 ± 5,1

ЦД 2 типу без ІХС 40 25 62,5 15 37,5 42 68 57,8 ± 3,6

Примітка: відмінності між всіма групами за віком і статевим складом
невірогідні (p > 0,05). – визначення ендонуклеазопосередкованого
розщеплення геномної ДНК, що є типовою ознакою апоптозних ядер, за
допомогою методу TUNEL (Terminal deoxynucleotidyl transferase–mediated
dUTP Nick-End Labelling) з використанням реагентів і технології компанії
“Oncor” (США), флюоресцентною візуалізацією і кількісною оцінкою за
допомогою флюоресцентного мікроскопа Nikon Optiphot (Японія);

– визначення експресії глікополімерів – рецепторів лектинів в різних
структурних компонентах кардіоміоцитів і нескоротливих елементів
серцевого м’язу, що проводилися за методом А.Д. Луцика з співавт. (1989)
з використанням наступних лектинів: бузини чорної (SNA), специфічного до
кінцевих нередуктованих залишків N-ацетилнейрамінової (сіалової) кислоти
глікополімерів; зародків пшениці (WGA), специфічного до
N-ацетилнейрамінової кислоти і, в меншій мірі, до
N-ацетил-D-глюкозаміну; арахісу (PNA), специфічного до в-D-галактози;
золотого дощу (LABA), специфічного до б-L-фукози; сочевиці (LCA),
специфічного до б-D-маннози; сої (SBA), специфічного до
N-ацетил-D-галактозаміну.

Частина морфологічних і гістохімічних досліджень була виконана у відділі
клітинної біології медичного факультету університету Мічигану (Анн
Арбор, США).

Комплекс інструментальних досліджень включав:

– електрокардіографічне (ЕКГ) дослідження, яке проводилося на апаратах
CARDIMAX FX-326U (Японія);

– ехокардіографічне дослідження (апарат SIM 5000 PLUS, ESAOTE BIOMEDICA,
Італія), що проводилося за загальноприйнятою методикою (ACC/AHA
Guidelines, 1997);

– добове моніторування ЕКГ по Холтеру, яке проводилось на апараті ІКАР
(Україна).

Статистична обробка одержаних даних проводилась за допомогою програм
Microsoft Office Excel 2003 (Windows XP) та STATISTICA 6 (StatSoft,
Inc., www.statsoft.com) з використанням параметричного (критерій
Ст’юдента t) або непараметричного (критерій Вілкоксона T) методів, а
також кореляційного аналізу.

Результати досліджень та їх обговорення. Механізми і патогенетичне
значення модифікації білкових структур при інфаркті міокарда у хворих на
цукровий діабет. Дані щодо структурно-функціональних властивостей білків
при ІМ представлені в табл. 2. У хворих із ІМ, який розвинувся на тлі
ЦД, в першу добу захворювання відмічено ріст вмісту МА та ОМБ. В
ізоелектричному спектрі також спостерігались зміни у вигляді
перерозподілу альбуміну із зони pH = 4,9-5,2 в більш кислу і в більш
лужну зони. На 14-у добу захворювання спостерігалось незначне зниження
рівня МА і збільшення вмісту альбуміну в зоні pH = 4,9-5,2 та зменшення
його вмісту в лужних зонах (pH = 5,3-6,0 і pH = 6,1-7,0) ізоелектричного
спектра. Рівень ОМБ практично не змінювався, так само як і вміст
альбуміну в кислій зоні ізоэлектричного спектра (pH = 4,3-4,8), зміщення
в яку відбувається в основному при глікозуванні та окислювальному
пошкодженні молекули альбуміну. Крім того, спостерігалось зменшення в
молекулі альбуміну кількості б-спіралей, що свідчило про зміни її
вторинної структури у вигляді часткової деспіралізації, характерне для
хворих на ЦД незалежно від наявності або відсутності серцево-судинної
патології.

При ІМ у хворих, які не страждають на ЦД, в першу добу захворювання
зареєстровано підвищення рівня МА, що супроводжується зменшенням вмісту
альбуміну в зоні pH = 4,9-5,2 ізоелектричного спектра за рахунок
переходу як в більш кислу, так і в більш лужну зони та підвищенням рівня
ОМБ. До 14-ї доби ІМ спостерігалось зниження показників МА і ОМБ. При
цьому, рівень ОМБ знижувався в більшій мірі, ніж вміст МА.

Загострення ІХС у вигляді ІМ супроводжується підвищенням активності
процесів вільнорадикального окислення, яке зумовлено пошкодженням і
загибеллю значної маси КМЦ, розвитком в міокарді запальної реакції за
участю нейтрофілів, які є потужними донаторами активних форм кисню, і
рядом інших механізмів. При розвитку ІМ у хворих, які страждають на ЦД,
відбувається накладання гострого оксидативного стресу на вже існуючий
хронічний, чим можна пояснити більш низький відносний ріст рівня ОМБ
порівняно із хворими на ІХС, які не страждають на ЦД. Тим паче, в групі
хворих із ІМ в поєднанні з ЦД спостерігаються найбільш високі показники
ОМБ, що призводить до більш значного пошкодження різних біологічних
структур. Відсутність вірогідних змін рівня ОМБ в динаміці серед хворих
із ІМ, що розвинувся на тлі ЦД, є одним із проявів уповільненого
перебігу репаративних процесів в міокарді, який спостерігається при
поєднанні вказаних патологій.

Окрім вільнорадикальної модифікації, важливим фактором, що обумовлює
зміни структурно-функціональних характеристик білків у хворих на ЦД та
ІМ є глікозування.

В зв’язку з цим було проведено порівняльне дослідження характеру
глікозування Ig G в динаміці ІМ у хворих на ЦД і у пацієнтів, які не
страждають на ЦД, а також хворих на ЦД без гострої коронарної патології.
Показано, що глікозування Ig G хворих із ІМ як з ЦД, так і без ЦД в 1-у
добу інфаркту більш виражено, ніж у здорових людей (p < 0,01). При цьому динаміка показника суттєво відрізняється. У хворих ІМ без ЦД через тиждень після початку розвитку ІМ ступінь глікозування Ig G знижується до рівня контролю, в деяких випадках навіть виявився нижче контрольних цифр. У хворих з ІМ в поєднанні з ЦД глікозування носить більш стабільний характер, продовжуючи через тиждень залишатися вище контрольних цифр (p < 0,05). Аналіз одержаних даних по глікозуванню Ig G дозволяє прийти до висновку про те, що затяжний характер присутності у крові хворих із ІМ, які страждають на ЦД, Ig G, містящих надлишкову кількість вуглеводних детермінант, тропних до лектину гороха зумовлений не специфічними діабетичними порушеннями вуглеводного обміну, а затяжним характером надходження в кров продуктів розпаду гибнучих КМЦ, які містять різні моно- і олігосахариди, які, взаємодіючи з білками крові, в тому числі Ig G, викликають їх неспецифічне глікозування. Таблиця 2 Структурно-функціональні характеристики білків крові при ІМ Показник Групи обстежених ІМ з ЦД (n = 24) M ± m ІМ без ЦД (n = 22) M ± m ЦД без ІХС (n = 16) M ± m Здорові (n = 10) M ± m 1-а доба ІМ 14-а доба ІМ 1-а доба ІМ 14-а доба ІМ МА 12,4 ± 1,1* (n = 10) 8,9 ± 0,7*? (n = 10) 8,8 ± 0,9*• (n = 10) 5,3 ± 0,9?• (n = 10) 8,6 ± 0,7* (n = 10) 4,8 ± 0,3 ОМБ 95,3 ± 4,6* 92,2 ± 4,9* 71,4 ± 4,9*• 61,6 ± 5,4?• 66,7 ± 3,6* 51,8 ± 3,9 ІЕС, зони pH 4,3-4,8 4,9-5,2 5,3-6,0 6,1-7,0 16,1 ± 2,2* 56,8 ± 1,5* 14,5 ± 1,2* 12,6 ± 1,8* (n = 10) 14,1 ± 1,4* 70,2 ± 1,8*? 8,5 ± 1,8? 7,2 ± 1,5*? (n = 10) 11,1 ± 1,1* 65,2 ± 1,1*• 12,5 ± 1,7* 11,2 ± 1,4* (n = 10) 8,9 ± 0,9* 76,0 ± 0,8*? 7,9 ± 1,1 7,2 ± 0,7*? (n = 10) 8,9 ± 0,9* 76,0 ± 0,8* 7,9 ± 1,1 7,2 ± 0,7* (n = 10) 6,1 ± 0,4 85,9 ± 0,9 5,6 ± 0,7 2,4 ± 0,6 б-СпА 40,4 ± 1,4* (n = 7) 40,9 ± 1,2* (n = 7) 43,5 ± 0,9 (n = 7) 44,8 ± 0,4• (n = 7) 41,3 ± 0,7* (n = 7) 45,0 ± 0,3 Примітки: МА – модифікований альбумін (в % від загального альбуміну); ОМБ – окислювальна модифікація білків (в одиницях оптичної щільності); ІЕС – ізоелектричний спектр альбуміну (вміст в різних зонах pH в %); б-СпА – вміст б-спіралей в молекулі альбуміну в %; * – показник вірогідності відмінностей від групи здорових (p < 0,05); ? – показник вірогідності відмінностей між 1-м у 14-м днями ІМ (p < 0,05); • – показник вірогідності відмінностей між групами хворих ІМ з ЦД і ІМ без ЦД (p < 0,05). Особливості перебігу і наслідків інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет 2 типу і переддіабетичні порушення вуглеводного обміну з різними рівнями базальної інсулінемії. У хворих на ЦД в першу добу ІМ рівень інсулінемії натще досягав 11,20 ± 2,48 мкОД/мл. У пацієнтів із ІМ без порушень вуглеводного обміну досліджуваний показник становив 5,42 ± 1,48 мкОД/мл, що було суттєво нижче, ніж у здорових осіб (9,82 ± 1,12 мкОД/мл; p < 0,05). Найбільш високі показники базальної інсулінемії серед пацієнтів з ІМ зареєстровані в групі хворих з ПТГ і/або гіперглікемією натще (20,88 ± 2,66 мкОД/мл; p < 0,05 порівняно із хворими, які страждають на ЦД і не мають порушень вуглеводного обміну). Для подальшого аналізу хворі з ІМ в поєднанні з ЦД були розподілені на 3 підгрупи (терцилі), умовно позначені як Iа (хворі з низьким рівнем інсуліну – 1,94 ± 0,75 мкОД/мл), Ib (хворі із середнім рівнем інсуліну – 8,78 ± 1,98 мкОД/мл) і Ic (хворі з високим рівнем інсуліну – 23,34 ± 5,44 мкОД/мл). За аналогічним принципом були розподілені на підгрупи хворі груп із ПТГ і/або гіперглікемією натще (IIa, IIb і IIc) та без порушень вуглеводного обміну (IIIa, IIIb і IIIc). В результаті аналізу виявлено, що хворі на ЦД з низьким вмістом інсуліну характеризувались найбільш тяжким перебігом ІМ. У них відмічено більш повільний перебіг відновлювальних процесів в міокарді, що проявлялося уповільненням динаміки ЕКГ (по термінам повернення до ізолінії сегмента ST), частіше реєструвались епізоди гострої лівошлуночкової недостатності (серцева астма, набряк легенів, кардіогенний шок), а середній клас СН по Килліпу був вірогідно вище, ніж в підгрупах Ib і Ic, починаючи з другого дня ІМ (табл. 3). На 28-й день ІМ функціональний клас СН за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA) в підгрупі Iа був вище, ніж в підгрупах Ib і Ic. Фракція викиду ЛШ серед хворих підгрупи Iа була нижче, ніж в підгрупах Ib і Ic (табл. 4). Підгрупи IIa, IIb і IIc не розрізнялись між собою ні за динамікою ЕКГ, ні за вираженістю і перебігом синдрому СН і морфофункціонального ремоделювання серця (табл. 4). Підгрупи IIIa, IIIb і IIIc суттєво не розрізнялись між собою за динамікою ЕКГ. При цьому в підгрупі IIIa на 28-у добу ІМ фракція викиду ЛШ була нижче, ніж в підгрупах IIIb і IIIc (табл. 3). Як видно із табл. 3, через 12 місяців після розвитку ІМ середній функціональний клас СН по NYHA виявився вище, а фракція викиду ЛШ нижче у хворих підгрупи Iа порівняно з хворими підгруп Ib і Ic. При цьому вказана підгрупа виявилась єдиною, в якій відбувалося вірогідне підвищення середнього функціонального класа СН і зниження фракції викиду ЛШ порівняно з 28-ю добою ІМ. Серед хворих без ЦД суттєвої динаміки розглядаємих показників через 12 місяців не спостерігалось. Динаміка і прогностичне значення рівня С-реактивного білка при гострому інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет. Рівень СРБ в сироватки крові хворих на ЦД без гострого коронарного синдрому (ГКС) був значно підвищеним у порівнянні з контрольною групою (28,6 ( 6,6 та 8,2 ( 1,9 мкг/мл відповідно; p < 0,05). На 2-у добу розвитку ІМ середній рівень СРБ зростав як в групі пацієнтів, страждаючих на ЦД, так и без такого и по абсолютним значенням вірогідно не відрізнявся між вказаними групами (137,5 ( 23,6 та 104,0 ( 29,5 мкг/мл відповідно; p > 0,05). Однак,
порівнюючи ступень підвищення концентрацій СРБ при розвитку ІМ відносно
лиць без ГКС серед хворих на ЦД та пацієнтів без ЦД, слід відмітити, що
у хворих, не страждаючих на ЦД, мало місце відносне зростання показника
в 12,7 разу, в той час як при наявності ЦД він підвищувався тільки в 4,7
разу (p < 0,05). На 7-у добу ІМ середній рівень СРБ суттєво не змінювався у порівнянні з 2-ю добою захворювання в обох групах. На 20-у добу ІМ в обох групах спостерігалось зниження концентрації СРБ. При цьому ступень зниження була більш значною у групі хворих без ЦД, де показник склав 20 % від рівня 7-ї доби ІМ, в той час як, при наявності супутнього ЦД, СРБ знизився лише до рівня 47 % від показника 7-ї доби (p < 0,05). Аналіз рівнів СРБ у окремих пацієнтів виявив декілька варіантів динаміки СРБ при ІМ у хворих, які страждають на ЦД: I – значне підвищення на 2-у добу ІМ з різким зниженням на 7-у добу і збереженням того ж рівня на 20-у добу ; II – значне підвищення на 2-у добу з невеликим зниженням на 7-у добу і зниженням до рівня хворих на ЦД без ГКС на 20-у добу; III – відсутність підвищення на 2-у добу зі значним підвищенням на 7-у добу і збереженням підвищеного рівня на 20-у добу; IV – стабільне підвищення протягом всього періоду спостереження. Найбільш сприятливим перебіг ІМ був у хворих на ЦД, які мали I варіант динаміки СРБ. У них не відмічалось розвитку ускладнень ІМ, були відсутні ознаки СН, відмічена швидка динаміка ЕКГ (повернення до ізолінії сегмента ST з формуванням негативних зубців Т до 3-4 доби захворювання). У осіб, які мали II варіант динаміки рівня СРБ, ІМ характеризувався відносно сприятливим перебігом з помірно вираженою серцевою недостатністю і незначним уповільненням динаміки ЕКГ (повернення сегмента ST до ізолінії на 10-11 добу ). Найбільш тяжкий перебіг, серед виживших на госпітальному етапі, ІМ мав у пацієнтів з пізнім і/або пролонгованим підвищенням концентрації СРБ (варіанти III і IV). У цих хворих відмічалось різке уповільнення репаративних процесів в міокарді (по динаміці ЕКГ), виражена СН, повільна динаміка відновлення насосної функції серця. Таблиця 3 Динаміка функціонального стану міокарда в обстежених групах хворих з різними рівнями інсулінемії натще в першу добу інфаркту Групи обстежених Показник Середній клас гострої СН (по Кілліпу) (M ± m) Середній функціональний клас СН (по NYHA) (M ± m) Фракція викиду ЛШ % (M ± m) 2-а доба ІМ 7-а доба ІМ 14-а доба ІМ 28-а доба ІМ 12 місяців після ІМ 28-а доба ІМ 12 місяців після ІМ Iа (n=27) 2,8 ± 0,2 2,4 ± 0,1 1,8 ± 0,2 2,3 ± 0,2 2,8 ± 0,2# 38,4 ± 1,6 35,1 ± 2,1# Ib (n=27) 2,2 ± 0,1* 1,8 ± 0,2* 1,3 ± 0,1* 1,7 ± 0,2* 1,8 ± 0,3* 45,9 ± 1,3* 44,1 ± 1,7* Ic (n=26) 2,1 ± 0,2* 1,7 ± 0,1* 1,2 ± 0,2* 1,6 ± 0,2* 1,8 ± 0,2* 47,3 ± 1,7* 45,8 ± 1,9* IIa (n = 6) 2,5 ± 0,4 2,0 ± 0,4 1,5 ± 0,4 1,7 ± 0,5 1,3 ± 0,4 47,4 ± 2,5 45,4 ± 2,9 IIb (n = 6) 2,2 ± 0,5 1,7 ± 0,3 1,3 ± 0,4 1,4 ± 0,4 1,4 ± 0,3 50,3 ± 2,3 52,2 ± 2,6 IIc (n = 6) 2,2 ± 0,3 1,8 ± 0,4 1,2 ± 0,3 1,4 ± 0,5 1,5 ± 0,5 48,4 ± 2,0 48,8 ± 2,6 IIIa (n=14) 2,4 ± 0,3 1,9 ± 0,3 1,4 ± 0,4 1,5 ± 0,3 1,6 ± 0,3 44,3 ± 2,4 42,3 ± 2,6 IIIb (n=13) 2,0 ± 0,4 1,6 ± 0,3 1,2 ± 0,3 1,3 ± 0,4 1,2 ± 0,3 56,7 ± 2,2° 58,3 ± 2,3° IIIc (n=13) 2,1 ± 0,2 1,7 ± 0,3 1,2 ± 0,3 1,2 ± 0,3 1,3 ± 0,4 53,9 ± 2,1° 55,5 ± 2,2° Примітка: обозначення груп обстежених – див. в тексті; * – вірогідність відмінностей від групи Iа (p < 0,05); ° – вірогідність відмінностей від групи IIIa (p < 0,05); # – вірогідність відмінностей від 28-ї доби ІМ (p < 0,05). Із хворих на ЦД, які не мали суттєвого підвищення (відносно хворих на ЦД без ГКС) рівня СРБ на 2-у добу ІМ (25,8-79,9 мкг/мл) за час спостереження померло 66,7 %. Серед хворих, які мали суттєве підвищення концентрації СРБ (більше 100 мкг/мл) на 2-у добу ІМ впродовж 30 днів спостереження не помер жоден. При цьому різниця концентрації СРБ на 2-у добу ІМ між вижившими хворими із ЦД і померлими була дуже значною (160 ( 28,9 і 42,8 ± 12,5 мкг/мл, відповідно; p < 0,05). При ЦД мають місце значні порушення перебігу запальної реакції у відповідь на розвиток ІМ. Ймовірно, в тому, що у хворих на ЦД змінюється характер запальної відповіді на гостру стимуляцію пошкоджуючим фактором (в даному випадку загибеллю КМЦ), певну роль грає наявність при ЦД хронічного в’ялопротікаючого запалення, про що свідчить підвищення рівня СРБ у хворих на ЦД без ГКС. Асоціація відсутності суттєвого підвищення рівня СРБ на 2-у добу інфаркту з несприятливим наслідком захворювання у пацієнтів, які страждають на ЦД, свідчить про те, що адекватна і своєчасна запальна відповідь на розвиток некрозу міокарда є важливою умовою для нормального загоювання ІМ і відновлення структурно-функціональних параметрів серця (адаптивне ремоделювання). Крім того, пролонгований характер запальної реакції, який також асоціюється з тяжким перебігом ІМ (перш за все в плані вираженості СН), відображає низьку ефективність репаративних процесів і також може вести до розвитку дезадаптивного ремоделювання і, відповідно, несприятливого клінічного перебігу захворювання як в інфарктному, так і в постінфарктному періодах. Стан гуморального антиендотоксинового імунітету у хворих з інфарктом міокарда із супутнім цукровим діабетом. Важливість вивчення стану ендотоксинового імунітету при ІМ у хворих на ЦД обумовлена тім, що з одного боку бактеріальний ендотоксин безпосередньо впливає на функціональний стан серцево-судинної системи (Takahashi Y. et al, 2003), в тому числі толерантність кардіоміоцитів до ішемічного та реперфузионного пошкодження (Shimizu M. et al., 2002), а с другого боку динаміка стану ендотоксинового імунітету може бути використано як модель загального характеру імунної відповіді та прогностичній маркер при ІМ (Ипатов А.И. с соавт., 2000). Дані щодо вмісту антиендотоксинових антитіл класів А (анти-ЕТ-IgA), М (анти-ЕТ-IgM) і G (анти-ЕТ-IgG) в сироватці крові обстежених хворих представлені в табл. 4. Таблиця 4 Рівні антиендотоксинових антитіл у хворих на ІМ і ЦД в динаміці перебігу інфаркту Групи обстежених Антиендотоксинові антитіла, ум. од. опт. щільн. (M ( m) Ig A Ig M Ig G Контрольна група (n = 38) 0,028 ( 0,001 0,093 ( 0,004 0,105 ( 0,008 Група порівняння (n = 20) 0,031 ( 0,002 0,102 ( 0,006 0,108 ( 0,009 Хворі на ЦД без ГКС (n = 10) 0,135 ( 0,016*? 0,129 ( 0,004*? 0,437 ( 0,026*? Хворі з ІМ без ЦД (n = 12) 2-а доба ІМ 0,089 ( 0,021*? 0,031 ( 0,001*? 0,198 ( 0,025*? 7-а доба ІМ 0,085 ( 0,034 0,048 ( 0,002*?# 0,257 ( 0,056*? 20-а доба ІМ 0,074 ( 0,004*? 0,115 ( 0,018#° 0,192 ( 0,030*? Хворі з ІМ із ЦД (n = 15) 2-а доба ІМ 0,118 ( 0,011*? 0,071 ( 0,004*?(? 0,222 ( 0,023*?( 7-а доба ІМ 0,127 ( 0,017*? 0,075 ( 0,005*?(? 0,233 ( 0,022*?( 20-а доба ІМ 0,215 ( 0,037*?(#°? 0,101 ( 0,002(#° 0,297 ( 0,059*?( Примітки: * – вірогідність відмінностей з показником контрольної групи (p < 0,05); ? - вірогідність відмінностей з показником групи порівняння (p < 0,05); ( – вірогідність відмінностей з хворими на ЦД без ГКС (p < 0,05); # – вірогідність відмінностей із 2-ю добою ІМ (p < 0,05); ° – вірогідність відмінностей з 7-ю добою ІМ (p < 0,05); ? – вірогідність відмінностей з хворими ІМ без ЦД у відповідний термін від початку розвитку ІМ (p < 0,05). Як видно із наведених даних, наявність ЦД має суттєвий вплив на показники гуморального антиендотоксинового імунітету при ІМ. Враховуючи динаміку рівнів антиендотоксинових антитіл різних класів, можна припустити, що в початковому періоді ІМ зв’язування основної маси ендотоксину відбувається за рахунок анти-ЕТ-IgG, кількість якого у хворих на ЦД первісно значно підвищена порівняно з контрольною групою (p < 0,05), а при ІМ у осіб, які страждають на ЦД, знижується майже вдвічі порівняно із хворими на ЦД без ГКС (p < 0,05). Менш виражена динаміка анти-ЕТ-IgM ймовірно пов’язана з тим, що при ЦД він грає меншу роль у реалізації реакції гуморального антиендотоксинового імунітету. Додатковим фактором, що визначає значно менше, ніж у хворих без ЦД споживання анти-ЕТ-IgM в гострому періоді ІМ може бути зниження антигензв’язуючої здатності Ig M при ЦД. Що стосується анти-ЕТ-IgA, що є найважливішою ланкою антиендотоксинового імунітету, то, враховуючи первісно підвищений його вміст при ЦД порівняно з контрольною групою, відсутність збільшення рівня анти-ЕТ-IgA в початковому періоді ІМ у хворих на ЦД порівняно з групою ЦД без ГКС та його значний підйом на 20-у добу ІМ (p < 0,05 порівняно із 2-ю і 7-ю добою) можуть бути пояснені, з одного боку, недостатньою та відстроченою реакцією анти-ЕТ-IgA-продукуючих плазмацитів, які перебувають в стані хронічної гіперфункції, а з другого боку – може свідчити про затяжний характер гіперендотоксинемії при ІМ у хворих на ЦД. Трансформуючий фактор росту-бета при різних варіантах гострого коронарного синдрому у хворих на цукровий діабет. При розвитку загострення ІХС на 2-у добу вміст ТФР-в1 у крові у всіх обстежених хворих був суттєво вище, ніж у осіб контрольної групи. При цьому якщо у хворих без порушень вуглеводного обміну при розвитку ІМ значення вивчаємого показника були значно та вірогідно (p < 0,05) вище, ніж у випадках, коли мала місце НС, то при наявності ЦД у хворих з ІМ і НС рівні ТФР-в1 практично не розрізнялись. Рівень ТФР-в1 у хворих на ЦД без ГКС був значно підвищений і знаходився на тому ж рівні, що і на 2-у добу ІМ або НС. Мали місце суттєві відмінності між обстеженими групами в динаміці рівня ТФР-в1 (рис. 1). При ІМ у хворих, які не страждають на ЦД, на 7-у добу захворювання спостерігалось його додаткове підвищення і на 20-у добу вміст ТФР-в1 зменшувався приблизно до рівня 2-ї доби, залишаючись при цьому майже в 5 разів вище показника здорових осіб (p < 0,05). При ІМ у хворих на ЦД на 2-у і 7-у добу захворювання рівень ТФР-в1 залишався на одному рівні, більш високому, ніж в контролі (p < 0,05), але суттєво нижче, ніж при ІМ у хворих без ЦД (p < 0,05) і вірогідно не відрізнявся від показника хворих на ЦД без ГКС. Тільки на 20-у добу у вказаній групі спостерігалось значне та вірогідне (p < 0,05) підвищення вивчаємого показника. Аналіз одержаних результатів свідчить про те, що в тих випадках, коли ГКС розвивається на тлі ЦД, характер відповідальної реакції організму відрізняється від такого у хворих, які не страждають на ЦД. Наявність первісно підвищеного рівня ТФР-в1 в крові хворих на ЦД по всій ймовірності зумовлена присутністю у них хронічного в’ялопротікаючого запалення з активацією проліферативних процесів, що є важливою патогенетичною ланкою у формуванні діабетичного ураження судин (мікро- і макроангіопатії), різних органів і тканин (нефропатія, ретинопатія та ін.). На цьому фоні дестабілізація атеросклеротичної бляшці представляє собою достатньо незначне за об’ємом і вираженістю пошкодження і не призводить до суттєвої додаткової активації репаративних процесів в організмі і помітного додаткового підвищення вмісту в крові ТФР-в1. Рис. 1. Динаміка вмісту ТФР-в1 в крові при ІМ в залежності від наявності ЦД. Розвиток великовогнищевого некрозу міокарда представляє собою значно більш суттєве пошкодження і супроводжується більш вираженою реакцією організму, ніж дестабілізація (розрив або ерозія) атеросклеротичної бляшці і вимагає більшу вираженість і тривалість активації запально-репаративних процесів. Свідченням цього в даному дослідженні було більше підвищення рівня ТФР-в1 і його більш тривала персистенція у хворих з ІМ порівняно з хворими з НС. Наявність ЦД мала суттєвий вплив на динаміку ТФР-в1 при ІМ. Підвищення концентрації в крові його активної форми було менш вираженим і відбувалось значно пізніше, ніж у хворих з ІМ без ЦД. Враховуючи ключову роль, яку ТФР-в грає в процесах загоювання пошкоджених тканин, можна говорити про те, що неспроможність організму хворого на ЦД до адекватного і своєчасного підвищення кількості його активної форми при ІМ є однією з причин порушення репаративно-відновних процесів у серцевому м’язі, нормального формування рубця і, можливо, розвитку патологічного дезадаптивного ремоделювання в постінфарктному періоді. Апоптоз кардіоміоцитів в патогенезі гострого інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет. Порівняльний аналіз вивчених зразків показав, що в ділянках, які безпосередньо граничать із зоною масивного некрозу, кількість КМЦ, які зазнали апоптоз, вірогідно не розрізняється у діабетиків і недіабетиків (0,82 ± 0,34 % і 0,51 ± 0,31 % відповідно). В той же час в периінфарктній зоні у хворих, які страждають на ЦД, таких клітин уже вірогідно і значно (в 2,8 рази) більше, ніж у пацієнтів без ЦД (0,31 ± 0,03 % і 0,11 ± 0,06 % відповідно, p < 0,05). В міокарді вільних стінок, як лівого, так і правого шлуночків кількість апоптозних КМЦ значно менша, ніж в пограничній зоні і глибоких шарах периінфарктної зони, як у хворих на ЦД, так і у недіабетиків. При цьому у віддаленому від зони інфаркту міокарді пацієнтів з ЦД кількість КМЦ, що вмирають по апоптозному механізму, більша в 2,7 рази в ЛШ (0,08 ± 0,03 % і 0,03 ± 0,02 % відповідно, p < 0,05) і в 2,3 рази в правому шлуночку (0,07 ± 0,04 % і 0,03 ± 0,02 % відповідно, p < 0,05). 0 4 B j l u 2 4 6 8 : < >

@

B

j

?

?

` b ? o

u

„o

^„o

&

b

?kd-

b

рата скоротливих КМЦ в неінфарктованих зонах в поєднанні з первісно
зниженим функціональним резервом діабетичного міокарда призводять до
швидкого виснаження компенсаторних можливостей і розвитку
швидкопрогресуючої СН як в гостру фазу ІМ, так і в постінфарктному
періоді.

Ліпотоксичне пошкодження і ліпоапоптоз кардіоміоцитів при інфаркті
міокарда у хворих на цукровий діабет. Порівняльний мікроскопічний аналіз
перинекротичної зони виявив значно більш часту присутність ліпідних
включень в КМЦ хворих на ЦД порівняно з пацієнтами, які не страждають на
ЦД. Внутрішньоплазматична ліпідна інфільтрація виявлена в 9 із 14
діабетичних сердець і тільки в 3 із 12 недіабетичних. При цьому через
3-4 тижні після розвитку ІМ КМЦ із перинекротичної зони міокарда хворих,
які не страждають на ЦД, мали високий рівень диференціювання з добре
організованим і структурованим скоротливим апаратом. Ці клітини
знаходились в процесі адаптивного клітинного ремоделювання і зберігали
форму, близьку до циліндричної. На відміну від нормальних КМЦ, важливою
структурною особливістю клітин, що мали ліпідні включення, була
дезорганізація скоротливого апарата з масивною втратою міофібрил.
Багато із перевантажених ліпідами клітин, локалізованих поблизу зони
ішемічного пошкодження, зберігали виражений дедиференційований фенотип
навіть через 3-4 тижні після розвитку ІМ, що передбачає наявність
антагоністичних взаємовідносин між внутрішньоклітинним накопиченням
ліпідів і цілісністю скоротливого апарата КМЦ. Значні порушення
скоротливої функції таких клітин підтверджувались тим фактом, що
внутрішньоплазматичні злиття ліпідних краплин, що вели до утворення
включень більшого розміру, супроводжувались початком візуалізованих
дегенеративних змін у вигляді практично повної втрати міофібрил і
просвітління саркоплазми, зв’язаними з інволюцією мітохондрій і
структур, що забезпечують синтез білків. Формування гіпоконтрактильного
фенотипу мало місце в 60-70 % ліпід-містких клітин перинекротичної зони,
що свідчило про наявність цитотоксичної дії ліпідних включень на КМЦ,
яка супроводжувалась порушенням функціональних можливостей КМЦ.

Поза перинекротичної зони процес клітинної дегенерації носив дифузний
характер і окремі дегенерувавші КМЦ знаходились на достатньому
віддаленні один від одного. Клітини з вираженим накопиченням ліпідів
переміжувались із зонами клітин з незначним або дуже низьким вмістом
ліпідів. Така картина була типова для ділянок вільних стінок правого і
лівого шлуночків, які знаходяться на віддаленні від зони ішемічного
пошкодження. В цих зонах ліпід-позитивні і ліпід-негативні КМЦ
знаходились в безпосередньому контакті один з одним. Ліпід-місткі КМЦ
демонстрували типові ознаки клітинної дегенерації. При цьому їх ядерні і
цитоплазматичні фрагменти часто сусідували із клітинами, що мали
нормальну морфологію. Такий тип розподілу нормальних і дегенеруючих
клітин може відображати як індивідуальні особливості схильності окремих
КМЦ до накопичення ліпідів, так і локальні відмінності в трофіці окремих
ділянок серцевого м’язу. Загибель поодиноких КМЦ, що знаходяться в
оточенні нормальних життєздатних клітин, свідчить про те, що
розглядаємий процес в міокарді, віддаленому від зони ішемічного
пошкодження, не пов’язаний з глобальною ішемізацією міокарда.

Результати електронномікроскопічного дослідження повністю підтверджують
дані, одержані при світловій мікроскопії. В діабетичному міокарді
виявлено значне накопичення ліпідів. Ліпідні крапельки, що вийшли із
загиблих КМЦ, часто локалізувались поруч із глибками конденсованого
хроматину і фрагментованими міофібрилами, які знаходилися на різних
стадіях резорбції. Множинні внутрішньоклітинні включення виявлялись в
м’язових клітинах, які проходять різні етапи дегенерації. При цьому
ліпідні відкладення виявлялись і в інтерстиціальному просторі по
сусідству з цими клітинами.

Особливий інтерес представляє наявність в діабетичному міокарді КМЦ, які
мають структурні ознаки апоптозу. Залишки цих клітин, що знаходяться на
різних стадіях деградації, мають типову апоптозну морфологію з
конденсацією і фрагментацією ядер та формуванням цитоплазматичних
апоптозних тілець на фінальній стадії процесу. При цьому конденсовані
тільця в міокарді хворих з ІМ, які страждають на ЦД, визначаються як в
безпосередній близькості від зони ішемічного пошкодження, так і на
значному віддалені від зони інфаркту. Апоптозний механізм смерті цих
клітин підтверджується їх позитивною реакцією TUNEL, що виявляє
апоптоз-специфічну ядерну фрагментацію ДНК. Наявність TUNEL-позитивних
ядер КМЦ було виявлено не тільки в перинекротичній зоні, але і на
значному віддаленні від зони інфаркту. При цьому в перинекротичній зоні
сердець хворих на ЦД кількість TUNEL-позитивних клітин в 2,8 разу
(p < 0,05) перевищувала показник у серцях пацієнтів, які не страждають на ЦД. Важливою особливістю діабетичних сердець стало значне зменшення в постінфарктному періоді кількості скоротливих клітин в ділянках міокарда ЛШ, віддалених від зони пошкодження. Другою особливістю сердець хворих на ЦД була наявність багатої кількості ліпідних крапель в цитоплазмі КМЦ, які зазнали некроз, що свідчило про розвиток тяжкої тканинної гіпоксії або про нездатність клітин міокарда хворих на ЦД до окислення та утилізації ліпідів. Результати дослідження свідчать, що внутрішньоклітинне накопичення ліпідів в КМЦ хворих на ЦД типу 2 напряму пов’язано з їх більш високою схильністю до апоптозу при розвитку ІМ. Виражена неоднорідність, зниження кількості і дегенерація міофібрил є типовими для КМЦ із внутрішньоклітинним накопиченням ліпідів в серцевому м’язі при ІМ у хворих на ЦД 2 типу. Експресія глікополімерів – рецепторів лектинів в міокарді хворих на ЦД і ІМ в динаміці перебігу захворювання. Важливість вивчання динаміки гістотопографії рецепторов лектинів при ІМ обумовлена тім, що характер експресії різних глікополімерів відображає динаміку морфофункціонального стану тканини міокарда – ступень упорядкованості тканинних структур, активність процесів диференціювання, дедиференціювання, проліферації та клітинної міграції. Наявний у хворого ЦД, при ІМ призводить до розтягування у часі динаміки зміни експресії PNA-позитивних глікокон’югатів у КМЦ, властивої розвитку патологічного процесу без супутнього ЦД. В кінці кінців, вміст рецепторів лектину PNA приходить кількісно майже до такого ж рівню як при ІМ без ЦД, але значно пізніше. ІМ викликає кардинальні зміни в гістотопографії рецептора лектину сочевиці. Це проявляється в основному посиленням експресії маннозокон’югатів, що специфічно зв’язуються з лектином, в типових місцях локалізації. Наявність супутнього інфаркту ЦД призводить до того, що хід закономірних для ІМ гістогенетичних перебудов лектин-рецепторних систем суттєво уповільнюється. ЦД також змінює динаміку перебудови SBA-рецепторних молекул на сарколемі КМЦ, що має місце при ІМ без ЦД. При наявності ЦД SBA-позитивний матеріал в саркоплазмі КМЦ зменшується, чого не спостерігається за відсутності ЦД. Ядра КМЦ не редукують залишки глікозаміну так, як це відбувається у осіб без ЦД. Вказані особливості свідчать про більш виражене послаблення міжклітинних взаємодій і більш суттєве зменшення упорядкованості структури міокарда при ІМ, що розвивається на тлі ЦД порівняно з таким у осіб, які не страждають на ЦД. Закономірності перерозподілу в КМЦ глікополімерів з кінцевими нередукуючими залишками б-L-фукози, властиві перебігу ІМ у осіб, які не страждають на ЦД, досягаються при ІМ, що протікає не тлі ЦД, значно пізніше у часі. При цьому загальна направленість динамікі гістотопографії місць зв’язування лектину LABA в міокарді обох груп хворих однакова. На ранніх стадіях ІМ в КМЦ хворих на ЦД більше N-ацетил-D-глюкозамінокон’югатів і менше сіалокон’югатів. Після 14 днів спостерігається зворотна ситуація. Можливо, глюкозамінокон’югати повністю зникають із пошкоджених КМЦ. У хворих без ЦД розвиток ІМ супроводжується накопиченням в осередку некрозу переважно сіалірованих біополімерів. При цьому глюкозамінові сполуки ймовірно залишаються. Наявність супутнього ЦД значно модифікує динаміку гістотопографії рецепторів лектинів також в нескоротливих елементах серцевого м’язу при розвитку ІМ. В міокарді хворих, які не страждають ЦД, рецептори PNA зникають із волокон сполучної тканини при розвитку ІМ значно раніше, ніж у хворих на ЦД. При цьому в клітинах сполучної тканини у хворих без ЦД підвищення PNA-позитивних сполук, що свідчать про перебудову тканини з активацією проліферативних процесів і появою мало диференційованих, клітин з’являється в значно більш ранні терміни після розвитку ІМ , ніж у хворих на ЦД. Збільшення вмісту б-D-маннози в сполучнотканинних волокнах серцевого м’язу при розвитку ІМ у хворих без ЦД виражено в більшій мірі і зберігається на підвищеному рівні довше, ніж у хворих на ЦД. Із клітин сполучної тканини міокарда, як діабетиків так і недіабетиків, рецептори LCA зникають в перші дні ІМ, а з’являються знову у недіабетиків раніше, ніж у діабетиків. В ендотелії капілярів, які не експресують LCA-позитивних сполук в нормі, при розвитку ІМ у хворих без ЦД вони з’являються в достатньо великій кількості, потім дещо знижуються. В ендотеліоцитах же діабетичного міокарду рецептори LCA первісно визначаються у великій кількості, але при цьому після розвитку ІМ їх експресія практично не змінюється. Цей факт є свідченням того, що розвиток ІМ не призводить до додаткового посилення первісно підвищеної активності проліферативних процесів у мікроциркуляторному руслі діабетичного міокарда. В той же час як у хворих, як не страждають на ЦД, вказані процеси, які знаходяться первісно на низькому рівні активності, значно інтенсифікуються при розвитку ІМ. Волокна сполучної тканини міокарда, як у діабетиків, так і у недіабетиків втрачають рецептори SBA зразу після розвитку ІМ. Клітини сполучної тканини не експресують SBA-позитивних сполук у відсутності ІМ ні в діабетичному, ні в недіабетичному міокарді. При розвитку ІМ у хворих, які не страждають на ЦД, рецептори SBA з’являються значно раніше і в більшій кількості, ніж у діабетиків, що свідчить про уповільнення перебудови сполучної тканини міокарда при його інфарктуванні і більш низькому рівні упорядкованості її структури у хворих на ЦД. Рецептори SNA, які не визначаються в клітинах сполучної тканини серцевого м’язу у відсутність ІМ, ні у хворих на ЦД, ні в контролі, з’являються при ІМ у хворих, які не страждають на ЦД, і їх кількість зростає в динаміці захворювання, в той час як при наявності ЦД вони не експресуються протягом всього вивчаємого періоду після розвитку ІМ. В ендотелії капілярів нормального міокарда SNA-позитивних сполук небагато, але при розвитку ІМ їх кількість різко зростає, в ендотеліоцитах же хворих на ЦД, що мають до інфаркту більше рецепторів SNA, ніж ендотеліоцити недіабетиків, при розвитку ІМ експресія сіалірованих глікокон’югатів практично не змінюється. Це є свідченням того, що як процеси міграції клітин сполучної тканини, які визначають формування постінфарктного рубця, так і міграція клітин ендотелію капілярів, що грає найважливішу роль в міокардіальному ангіогенезі, при розвиткові ІМ у хворих із супутнім ЦД відбувається з більш низькою інтенсивністю, ніж у осіб, які не страждають на ЦД. Кардіотропні ефекти простагландину Е1 при стабільному перебігу ІХС і гострому ІМ у хворих на ЦД. Виходячи з того факту, що, як показало проведене дослідження, перебіг ІМ у хворих на ЦД характеризується зниженою активністю ангіогенезу, що в поєднанні з порушенням мікроциркуляції внаслідок діабетичної мікроангіопатії приводить до погіршення репарації та адаптивного ремоделювання серця, патогенетично обґрунтованим у таких хворих є використання ПГ Е1, котрий окрім поліпшення макро- та мікроциркуляції (Rudovsky G., 1987) сприяє активації неоангіогенезу в міокарді (Mehrabi M.R. et al., 2003; Weiss T.W. et al., 2004). Першим етапом дослідження стало вивчення кардіотропних ефектів ПГ Е1 у хворих зі стабільним перебігом ІХС у вигляді ССН II-IV функціональних класів у поєднанні з ЦД 2 типу. Безпосереднім показанням для призначення ПГ Е1 була критична ішемія ніжних кінцівок, яка мала місце у всіх хворих указаної групи. ПГ Е1 (вазапростан, SCHWARZ PHARMA, Німеччина) вводили внутрішньовенно крапельно по 60 мкг на добу впродовж 14 днів на тлі базисної терапії ІХС і ЦД. До 14-го дня лікування ПГ Е1 по вказаній схемі у жодного хворого не відмічено погіршення клінічного перебігу ІХС. У 36 (76 %) пацієнтів за даними опитування спостерігалось зменшення частоти і тривалості приступів стенокардії, зниження потреби у швидкодіючих нітратах. За даними добового моніторування ЕКГ кількість і сумарна тривалість епізодів ішемії міокарда зменшились у 30 (65 %) хворих. Через 4 місяці в групі хворих, пролікованих вазапростаном, як по суб’єктивним показникам (дані опитування), так і за даними Холтеровського моніторування ЕКГ, вираженість ішемії міокарда зросла незначно і невірогідно порівняно із днем закінчення курсу лікування і залишалась вірогідно нижче порівняно з показниками до початку лікування. Виявлено також вплив терапії ПГ Е1 на стан насосної функції серця. По закінченні двотижневого курсу лікування відмічалось збільшення ударного індексу, серцевого індексу, фракції викиду ЛШ. Через 4 місяці показники, що вивчалися, суттєво не змінились. Серед осіб контрольної групи за аналогічний період не відмічено вірогідних змін морфофункціональних характеристик серця, за виключенням деякого збільшення кінцево-діастоличного об’єму ЛШ. Наступним етапом дослідження було вивчення кардіотропних ефектів ПГ Е1 у хворих з гострим ІМ в поєднанні з ЦД 2 типу та критичною ішемією ніжних кінцівок, яка являлася показанням для призначення ПГ Е1. Хворі були розподілені на 3 групи. I – 25 пацієнтів, яким на тлі базисної терапії ІМ вводили ПГ Е1 (вазапростан, SCHWARZ PHARMA, Німеччина) внутрішньовенно крапельно по 40-60 мкг на добу впродовж 120-180 хвилин протягом 14 днів, починаючи з 1-го дня розвитку інфаркту; II – 25 пацієнтів, яким на тлі базисної терапії ІМ ПГ Е1 вводили в термін до 12 годин після початку розвитку інфаркту внутрішньовенно крапельно впродовж 90 хвилин зі швидкістю 3-21 нг/кг?хвил., в відповідності з режимом, запропонованим K.D. Popat, B. Pitt (1982); III – 25 хворих, яким проводилась тільки базисна терапія. При однократному введенні ПГ Е1 в перші 12 годин після розвитку інфаркту не відмічалось суттєвих відмінностей від групи, яка отримувала тільки базисну терапію ІМ. В той же час при курсовому застосуванні препарату по вказаній схемі спостерігалось суттєве зменшення летальності, яке досягло статистичної вірогідності через 6 місяців після розвитку ІМ. Також знижувалась вираженість СН. При цьому різниця становилась вірогідною, починаючи з 7-го дня ІМ, і зберігалась такою, як мінімум, протягом 6-и місяців після розвитку інфаркту. У хворих, які пройшли 14-денний курс ПГ Е1 фракція викиду ЛШ також була вище порівняно з двома іншими групами обстежених як на 30-й день ІМ, так і через 6 місяців. Крім того курсове використання ПГ Е1 в доповнення до базисної терапії ІМ призводило до значного зниження частоти епізодів постінфарктної ішемії міокарда за даними добового моніторування ЕКГ, проведеного на 7-у і на 30-у добу розвитку захворювання. Одержані результати свідчать про те, що ПГ Е1 чинить позитивну і достатньо тривалу дію на стан міокарда у хворих на ЦД як при стабільному перебігу ІХС, так і при гострому ІМ. При цьому позитивний клінічний ефект пов’язаний зі зменшенням вираженості ішемії міокарда та з покращенням його насосної функції, що клінічно проявляється зменшенням вираженості СН. Ефективність різних варіантів терапії, направленої на корекцію енергетичного метаболізму кардіоміоцитів, при лікуванні гострого ІМ у хворих на ЦД. Результати проведених досліджень в сукупності з літературними даними свідчать про те, що суттєву роль в погіршенні перебігу та пронозу ІМ у хворих на ЦД є порушення енергетичного метаболізму КМЦ у вигляді накопичення ліпідних субстратів, подавляючих включенні вуглеводних субстратів в цикл енегропродукції, що робить енергетичній метаболізм ішемізованого міокарда менш ефективним. В зв’язку з цім, для корекції енергетичного метаболізму КМЦ у хворих на ІМ із супутнім ЦД були обрані наступні препарати: ГІК, котра сприяє підвищенню внутріклітинної концентрації глюкози та, за рахунок інсуліну, обумовлює анаболичну дію та підвищення життєздатності КМЦ (Sack M.N., Yellon D.M., 2003; Malmberg K., 2004); мілдронат, котрий переключає окислювальний метаболізм з ліпідних на вуглеводні субстрати (Hayashi Y. et al., 2000); цитохром C, якій стимулює окислювально-відновлювальні процеси в мітохондріях КМЦ (Сернов Л.Н. с соавт., 1996); фосфокреатин, котрий є безпосереднім донатором енергії макроергичніх фосфатних зв’язків (Sharov V.G. et al., 1987). Було проведено порівняльне дослідження ефективності різних варіантів введення вказаних препаратів та їх комбінацій. В дослідження включено 176 хворих із гострим ІМ в поєднанні з ЦД 2 типу, госпіталізованих в інфарктне відділення впродовж 24 годин від початку розвитку інфаркту. Всім пацієнтам з моменту надходження в стаціонар і в майбутньому проводилась стандартна базисна терапія ІМ. Хворі були розподілені на 6 груп: I – 34 хворих, яким, окрім базисної терапії призначались мілдронат (10 мл 10 % розчину внутрішньовенно крапельно в першу добу, потім – перорально по 1 г на добу протягом 3-х тижнів) і цитохром С (внутрішньовенно крапельно 30 мг в першу добу і, в майбутньому – по 15 мг на добу внутрішньом’язово протягом 3-х тижнів); II – 29 хворих, яким впродовж 24 годин зі швидкістю 1 мл/кг?год проводилась внутрішньовенна інфузія глюкозо-інсуліно-калієвої суміші (ГІК – 10 % глюкоза; 40 ммоль/л калію хлорид і інсулін, доза якого коригувалась з урахуванням рівня глюкози в крові) і вводився мілдронат (10 мл 10 % розчину внутрішньовенно крапельно в першу добу, потім, протягом трьох тижнів, перорально по 1 г на добу ); III – 33 хворих , яким вводили фосфокреатин (неотон, ASW, Італія) – 10 г в першу добу (2 г внутрішньовенно струминно, а якщо планувалось проведення системного тромболізису, цю дозу вводили перед введенням тромболітика), потім 8 г внутрішньовенно крапельно впродовж 2-х годин, в майбутньому по 6 г на добу протягом 4-х днів (внутрішньовенно крапельно впродовж 2-х годин); IV – 30 хворих, яким проводилась внутрішньовенна інфузія ГІК (режим введення – див. вище), мілдронат (10 мл 10% розчину внутрішньовенно крапельно в першу добу, потім протягом трьох місяців перорально по 1 г на добу ) і цитохром С (внутрішньовенно крапельно 100 мг в першу добу і в майбутньому – по 30 мг на добу внутрішньом’язово протягом 3-х тижнів); V – 18 хворих, яким проводилась тільки інфузія ГІК (режим введення – див. вище); VI – 32 хворих, які отримували тільки базисну терапію. Впродовж 28 днів від початку розвитку ІМ в групі I померло 4 хворих (11,7 %); в групі II – 4 (13,8 %); в групі III – 4 (12,1 %); в групі IV – 2 (6,7 %); в групі V – 3 (16,7 %); в групі VI – 7 (21,9 %). Через 6 місяців летальність становила 20,6% в групі I; 27,6 % в групі II; 24,1 % в групі III; 13,3 % в групі IV; 27,8 % в групі V і 34,4 % в групі VI. Як видно із наведених даних, у всіх групах, де хворі отримували метаболічну терапію, летальність як в інфарктному, так і в постінфарктному періодах, була нижче, ніж у хворих, які отримували тільки базисну терапію. Однак статистично значимим (p < 0,05) зниження летальності було тільки в групі IV через 6 місяців. У всіх групах, де хворі отримували метаболічну терапію, вираженість СН по Кілліпу була нижче, ніж в групі пацієнтів, які перебували тільки на базисній терапії. При цьому найбільш виражене і статистично значиме зниження функціонального класу СН відбувалось в групах III і IV. На 28-у добу функціональний клас СН по NYHA був вірогідно нижче порівняно з контрольною групою у всіх групах, крім V при найбільш суттєвому його зниження в групах III і IV. Через 6 місяців ситуація залишалась аналогічною, з тією єдиною різницю, що із двох груп, в яких протягом інфарктного періоду зниження вираженості СН було найбільш суттєвим (групи III і IV), стабільне збереження невисокого середнього класа СН через 6 місяців мало місце тільки в групі IV, в той час як в групі III він вірогідно (p < 0,05) зріс у порівнянні з 28-ю добою, хоча і залишався нижче, ніж в контрольній та інших групах (за виключенням групи III). Динаміка морфофункціональних характеристик ЛШ в цілому відповідала динаміці клінічного перебігу СН. У хворих всіх груп, які отримували метаболічну терапію, була менше виражена дилатація ЛШ і збережена його фракція викиду, а також була значно менше виражена тенденція до збільшення об’єму ЛШ через 6 місяців після розвитку ІМ. Найбільш суттєвий позитивний ефект в плані запобігання дилатації і зниження скоротливості міокарда відмічався в групах III і IV. Однак стабільний тривалий ефект відмічений тільки у хворих групи IV, в той час як у хворих групи III через 6 місяців мало місце значиме у порівнянні з 28-ю добою розширення порожнини ЛШ і зниження його фракції викиду. Таким чином, було продемонстровано, що модуляція енергетичного метаболізму КМЦ, доповнюючи базисну терапію, є ефективним методом лікування ІМ у хворих на ЦД. При цьому позитивний вплив вивчаємих препаратів метаболічної дії реалізується за рахунок впливу на морфофункціональне ремоделювання ЛШ і клінічний перебіг синдрому СН. Найбільш висока і стабільна терапевтична ефективність в даному дослідженні спостерігалась при комплексному впливові на різні ланки внутрішньоклітинного енергетичного метаболізму, якій досягався поєднаним застосуванням ГІК, мілдронату і цитохрому С. Така ж ефективність в гострому періоді ІМ відмічена і у фосфокреатину, що є прямим донатором енергії фосфатних зв’язків. Однак через 6 місяців в групі хворих, які отримували фосфокреатин, спостерігалось збільшення об’ємів ЛШ, зниження його скоротливості і підвищення вираженості СН, в той час як в групі, яка отримувала комбінацію ГІК, мілдронату і цитохрому C, всі вказані показники залишались на рівні 28-и діб ІМ. ВИСНОВКИ В дисертаційній роботі вирішена проблема щодо оптимізації лікування хворих з інфарктом міокарда, які страждають на цукровий діабет, за допомогою включення в стандартну терапію специфічних терапевтичних впливів, що базуються на патогенетичних особливостях захворювання – уповільненні перебігу та низької активності репаративно-відновлювальних процесів і зниженні компенсаторних функціональних можливостей неінфарктованого міокарду внаслідок діабетичних порушень метаболізму кардіоміоцитів. При інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет мають місце значні зміни структурно-функціональних характеристик білкових молекул, зумовлені декількома механізмами. Один із них – підвищення (на 33,5 % у порівнянні з хворими без діабету; p < 0,05) рівня окислювальної модифікації білків і значне уповільнення швидкості його зниження в динаміці розвитку захворювання порівняно із хворими з інфарктом міокарда, які не страждають на цукровий діабет. При розвитку інфаркту міокарда спостерігається посилення глікозування сироваткових імуноглобулінів G, вираженість якого не залежить від наявності або відсутності супутнього цукрового діабету. На кінець гострого періоду інфаркту міокарда у хворих, які не страждають на цукровий діабет, відбувається зниження вказаного показника до рівня контрольних значень і нижче, в той час як у пацієнтів із супутнім цукровим діабетом він залишається підвищеним. Інфаркт міокарда у хворих на цукровий діабет в порівнянні з інфарктом у пацієнтів, які не страждають на діабет, характеризується вираженою і пролонгованою експансією, при якій спостерігається загибель кардіоміоцитів як по типу некрозу, так і по типу апоптозу. Наявність цукрового діабету обумовлює збільшення частоти апоптозу як в периінфарктній зоні (у 2,8 разу; p < 0,05), що є маркером та одним з механізмів, що лежать в основі затяжного перебігу процесу загибелі кардіоміоцитів, експансії інфаркту та уповільнення репаративних процесів, так і в міокарді, віддаленому від зони інфаркту (у 2,7 разу; p < 0,05), що в поєднанні із первісно зниженим функціональним резервом діабетичного міокарда призводить до швидкого виснаження компенсаторних можливостей серцевого м’язу, як в гостру фазу інфаркту, так і в постінфарктному періоді. При інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет спостерігається ліпотоксичне пошкодження кардіоміоцитів, які знаходяться в міокарді лівого шлуночка, віддаленому від зони інфаркту, що призводить до їх загибелі, протікаючої по механізмам некрозу або апоптозу (ліпоапоптозу). Ліпотоксичне пошкодження кардіоміоцитів при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет призводить до формування гіпоконтрактильного фенотипу із дезорганізацією скоротливого апарата та масивною втратою міофібрил в 60-70 % ліпід-позитивних клітин, що в поєднанні зі зменшенням кількості скоротливих кардіоміоцитів в неінфарктованому міокарді, результує у зниження компенсаторних функціональних можливостей діабетичного серця після розвитку інфаркту міокарда. В міокарді лівого шлуночка хворих на цукровий діабет має місце перерозподіл кількості рецепторів лектинів зародків пшениці, арахісу, сочевиці і бузини чорної, що характеризується редукцією сіало- і N-ацетил-D-глюкозамінокон’югатів в цитоплазмі скоротливих крдіоміоцитів і б-L-фукозокон’югатів в ядрах цих же клітин. Розвиток інфаркту міокарда супроводжується динамічною перебудовою лектин-рецепторних структур сарколеми, саркоплазми і ядер кардіоміоцитів, що відображає модифікацію їх морфофункціональних характеристик в умовах гострого ішемічного пошкодження і наступних за ним репаративних процесів, а також зміною гістотопографії рецепторів лектинів у волокнах і клітинах сполучної тканини, а також ендотелії капілярів міокарда. Наявність супутнього цукрового діабету вносить суттєві зміни в динаміку гістотопографії різних глікокон’югатів кардіоміоцитів при інфаркті міокарда, характер яких свідчить про уповільнення і низьку інтенсивність резорбційних і відновних процесів і більш виражене зниження упорядкованості тканини міокарда порівняно з міокардом хворих, які не страждають на цукровий діабет. Характер модифікації динаміки експресії різних глікополімерів в нескоротливих елементах серцевого м’язу при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет свідчить про зниження активності проліферативних процесів і міграції клітин у сполучній тканині і судинах мікроциркуляторного русла серцевого м’язу порівняно з міокардом пацієнтів без цукрового діабету. У хворих на цукровий діабет 2 типу низький рівень базальної інсулінемії в першу добу інфаркту міокарда асоціюється зі зниженням активності відновлювальних процесів в міокарді, здатності серцевого м’язу компенсувати порушення насосної функції і супроводжується більшою вираженістю серцевої недостатності у порівнянні із пацієнтами, що мають середній та високій рівні базальної інсулінемії як в гострому і підгострому періодах інфаркту (на 33-50 %; p < 0,05), так і протягом 12-и місяців після розвитку захворювання (на 56 %; p < 0,05). У хворих з порушенням толерантності до глюкози і/або гіперглікемією натще рівень базальної інсулінемії в першу добу інфаркту міокарда не впливає на перебіг як гострого і підгострого періодів інфаркту, так і віддаленого постінфарктного періоду. Наявність цукрового діабету суттєво змінює динаміку концентрації C-реактивного білка при гострому інфаркті міокарда. При цьому відсутність у хворих на діабет підвищення рівня C-реактивного білка на 2-у добу інфаркту відносно рівня хворих на цукровий діабет без гострої коронарної патології асоціюється з підвищенням 30-денної летальності, а пізнє і пролонговане підвищення його рівнів – з несприятливим перебігом захворювання (уповільнення електрокардіографічної динаміки, посилення вираженості серцевої недостатності). Наявність супутнього цукрового діабету в значній мірі модифікує характер гуморальної імунної реакції на ендотоксин при інфаркті міокарда, що проявляється зменшенням її інтенсивності, більш пізньою і пролонгованою активністю, а також зміною динаміки співвідношення імуноглобулінів різних класів у процесі розвитку імунної відповіді. У хворих на цукровий діабет без гострої коронарної патології підвищений вміст в крові активної форми трансформуючого фактора росту в1, а розвиток інфаркту міокарда на тлі супутнього цукрового діабету супроводжується менш вираженим і більш пізнім у порівнянні з особами, які на діабет не страждають, ростом рівня даного фактора. Використання простагландину Е1 в дозі 40-60 мкг на добу протягом 14 днів при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет із критичною ішемією ніжних кінцівок не чинить негативних серцево-судинних ефектів, є безпечним та сприяє зниженню летальності, покращенню насосної функції лівого шлуночка, зменшенню вираженості серцевої недостатності і постінфарктної ішемії міокарда при інфаркті міокарда. Доповнення базисної терапії препаратами, що модулюють стан енергетичного метаболізму кардіоміоцитів, покращує клінічний перебіг і наслідки інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет за рахунок сприятливого впливу на морфофункціональне ремоделювання лівого шлуночка і клінічний перебіг синдрому серцевої недостатності. При цьому найбільш висока і стабільна терапевтична ефективність досягається при комплексному впливові на різні ланки енергетичного метаболізму кардіоміоцитів. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ При веденні хворих на інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом необхідно враховувати патогенетичні особливості, які відрізняють їх від пацієнтів з інфарктом міокарда, які не страждають на цукровий діабет: уповільнення перебігу і знижену активність відновлювальних та репаративних процесів у серцевому м’язі, що визначаються по уповільненню повернення до ізолінії сегмента ST на ЕКГ в динаміці захворювання та уповільненню динаміці рівнів таких маркерів перебігу запалення та загоювання як C-реактивній білок та трансформуючий фактор росту в1; зменшення потенціалу адаптаційного (компенсаторного) підвищення функції неінфарктованого міокарда, що визначається по зниженню насосної функції серця (за даними ехокардіографії) і розвитку вираженої серцевої недостатності. Визначення вмісту C-реактивного білка в крові на 2-у добу гострого інфаркту міокарда у хворих із супутнім цукровий діабетом може бути використано для оцінки прогнозу для життя і перебігу захворювання. Відсутність підвищення концентрації C-реактивного білка відносно рівня хворих на цукровий діабет без гострої коронарної патології у вказаний термін захворювання асоціюється зі збільшенням ризику смертельного наслідку інфаркту у таких хворих. Включення простагландину Е1 в добовій дозі 40-60 мкг протягом 14 днів у стандартну схему лікування при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет із критичною ішемією ніжних кінцівок є безпечним та призводить до зниження смертності, підвищення насосної функції лівого шлуночка, зменшення вираженості серцевої недостатності і постінфарктної ішемії міокарда. Враховуючи наявність при цукровому діабеті порушення енергетичного метаболізму кардіоміоцитів, в стандартну схему лікування інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет доцільно включення комплексу препаратів, що впливають на різні ланки субстратного енергетичного метаболізму кардіоміоцитів (глюкозо-інсуліно-калієва суміш (10 % глюкоза; 40 ммоль/л калію хлорид; інсулін, доза якого коректується з урахуванням рівня глюкози в крові) впродовж 24 годин внутрішньовенно зі швидкістю 1 мл/кг?год, мілдронат (10 мл 10 % розчину внутрішньовенно крапельно в першу добу, потім протягом трьох місяців перорально по 1 г на добу ) і цитохром С (внутрішньовенно крапельно 100 мг в першу добу і в майбутньому – по 30 мг на добу внутрішньом’язово протягом 3-х тижнів), а також фосфокреатину, що є прямим донатором енергії фосфатних зв’язків, по схемі – 10  г в першу добу (2 г внутрішньовенно струминно, а якщо планується проведення системного тромболізису, цю дозу вводити перед введеннням тромболітика), потім 8 г внутрішньовенно крапельно впродовж 2-х годин, в майбутньому по 6 г на добу протягом 4-х днів (внутрішньовенно крапельно впродовж 2-х годин). Список праць, опублікованих за темою дисертації Ушаков А.В. Кардиопротекторы метаболического ряда в лечении острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом // Таврический медико-биологический вестник. – 2003. – № 2. – С. 149-152. Ушаков А.В. Динамика синдрома сердечной недостаточности при инфаркте миокарда у больных сахарным диабетом при применении фосфокреатина // “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения”. Труды КГМУ. – 2004. – Т. 140. – С. 72-75. Ушаков А.В. Сравнительная эффективность различных вариантов метаболической терапии при лечении острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом // “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения”. Труды КГМУ. – 2005. – Т. 141., ч. 3. – С. 71-75. Ушаков О.В. Динаміка рівня С-реактивного білка при гострому інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. – 2005. – № 2. – С. 18-22. Ушаков А.В. Особенности течения и исходов инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом типа 2 с различными уровнями тощаковой инсулинемии // Проблеми ендокринної патології. – 2005. – № 3. – С. 15-21. Ушаков О.В. Динаміка рівня трансформуючого фактора росту-бета в крові хворих на цукровий діабет за різних варіантів перебігу гострого коронарного синдрому // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. – 2005. – № 3. – С. 54-57. Ушаков А.В. Гистотопография рецепторов лектинов несократительных структур сердечной мышцы при инфаркте миокарда и сахарном диабете // Таврический медико-биологический вестник. – 2006. – № 1. – С. 172-178. Селиванова К.Ф., Ушаков А.В., Боцман И.В., Глушкова О.В., Дунаева Д.Д., Корниенко Н.В. Оценка свободнорадикальной модификации белков крови при сахарном диабете в сочетании с ишемической болезнью сердца // Ендокринологiя. – 2000. – № 2. – С. 169-173. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальнення отриманих результатів, участь у написанні статті). Ушаков А.В., Селиванова К.Ф., Кубышкин В.Ф., Ажицкий Г.Ю., Боцман И.В., Касымова Г.А., Лагкути О.Т., Зеликман А.М. Свободнорадикальное окисление белков крови при сахарном диабете и инфаркте миокарда // Таврический медико-биологический вестник. – 2000. – № 1-2. – С. 123-125. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, написання статті). Ушаков А.В., Кубышкин В.Ф., Ажицкий Г.Ю., Головская Г.Г. Патогенетическое значение повреждения белковых структур при различных вариантах поражения сердца у больных сахарным диабетом // “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения”. Труды КГМУ. – 2001. – Т. 137, ч. III. – С. 174-178. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, написання статті). Ушаков А.В., Опрышко В.В., Кожанова Т.А. Прогностическое значение уровня базальной инсулинемии при инфаркте миокарда у больных с различными вариантами нарушений углеводного обмена // Таврический медико-биологический вестник. – 2002. – № 4. – С. 84-88. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, планування дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальнення отриманих результатів, написання статті). Ушаков А.В., Кубышкин В.Ф., Селиванова К.Ф., Гагарина А.А., Гагарин И.А., Кравец Ю.А. Кардиотропные эффекты простагландина Е1 у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом // “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения”. Труды КГМУ. – 2003. – Т. 139. – С. 157-160. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, планування дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальнення отриманих результатів, написання статті). Ушаков А.В., Кубышкин В.Ф., Гордиенко А.И., Бакова А.А., Химич Н.В., Гагарина А.А. Трансформирующий фактор роста-в при инфаркте миокарда у больных сахарным диабетом // Серце і судини. – 2005. – № 3. – С. 61-64. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, планування дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, написання статті). Ушаков А.В., Шаповалова Е.Ю. Локализация рецепторов лектинов в миокарде человека в норме и при сахарном диабете // Клінічна анатомія та оперативна хірургія. – 2005. – № 2. – С. 9-11. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, підбор матеріалу, планування дослідження, підбор матеріалу, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, участь у написанні статті). Ушаков А.В., Рассел М.В., Борисов А.Б. Нарушения энергетического метаболизма кардиомиоцитов в патогенезе ишемического повреждения миокарда у больных сахарным диабетом // Междун. мед. журнал. – 2005. – № 2. – С. 6-11. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, участь у підборі матеріалу, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, участь у написанні статті). Ушаков А.В., Селиванова К.Ф., Борисов А.Б. Липоапоптоз кардиомиоцитов при инфаркте миокарда у больных сахарным диабетом // Кровообіг та гемостаз. – 2005. – № 2. – С. 64-68. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, участь у підборі матеріалу, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, написання статті). Ушаков А.В., Петросян А.М., Ефетов К.А. Гликозилирование иммуноглобулинов G человека при инфаркте миокарда и сахарном диабете // Таврический медико-биологический вестник. – 2005. – № 4. – С. 150-158. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, участь у написанні статті). Ушаков А.В., Кубышкин В.Ф., Гордиенко А.И., Бакова А.А., Химич Н.В., Гагарина А.А. Состояние гуморального антиэндотоксинового иммунитета у больных инфарктом миокарда с сопутствующим сахарным диабетом // Серце і судини. – 2006. – № 2. – С. 69-75. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, підбор тематичних хворих, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, написання статті). Ушаков А.В., Рассел М.В., Борисов А.Б. Апоптоз кардиомиоцитов в патогенезе острого инфаркта миокарда и постинфарктного ремоделирования сердца у больных сахарным диабетом // Междун. мед. журнал. – 2006. – № 1. – С. 6-10. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, участь у підборі матеріалу, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, участь у написанні статті). Ушаков А.В., Шаповалова Е.Ю. Особенности экспрессии углеводных детерминант кардиомиоцитов при инфаркте миокарда и сахарном диабете // “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения”. Труды КГМУ. – 2006. – Т. 142, ч. I. – С. 90-95. (Автором здійснювались: пошук літератури за темою, участь у плануванні дослідження, підбор матеріалу, участь у проведенні дослідження, участь у аналізі та узагальненні отриманих результатів, написання статті). Патенти: Пат № 8768 U UA, МПК 7 А61К33/00,А61К31/00. Спосіб лікування інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет / Ушаков О.В. – № u200501629; Заявл. 22.02.2005; Опубл. 15.08.2005. Бюл. № 8. Пат № 9269 U UA, МПК 7 А61К33/00. Спосіб лікування інфаркту міокарда / Ушаков О.В. – № u200502044; Заявл. 04.03.2005; Опубл. 15.09.2005. Бюл. № 9. За матеріалами дисертації опубліковано також 14 тез в збірниках матеріалів міжнародних та республіканських конгресів, з’їздів та конференцій. Анотація Ушаков О.В. Інфаркт міокарда у хворих на цукровий діабет: патогенетичні особливості і підходи до оптимізації лікування. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, Сімферополь, 2007. Робота присвячена виявленню патогенетичних механізмів, обумовлюючих більш тяжкий перебіг та високу смертність при інфаркті міокарда (ІМ) у хворих із супутнім цукровим діабетом (ЦД) і розробці нових методів лікування вказаної категорії пацієнтів. Встановлено, що ЦД негативно впливає на перебіг ІМ в результаті дії ряду патогенетичних механізмів, що є складовими частинами загального процесу порушення реагування організму на дію пошкоджуючого фактору. Серед цих механізмів суттєву роль відіграють: пошкодження білкових структур внаслідок постсинтетичної модифікації, спричиненої глікозуванням та окислювальним пошкодженням, що призводить до зміни структурно-функціональних характеристик білків; порушення нормального загоювання інфаркту і репаративних процесів в міокарді в результаті системної зміни характеру реакції на пошкодження у вигляді хронічної активації систем, що беруть участь в реалізації відповіді організму (імунної відповіді, запалення та загоювання пошкодженої тканини) та їх неспроможності до адекватної по терміну та інтенсивності реакції на розвиток ІМ; збільшення частоти апоптоза кардіоміоцитів як в періінфарктній зоні, так і в міокарді, віддаленому від зони інфаркту, яке обумовлено ліпотоксичнім пошкодженням і призводить до вираженої та пролонгованої експансії інфаркту та неспроможності неінфарктованого міокарду до компенсаторного підвищення функціональної активності. Обґрунтовано доцільність включення в комплексну терапію ІМ у хворих на ЦД простагландину Е1 та препаратів, що модулюють енергетичній метаболізм кардіоміоцитів. Встановлені оптимальні комбінації цих препаратів та режими їх введення вказаній категорії хворих. Ключові слова: інфаркт міокарда, цукровий діабет, патогенез, лікування. Аннотация Ушаков А.В. Инфаркт миокарда у больных сахарным диабетом: патогенетические особенности и подходы к оптимизации лечения. – Рукопись. Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. – Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского МОЗ Украины, Симферополь, 2007. Работа посвящена выявлению патогенетических механизмов, лежащих в основе более тяжёлого течения и высокой смертности при инфаркте миокарда (ИМ) у больных с сопутствующим сахарным диабетом (СД) и разработке новых методов лечения данной категории пациентов. Проведенные исследования показали, что СД оказывает негативное влияние на течение ИМ посредством различных факторов, каждый из которых, с одной стороны, реализует своё действие через специфические патогенетические механизмы, а с другой стороны, является частью общего процесса нарушения реагирования организма на действие повреждающего фактора. Одним из таких факторов является повреждение белковых структур, обусловленное постсинтетической модификацией, которая приводит к изменению их структурно-функциональных характеристик. Ведущими механизмами, лежащими в основе указанной модификации, являются гликозилирование и взаимодействие с активными формами кислорода и продуктами свободнорадикального окисления. Другим фактором, ответственным за нарушение нормального заживления инфаркта и репаративных процессов в миокарде больных СД является системное изменение характера ответной реакции на действие повреждающего фактора. Было выявлено, что больные СД характеризуются изначальным повышением активности систем и отдельных медиаторов, участвующих в реализации ответной реакции на повреждение - иммунного ответа, воспаления и заживления повреждённой ткани. Развитие острого ИМ у больных СД, на фоне хронической активации указанных систем, характеризуется сходной модификацией динамики различных медиаторов (C-реактивного белка, антиэндотоксиновых антител, трансформирующего фактора роста-в) при сравнении с их динамикой у пациентов, не страдающих СД. Эта модификация заключается в значительно менее выраженном повышении показателя в первые дни ИМ, а также в том, что значимое изменение показателей развивается позднее и носит более затяжной характер. Низкая активность репаративных процессов в диабетическом миокарде при развитии ИМ подтверждается также данными гистохимического анализа, выявившего более выраженное снижение упорядоченности ткани миокарда, снижение активности пролиферативных процессов и миграции клеток в соединительной ткани и сосудах микроциркуляторного русла сердечной мышцы по сравнению с миокардом больных, не страдающих СД. Продемонстрировано, что развитие ИМ у больных диабетом характеризуется выраженной и пролонгированной экспансией, при которой наблюдаются гибель кардиомиоцитов как по типу некроза, так и по типу апоптоза. Наличие СД обуславливает увеличение частоты апоптоза как в периинфарктной зоне, так и в миокарде, удалённом от зоны инфаркта. При этом у больных диабетом наблюдается липотоксическое повреждение кардиомиоцитов, находящихся в миокарде левого желудочка, удалённом от зоны инфаркта, приводящее к их гибели, протекающей по механизмам некроза либо апоптоза (липоапоптоза). Выявлено, что у больных СД 2 типа низкий уровень базальной инсулинемии в первые сутки ИМ ассоциируется со снижением активности репаративных процессов в миокарде и его возможностей компенсации нарушений насосной функции сердца и сопровождается более тяжёлым течением и худшим прогнозом заболевания. Установлено благоприятное влияние простагландина Е1 на проявления ишемии миокарда и функциональное состояние сердечной мышцы у больных стабильной ишемической болезнью сердца, страдающих СД, а также на выраженность постинфарктной ишемии миокарда, его функциональное состояние и прогноз для жизни при ИМ у больных СД. Показан положительный клинический эффект включения в комплексную терапию ИМ у больных СД препаратов, модулирующих энергетический метаболизм кардиомиоцитов и их комбинаций. Определены оптимальные режимы назначения данных препаратов указанной категории больных. Ключевые слова: инфаркт миокарда, сахарный диабет, патогенез, лечение. Summary Ushakov A.V. Myocardial infarction in diabetic patients: pathogenic peculiarities and approaches to treatment optimization. – Manuscript. Thesis for the Degree of Doctor of Medical Sciences on speciality 14.01.11 – Cardiology. – Crimea State Medical University named after S.I. Georgievsky, Simferopol, 2007. The work devoted to investigation of pathogenic mechanisms underlying severe course and high mortality from myocardial infarction in diabetic patients and elaboration of the novel methods of treatment of this cohort of patients. It has been found that diabetes mellitus affects negatively the course of myocardial infarction via several pathogenic mechanisms being a consisting parts of general impairment of human organism response to damaging factor. These mechanisms are the following: alteration of proteins structure due to postsynthetic modification caused by their glycosylation and oxidative damage, with consequent alteration of their functions; impairment of infarction healing and myocardial repair due to the systemic alteration of the response to myocardial damage presented as chronic heperactivation of the systems involved in this response (immunity, inflammation, healing) and their disability for generation of proper in timing and intensity response to the development of acute injury; increase of cardiac myocyte apoptosis rate in perinecrotic zone and in remote from ischemic injury intact myocardium, caused by lipotoxicity and leading to profound and prolonged infarction expansion and failure of non-infarcted myocardium to develop compensatory increase of pump function. Expedience of the use of prostaglandine Е1 and of cardiac myocyte energy metabolism modifying drug in addition to standard treatment of myocardial infarction in diabetics has been grounded. Optimal combinations, regiments and dosages of these medications have been determined. Key words: myocardial infarction, diabetes mellitus, pathogenesis, treatment. Перелік умовних скорочень анти-ЕТ-IgA анти-ЕТ-IgG анти-ЕТ-IgM ГІК ГКС ЕКГ ІМ ІХС КМЦ ЛШ МА НС ОМБ ПГ ПТГ СРБ СН ССН ТФР ЦД Ig NYHA TUNEL – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – антиендотоксинові антитіла класу А антиендотоксинові антитіла класу G антиендотоксинові антитіла класу M глюкозо-інсуліно-калієва суміш гострий коронарний синдром електрокардіографія інфаркт міокарда ішемічна хвороба серця кардіоміоцит лівий шлуночок модифікований альбумін нестабільна стенокардія окислювальна модифікація білків простагландин порушення толерантності до глюкози C-реактивний білок серцева недостатність стабільна стенокардія напруження трансформуючий фактор росту цукровий діабет імуноглобулін New-York Heart Association Terminal deoxynucleotidyl transferase–mediated dUTP Nick-End Labelling PAGE 17 PAGE 37

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *