Хронічні запальні захворювання кишківника: клініко-патогенетична характеристика та оптимізація лікування (автореферат)

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ

СЕРГІЄНКО ОЛЕНА ІВАНІВНА

УДК 616.34-002.44

Хронічні запальні захворювання кишківника: клініко-патогенетична
характеристика та оптимізація лікування

14.01.36 – гастроентерологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Дніпропетровськ — 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Харківській медичній академії
післядипломної освіти

МОЗ України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, профессор Дейнеко Ніна
Федорівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор
кафедри гастроентерології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Нейко
Василь Євгенович,

Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач
кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

доктор медичних наук, професор Степанов Юрій
Миронович,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач
кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор Фадєєнко
Галина Дмитрівна,

ДУ Інститут терапії АМН України ім. Л.Т. Малої (м. Харків), заступник
директора з науково-дослідної роботи

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця
МОЗ України

(м. Київ), кафедра госпітальної терапії №2

Захист дисертації відбудеться ” 26 ” вересня 2006 року о
13.00 годині

на засіданні спеціалізованої вченої
ради Д 08.601.02

Дніпропетровської державної медичної академії
МОЗ України та Інституту гастроентерології АМН
України (пр. Правди, 96,

м. Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці
Дніпропетровської

державної медичної академії МОЗ України (вул.
Дзержинського, 9,

м. Дніпропетровськ, 49074)

Автореферат розісланий “ 23 ” серпня 2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор
М.Б. Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема хронічних запальних захворювань кишківника
(ХЗЗК) в останні роки все більше набуває медичного й соціального
значення як в усьому світі, так і в Україні, через значне зростання
захворюваності, летальності та економічних втрат (Н.В. Харченко, 2005;
W.J. Sandborn, 2004). За даними комітету експертів ВООЗ рівень
захворюваності на хворобу Крона (ХК) в країнах Європи за останні десять
років виріс у 5 разів, кількість хворих на неспецифічний виразковий
коліт (НВК) збільшилась до 1% дорослого населення (D.K. Bonen, 2003;
E.V. Loffus; 2004).

ХЗЗК починаються у молодому та середньому віці і відносяться до найбільш
тяжких хвороб травного каналу. Діагностичні помилки, невчасне й
неадекватне лікування призводять до збільшення числа хворих із тяжким
перебігом, протяжними формами, системними проявами, що обумовлює тривалу
непрацездатність, інвалідізацію, і навіть смерть хворих. При
прогресуванні ХЗЗК загрозливі для життя ускладнення виникають у 29%
хворих на НВК і у 70% хворих на ХК (О.А. Білоусова, 2002; Ш.Б. Тагаєв,
2005; T. Orchard, 2005).

Діагностика ХЗЗК є складною медичною проблемою. Тільки у 62% хворих на
ХК діагноз встановлюється протягом тижня після звернення до лікаря. У
15% пацієнтів з ХК первинно ставиться діагноз НВК, у 18% – захворювань
інших органів і систем (G. Adler, 2001, 2005; G.N.J. Tytgat, 2005). У
кожного хворого проводиться диференційна діагностика між НВК і ХК, у 10%
cпостережень визначити нозологічну форму майже неможливо. Між тим в
прогнозі, тактиці лікування НВК і ХК існують принципові розбіжності, які
потребують розрізнення цих хвороб (О.Є. Головенко та співавт., 2003;
T.R. Koch, 2002; R.H. Riddel, 2005), що обумовлює актуальність вивчення
особливостей маніфестації та перебігу нозологічних форм ХЗЗК з
виділенням найбільш типових їх проявів.

Поширеним варіантом перебігу ХЗЗК є тривале рецидивування, тому
проблемним питанням є вчасна діагностика загострень НВК і ХК. До
теперішнього часу визначення загострення ХЗЗК здійснюється на підставі
аналізу фенотипових ознак. Клінічні індекси, запропоновані для
характеристики запальної активності, базуються переважно на оцінці
самопочуття хворим, через що не можуть вважатися об’єктивними (L.
Biancone et al., 2002; D.A. Drossman, 2004). Отже, пошук інформативних
критеріїв, які б вказували на активність захворювання і допомагали у
визначенні загострення НВК і ХК, є актуальним.

Незважаючи на велику кількість наукових досліджень, залишаються
нез’ясованими етіологія та багато питань патогенезу НВК і ХК.
Захворювання характеризуються складним патогенезом, тому провідний
механізм формування НВК і ХК може істотно відрізнятися? і визначення цих
патогенетичних особливостей дозволить поліпшити діагностику нозологічних
форм ХЗЗК.

Згідно з сучасними уявленнями, у механізмі розвитку НВК і ХК важливу
роль грають імунні розлади, дисбаланс рівноваги процесів перекисного
окиснення ліпідів-антиоксидантного захисту (ПОЛ-АОЗ), порушення процесів
детоксикації, обміну сполучної тканини, метаболічні та дисциркуляторні
зміни (М.А. Ардацкая, 2005; А.Е. Дорофєєв, 2004; D.A. Drossman, 2004;
C.S.J. Probert, 2005).

Формування морфологічних та метаболічних змін у слизовій оболонці
кишківника при ХЗЗК модулюється месенджерами, серед яких такі
високоактивні медіатори, як цитокіни, оксид азоту (Т.Д. Царегородцева,
2003; С.М. Чуклін, Переяслов А.А., 2005; F. Shanahan, 2002). Між іншим,
стан активності синтезу цитокінів у хворих на НВК і ХК із різними
клінічними формами, зв’язок із наявними імунними порушеннями,
структурними та метаболічними змінами слизової оболонки кишківника мало
вивчені.

Відомо, що цитокіни є агоністами синтезу оксиду азоту та окисних
процесів, а при зміні рівноваги інтенсивності процесів ПОЛ і АОЗ вільні
радикали можуть здійснювати безпосередній ушкоджуючий вплив на клітини,
тому потребує з’ясування стан активності процесів ПОЛ і системи АОЗ у
хворих на НВК і ХК при зіставленні із показниками рівнів циркулюючих
цитокінів, морфологічними та метаболічними змінами. Знання
патогенетичних особливостей, характеру імунологічних та метаболічних
порушень у хворих із різними нозологічними формами ХЗЗК не тільки
поглибить теоретичні уявлення про окремі патогенетичні механізми НВК та
ХК, а й стане науковим обґрунтуванням при розробці алгоритму обстеження
й лікування таких хворих.

Лікування ХЗЗК є однією з складних проблем сучасної гастроентерології.
Найбільш розроблені методи так званої „базисної” терапії, сутність якої
зводиться до гальмування активності запалення при загостреннях НВК і ХК
і проведенні курсів підтримувальної протирецидивної терапії (М.П.
Захараш, Т.Г. Кравченко, 2003; A.І. Смікодуб, В.А. Бушнєва, 2005; С.М.
Ткач, 2005). Згідно оцінці вчених стійкої ремісії при лікуванні засобами
базисної терапії вдається досягти лише у 30% хворих (Van Deventer S.J.H,
2002; K. Herrlinger, 2002; J. Hoffmann, M. Zeitz, 2002), тому необхідним
є пошук об’єктивних критеріїв для оцінки ефективності терапії й розробка
більш ефективних методів лікування. З огляду на значимість порушень
окисно-антиокисної рівноваги як фактору патогенезу ХЗЗК, актуальним є
визначення доцільності застосування препаратів з антиоксидантними
властивостями в терапії хворих для підвищення її ефективності.

Встановлення клініко-патогенетичних особливостей нозологічних форм ХЗЗК
на основі вивчення механізмів їх формування та визначення критеріїв
оцінки активності загострення дозволять підвищити ефективність
діагностики НВК і ХК, обгрунтувати вибір методу терапії. Вчасна
діагностика загострення та призначення патогенетично обґрунтованого
лікування сприятимуть досягненню більш повної ремісії, запобіганню
формування прогресуючих форм й ускладнень ХЗЗК, і, тим самим, дозволять
кардинально змінити якість, економічність лікування пацієнтів і
покращити прогноз захворювання. Все це свідчить про медичну й соціальну
значущість проблеми, перспективність її вивчення, обумовлює актуальність
дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана згідно з планом науково-дослідних робот Харківської
медичної академії післядипломної освіти, затвердженим МОЗ України, є
фрагментом НДР „Патогенетичне обґрунтування профілактики та
диференційованого лікування хвороб травного тракту на підставі розробки
ранніх діагностичних критеріїв” (державний реєстраційний номер
0103U004670).

Мета роботи. Удосконалення діагностики хронічних запальних захворювань
кишківника на підставі вивчення морфологічних та біохімічних змін
слизової оболонки товстої кишки, системної циркуляції цитокінів, стану
імунних та неспецифічних захисних реакцій, інтенсивності синтезу оксиду
азоту, процесів ПОЛ-АОЗ та підвищення ефективності лікування
неспецифічного виразкового коліту шляхом корекції виявлених порушень.

Завдання дослідження:

1.Визначити поширення й особливості клінічних та лабораторних проявів у
хворих на неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона на етапі
маніфестації та при рецидивуючому перебігові цих захворювань.

2.Вивчити взаємозв’язок змін системної циркуляції цитокінів у хворих на
неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона із протяжністю ураження
кишківника, давністю, ступенем тяжкості захворювання, та з’ясувати
можливість визначення запальної активності загострення цих захворювань
за показниками рівнів цитокінів крові.

3.Оцінити стан імунологічної реактивності та неспецифічної
резистентності організму хворих на хронічні запальні захворювання
кишківника із різним ступенем вираженості та локалізацією морфологічних
змін в кишківнику, давністю та ступенем тяжкості захворювання.

4.Виявити характер змін показників ПОЛ і АОЗ в крові хворих на
неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона із різними клінічними
варіантами захворювання та характером морфологічних змін в кишківнику.

5.Вивчити активність синтезу оксиду азоту у хворих на неспецифічний
виразковий коліт та хворобу Крона в залежності від вираженості та
протяжності запального процесу у кишківнику, давності, ступеня тяжкості
захворювання.

6.Дослідити стан слизової оболонки товстої кишки хворих на хронічні
запальні захворювання кишківника в динаміці лікування; з’яcувати
особливості метаболічних змін і стан активності ферментів енергетичного
синтезу, синтази оксиду азоту, процесів ПОЛ і АОЗ слизової оболонки
товстої кишки хворих на НВК.

7.Розробити схеми модифікації терапії з урахуванням патогенетичних
особливостей НВК, оцінити ефективність впливу різних видів базисного та
запропонованого комплексного лікування на показники окисно-антиокисного
й імунного гомеостазу організму хворих.

Об’єкт дослідження: хворі з різними формами НВК та ХК.

Предмет дослідження – клінічні прояви, морфологічні особливості слизової
оболонки товстої кишки, зміни системної циркуляції цитокінів, імунного
статусу, неспецифічної резистентності організму, синтезу оксиду азоту,
процесів ПОЛ і АОЗ у хворих на НВК та ХК в період загострення до та
після лікування, підходи до лікування НВК і ХК патогенетичної
спрямованості.

Методи дослідження: загальноклінічні, ендоскопічні (ректороманоскопія,
фіброколоноскопія, фіброгастродуоденоскопія), морфологічні
(гістологічний, морфометричний, електронномікроскопічний, гістохімічне
визначення вмісту глюкози, АТФ, глюкозо-6-фосфату (Г-6-Ф), лактату,
активності НАДФ-залежної малатдегідрогенази,
НАДФ-ізоцитратдегідрогенази, лактатдегідрогенази, піруваткінази,
креатинфосфокінази та синтази оксиду азоту), імуноферментний аналіз
(визначення в крові рівнів інтерлейкінів (ІЛ) ІЛ-1в, ІЛ-4, ІЛ-6, фактору
некрозу пухлин (ФНП-?), інтерферону (ІФ-(), методи аналізу імунного
статусу та неспецифічної резистентності організму (реакція мембранної
імунофлуоресценції з використанням набору моноклональних антитіл СD3+,
СD4+, СD8+, метод радіальної імунодифузії для визначення сироваткових
імуноглобулінів (Ig) IgA, IgМ, IgG, визначення циркулюючих імунних
комплексів (ЦІК), визначення фагоцитарного числа та фагоцитарного
індексу, тест з тетрозолієм нітросинім), біохімічні (визначення
показників ПОЛ і АОЗ, молекул середньої маси (МСМ), нітриту,
сульфгідрильних груп), бактеріологічний метод (вивчення кишкового
мікробіоценозу), рентгенологічні (іригографія, ентерографія),
ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, методи
статистичного аналізу.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі комплексного підходу
до проблеми хронічних запальних захворювань кишківника – вивчення
морфологічних та біохімічних змін у слизовій оболонці товстої кишки,
стану цитокінової регуляції, імунного гомеостазу, синтезу оксиду азоту,
процесів перекисного окиснення ліпідів і антиоксидантного захисту, –
дістали подальшого розвитку провідні патогенетичні ланки неспецифічного
виразкового коліту та хвороби Крона.

Вперше дано наукове обґрунтування регуляторної ролі цитокінів у
формуванні біохімічних та морфологічних змін при хронічних запальних
захворюваннях кишківника, уточнені патогенетичні основи й виявлені
особливості цитокінової регуляції при неспецифічному виразковому коліті
та хворобі Крона. Вперше обгрунтовані та запропоновані критерії
диференційної діагностики неспецифічного виразкового коліту та хвороби
Крона на підставі вивчення спектру цитокінів. Доведена можливість
визначення активності загострення неспецифічного виразкового коліту та
хвороби Крона за показниками цитокінів крові. Виявлені особливості
спектру цитокінів у хворих на хронічні запальні захворювання кишківника
в залежності від стану слизової оболонки товстої кишки, протяжності
ураження кишківника, наявності дисбактеріозу, давності, ступеня тяжкості
захворювання, ефективності терапії. Вперше обґрунтовані критерії оцінки
ефективності лікування хронічних запальних захворювань кишківника та
можливість прогнозування перебігу неспецифічного виразкового коліту за
показниками цитокінів крові.

Вперше за допомогою дослідження нітриту крові та індуцибельної синтази
оксиду азоту слизової оболонки товстої кишки встановлені відмінності у
активності синтезу оксиду азоту хворих на неспецифічний виразковий коліт
та хворобу Крона, встановлений взаємозв’язок між активністю синтезу
прозапальних цитокінів та оксиду азоту у хворих на неспецифічний
виразковий коліт.

Підтверджена значущість порушень процесів перекисного окиснення ліпідів
і антиоксидантного захисту у патогенезі хронічних запальних захворювань
кишківника, встановлені відмінності у ступені змін активності ферментної
системи антиоксидантного захисту при неспецифічному виразковому коліті
та хворобі Крона. Виявлено позитивну кореляцію між показниками ПОЛ-АОЗ
крові й слизової оболонки товстої кишки. Встановлений характер
взаємозв’язків змін цитокінової регуляції та показників ПОЛ і АОЗ,
синтезу оксиду азоту при неспецифічному виразковому коліті та хворобі
Крона.

Внесені нові суттєві доповнення, які характеризують морфологічні зміни
слизової оболонки товстої кишки при хворобі Крона та неспецифічному
виразковому коліті. Вперше показано, що зниження активності ферментів
антиоксидантного захисту слизової оболонки товстої кишки у хворих на
неспецифічний виразковий коліт в стадії загострення сполучається з
порушеннями процесів енергетичного синтезу. Встановлені особливості
регенерації слизової оболонки кишківника у хворих із частими рецидивами
неспецифічного виразкового коліту.

Дано наукове обґрунтування доцільності застосування антиоксидантних
препаратів при хронічних запальних захворюваннях кишківника і
патогенетично обгрунтовані принципи їх призначення у хворих на
неспецифічний виразковий коліт. Проведена порівняльна характеристика
антиоксидантних ефектів препаратів цитраргініну та три-ві-плюс. Вперше
запропонований і науково обґрунтований підхід до корекції синтезу
прозапальних цитокінів шляхом зменшення його стимуляції. Показано
позитивний ефект комбінації цитраргініну, три-ві-плюс на показники
імунітету та неспецифічної резистентності організму хворих на НВК.

Одержано 7 патентів на винахід.

Практичне значення одержаних результатів. Вивчення ранніх клінічних
проявів, лабораторних змін на етапі маніфестації неспецифічного
виразкового коліту і хвороби Крона дозволило розробити алгоритм
діагностичного пошуку цих захворювань. Запропоновано метод диференційної
діагностики НВК і ХК шляхом визначення імунних порушень та активності
синтезу оксиду азоту. Розроблено критерії оцінки активності загострення
хронічних запальних захворювань кишківника за показниками прозапальних
цитокінів крові хворих: ІЛ-1в при НВК і ФНП-?, ІФ-( – при ХК. Виділено
додаткові показники оцінки морфологічного стану слизової оболонки
товстої кишки за вираженістю порушень процесів її енергопостачання та
репарації.

Дані, отримані при вивченні спектру цитокінів у хворих на неспецифічний
виразковий коліт та хворобу Крона після лікування, дозволяють виділити
хворих із збереженням запальної активності та резистентністю до
лікування. Встановлено додаткові критерії оцінки ефективності лікування
та прогнозу рецидивування неспецифічного виразкового коліту за
морфологічними характеристиками відновленої слизової оболонки товстої
кишки.

Виділено клінічні та лабораторні критерії та показання для використання
доповнень до базисної терапії НВК, що коригують патогенетичні зміни у
хворих на неспецифічний виразковий коліт. Запропонована методика
диференційованого лікування неспецифічного виразкового коліту в
залежності від ступеня порушень рівноваги ПОЛ і АОЗ, експресії оксиду
азоту з застосуванням препаратів з антиоксидантною дією. Доведена
ефективність комплексного лікування неспецифічного виразкового коліту із
включенням препаратів цитраргініну, три-ві-плюс для відновлення
окисно-антиокисної рівноваги та усунення імунодефіциту. Розроблено
найбільш ефективну схему лікування хворих на неспецифічний виразковий
коліт з включенням цитраргініну, три-ві-плюс в комплексну терапію.

Визначення діагностичних і прогностичних критеріїв дозволить практичному
лікарю не тільки уточнити нозологічну форму, визначити активність
хронічних запальних захворювань кишківника, оцінити ефективність
лікування, але й припустити подальший перебіг захворювання, що відкриває
перспективу удосконалення методів вторинної профілактики даних
захворювань.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати дисертаційної
роботи впроваджено в клінічну практику роботи терапевтичних та
гастроентерологічних відділень міста Харкова (акт від 28.01.04, акт від
16.12.05), а також лікарень Вінницької (акт від 13.01.05), Донецької
(акт від 28.12.04), Запорізької (акт від 20.05.05), Кіровоградської (акт
від 20.02.04), Луганської (акт від 05.12.02), Одеської (акт від
08.01.04), Полтавської (акт від 12.12.04), Рівенської (акт від
21.01.04), Сумської (акт від 18.05.04), Харківської областей (акт від
22.12.05). Результати дослідження використовуються у навчальному процесі
на кафедрі гастроентерології Харківської медичної академії
післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснена розробка концепції
дослідження, проведено аналіз та узагальнення спеціальної літератури,
розроблено основні завдання та методологію дослідження, проведено
підбір, обстеження й лікування хворих. Дисертантом особисто проведена
систематизація отриманих даних, узагальнення результатів дослідження,
обґрунтовані висновки, практичні рекомендації, які випливають з
результатів досліджень. Статистичне опрацювання матеріалу, впровадження
практичних рекомендацій у лікувальний та навчальний процеси проводилося
за особистої участі автора роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
оприлюднені на Міжнародному симпозіумі “Нові концепції в етіопатогенезі
запальних захворювань кишечника” (Варшава, Польща 1999), 4-ому
Євроазіатському конгресі гастроентерологів (Ташкент, Узбекістан, 2000),
I Конгресі польського товариства гастроентерологів, гепатологів та
педіатрів (Лодзь, Польща, 2000), II Українському Конгресі
гастроентерологів, присвяченому 10-й річниці незалежності України та
35-річчю Українського науково-дослідного інституту гастроентерології
(Дніпропетровськ, 2000), науково-практичній конференції „Актуальні
питання гастроентерології та ендокринологіїї” (Харків, 2000), 4-му
Російському науковому форумі „Санкт-Петербург – Гастро-2002”
(Санкт-Петербург, 2002), позачерговому з’їзді гастроентерологів Росії
(Москва, 2002), Республіканській науково-практичній конференції
“Гастроентерологія 21 століття: теперішнє і майбутнє”, IV Всеукраїнській
науково-практичній конференції (з міжнародною участю) “Нове в клінічній
фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів”,
Республіканській науково-практичній конференції “Сучасна
гастроентерологія: питання діагностики та лікування” (Харків, 2002),
Ювілейній 10-ій науково-практичній конференції „Актуальні проблеми
терапії” (Вінниця, 2003), науково-практичній конференції „Актуальні
аспекти санаторно-курортної реабілітації”, науково-практичній
конференції хірургів та гастроентерологів лікувальних закладів Південної
залізниці „Досягнення та перспективи сучасної гастроентерології”
(Харків, 2003), IV Українській міжнародній науково-практичній
конференції з клінічної фармакології (Вінниця, 2004), науково-практичній
конференції „Сучасні аспекти гастроентерології, лікувального та
оздоровчого харчування”, присвяченій 25-річчю кафедри гастроентерології
і терапії Дніпропетровської державної медичної академії
(Дніпропетровськ, 2004), III Українському Конгресі гастроентерологів,
присвяченому 40-річчю Інституту гастроентерології АМН України
(Дніпропетровськ, 2005), науково-практичній міжнародній конференції
„Інноваційні технології у сучасній медицині”, присвяченій 75-річчю
Донецького державного медичного Унівеситету ім. М.Горького (Донецьк,
2005), Республіканській науково-практичній конференції „Актуальні
питання клінічної гастроентерології”, присвяченій 25-річчю заснування
кафедри гастроентерології ЗМАПО (Запоріжжя, 2005); Республіканській
науково-практичній конференції “Сучасні досягнення в гастроентерології”,
присвяченій 25-річчю кафедри гастроентерології ХМАПО (Харків, 2006),
науково-практичній конференції „Актуальні питання гастроентерології і
лікувального харчування” (Дніпропетровськ, 2006), на засіданнях
Харківської обласної наукової спілки гастроентерологів (2001-2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 50 наукових робіт, із
них 26 статей у наукових фахових медичних виданнях, рекомендованих ВАК
України, в тому числі 25 одноосібних, 2 статті у фахових медичних
виданнях, 7 деклараційних патентів, 14 тез; видані 1 методичні
рекомендації, затверджені МОЗ України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 293 сторінках
друкованого тексту та складається зі вступу, огляду наукової літератури,
характеристики хворих та методів дослідження, 6 розділів результатів
власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів,
висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 59 таблицями, 38
рисунками. Покажчик літератури містить 359 джерел (117 назв робіт
кирилицею і 242 латиною).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. З 1997 по 2005 рік під нашим
спостереженням перебувало 166 хворих на ХЗЗК. Хворих на НВК було 140,
зокрема, 73 (52,14%) жінки та 67 (47,86%) чоловіків від 17 до 65 років,
за середнім віком 41,78(1,34 роки. Групу спостереження хворих на ХК
склали 26 осіб у віці 36,23(2,95 роки (від 16 до 63 років), серед яких
були 14 (53,84%) жінок і 12 (46,15%) чоловіків. Першу контрольну групу
склали 60 хворих на синдром подразненої кишки із діареєю, другу — 30
практично здорових людей, які дали згоду на обстеження. Клінічні
дослідження проводились на базі гастроентерологічних відділень міських
клінічних лікарень №1 і №2 м.Харкова, Дорожної клінічної лікарні станції
Харків Південної залізниці.

Діагноз встановлювався згідно з критеріями достовірного діагнозу НВК і
ХК за J. Lennard-Jones (1989). У всіх хворих ретельно вивчали скарги та
анамнез. Клінічні та лабораторні дослідження, ректороманоскопію чи
фіброколоноскопію з біопсією з декількох ділянок товстої кишки проводили
при госпіталізації хворих та через 4-6 тижнів з початку лікування.
Обстеження включало фіброколоноскопію, іригографію та(або) ентерографію,
ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, за потребою хворим
проводились спеціальні лабораторні та інструментальні дослідження.
Морфологічні характеристики еритроцитів у хворих з анемією вивчали за
методикою Г.І. Козинця (2002).

Імунологічні дослідження включали дослідження системної циркуляції
цитокінів, показників клітинного та гуморального імунітету, факторів
неспецифічної резистентності організму. В крові хворих визначали рівні
ФНП-?, ІФ-(, ІЛ-1в, ІЛ-4, ІЛ-6 методом кількісного імуноферментного
аналізу за допомогою діагностичних тест-систем ТОО «Протеіновий контур»
(Санкт-Петербург, Росія). Виміри проводились на імуноферментному
аналізаторі «АІФ Ц.01.С». За допомогою реакції мембранної флуоресценції
з використанням набору моноклональних антитіл за E.L.Reinherz et al.
(1979), у модифікації Е.Г. Скрябіна (1987) проводили ідентифікацію: СD3+
— Т-лімфоцитів загальних, СD4+- Т-хелперів, CD8+ — Т-супресорів. Облік
результатів здійснювали на флуоресцентному мікроскопі „Люмам Р-8”.
Рівень IgA, IgM, IgG в крові хворих вивчали методом радіальної
імунодіфузії за G. Manchini (1965), рівень ЦІК — методом преципітації в
розчині поліетіленгліколю з молекулярною масою 6000 дальтон за Ю.А.
Гриневичем (1986), показники фагоцитарної активності лейкоцитів,
киснезалежного метаболізму в тесті з тетрозолієм нітросинім (НСТ) — за
рекомендаціями А.В. Караулова (1999).

Стан окисно-антиокисного гомеостазу оцінювали за результатами вивчення
продуктів ПОЛ і активності ферментів АОЗ в крові та слизовій оболонці
товстої кишки хворих, показників тіол-дисульфідного обміну в крові
хворих. Визначали вміст проміжних та кінцевих продуктів ПОЛ:
кон’югованих дієнів (КД) за методом C.J. Dillard, A.L. Tappel (1989),
гідроперекисів ліпідів (ГПЛ) за методом Т. Asakawa (1980), малонового
діальдегіду в реакції з тіобарбітуровою кислотою (ТБК-активні продукти)
методом H. Ohkawa et al. (1979). Вивчали показники активності системи
АОЗ: загальну антиокисну активність сироватки (АОА) за методом Г.І.
Клебанова та співавт. (1989), активність каталази (К) за методом М.А.
Королюк та співавт. (1988), глутатіонпероксидази (ГП) за методом H. Sies
(1979), глутатіонредуктази за методом E. Beutler (1975);
глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ) — за методом А.М. Герасимова
(1976). Виміри здійснювались на спектрофотометрах СФ-26, „Specord UV”.

Про стан тіол-дисульфідного обміну судили на підставі визначення вмісту
сульфгідрильних груп (загальних, тіолових груп білків та небілкових
тіолів) за методом G. Ellman (1959), в модифікації В.В. Соколовського та
співавт. (1997). Молекули середньої молекулярної маси (МСМ) визначали за
методикою М.І. Габріелян (1984).

Вміст циркулюючого метаболіту оксиду азоту – нітриту – визначали
діазореакцією з реактивом Грісса за І.П. Кондрахіним та співавт. (1985),
у модифікації І.О. Киселик та співавт. (2001). Для виявлення синтази
оксиду азоту в слизовій оболонці товстої кишки використовували
гістохімічну реакцію на НАДФН-діафоразу за U. Sherer-Singler et al.
(1983).

Стан слизової оболонки товстої кишки оцінювали за даними ендоскопічного,
гістологічного, гістохімічного, цитологічного, електронномікроскопічного
досліджень. Використовувались: ректороманоскоп Ре-Вс-3, фіброколоноскоп
«Fujіnon», «Olіmpus». Гістологічне дослідження біоптатів проводили при
фарбуванні гематоксиліном та еозином, пірофуксином, шиф-йодною кислотою.
Після гістологічного опису стану слизової оболонки товстої кишки
визначали висоту поверхневого епітелію й розмір крипт; проводили
дослідження зрізів за допомогою окулярної стереометричної сітки за
методом Г.Г. Автанділова (1990).

При електронномікроскопічному дослідженні зрізи фіксували в 2,5% розчині
глутарового альдегіду з подальшою дофіксацією 1% осмієм і заливали в
суміш епоксидних смол (епон-аралдіт). Використовували електронний
мікроскоп ЕМ-125, ультрамікротом УМТП-4. Фотографування проводилось при
збільшенні від 2500 до 31500 разів на електронному мікроскопі ЕМ-125.

Дослідження метаболізму слизової оболонки слизової оболонки товстої
кишки включало визначення активності ферментів і субстратів
енергетичного синтезу: НАДФ-залежної малатдегідрогенази (НАДФ-МДГ),
лактатдегідрогенази, піруваткінази, креатинфосфокінази,
ізоцитратдегідрогенази, АТФ, глюкози, глюкозо-6-фосфату (Г-6-Ф),
лактату. Для дослідження одержували гомогенат слизової оболонки товстої
кишки шляхом розтирання тканини в рідкому азоті (t=-70°С), активність
зазначених ферментів та визначення вмісту глюкози, АТФ, Г-6-Ф, проводили
у хлорнокислому екстракті тканини ферментативним методом за накопиченням
НАДФН у системі сполучених ферментативних реакцій за рекомендаціями М.І.
Прохорової (1982). Виміри здійснювалися на спектрофотометрах СФ-26,
„Specord UV”.

Дослідження складу фекальної мікробної флори проводили бактеріологічним
методом за Р.В. Епштейн-Литвак та Ф.Л. Вільшанською (1970).

Математичний аналіз проводили на комп’ютері OEM IBM PC/AT Pentium М за
допомогою стандартних статистичних програм Microsoft Exel. Для
визначення достовірності відмінностей показників застосовували
параметричні й непараметричні методи Стьюдента, Вілкоксона, Фішера. З
метою вивчення взаємозв’язків між перемінними проводили багатофакторний
кореляційний аналіз результатів спостережень з визначенням коефіцієнту
парної кореляції (r), парціальної кореляції (R), коефіцієнта значущості
багатофакторної кореляції (r’). Для оцінки ефективності різних варіантів
лікування НВК проводилось співставлення результатів терапії по
критеріях: зниження абсолютного ризику (ЗАР), зниження відносного ризику
(ЗВР), кількості хворих, які потребують лікування (namber needed to
treat, NNT), за рекомендаціями К.В. Логунова (1999).

Для лікування загострення хворим на НВК і ХК призначались
салофальк/сульфасалазин в залежності від ступеня тяжкості захворювання
згідно з рекомендованими протоколами лікування (С.М. Ткач, 2005).

104 хворих на НВК для подальшого дослідження схем медичного лікування
були розподілені на чотири (I-IV) групи, співставимі за статтю, віком,
тривалістю і ступенем тяжкості перебігу захворювання. Досліджено
ефективність включення в лікувальний комплекс препаратів цитраргініну
(«Laphal Laboratoіres» Euromedex, Франція) і три-ві-плюс (Sagmel, Inc.,
США) (посвідчення МОЗ України № Р.01.99/00025 і № П.08.02/05247
відповідно).

Хворі I групи отримували салофальк за вищевказаною схемою. Пацієнтам II
групи додатково призначався цитраргінін по 10мл 3 рази на добу,
всередину, протягом 25-30 діб поспіль. Хворі III групи отримували
салофальк і три-ві-плюс по 1 драже 2 рази на добу, всередину, під час
прийому їжі, протягом 25-30 днів поспіль. Пацієнти IV групи приймали
салофальк, цитраргінін та три-ві-плюс протягом 25-30 діб поспіль. За
показаннями хворим усіх груп призначались: інфузіонна терапія,
антибактеріальні, поліферментні препарати, еубіотики, препарати заліза.

25 хворих на НВК, які на протязі останніх трьох місяців отримували курси
гормональної терапії, склали групу спостереження I’, у якій базисним
засобом лікування були кортикостероїдні препарати у загальноприйнятих
дозах. Так само зіставлялись результати лікування хворих на хворобу
Крона, які приймали салофальк (17 пацієнтів) та кортикостероїдні
препарати (9 осіб).

Результати власних досліджень та їх обговорення. В обстежених нами
хворих НВК і ХК визначалися з рівною частотою у чоловіків і жінок. В
період загострення обидва захворювання характеризувалися поліморфізмом
клінічних ознак, морфологічних змін в кишківнику, позакишкових проявів.

Серед обстежених хворих на ХК у 9 (34,62%) виявлено регіональний ілеїт,
у 10 (38,46%) — ілеоколіт, у 7 (26,92%) — коліт. Згідно з індексом
активності Беста (ІА Беста) у обстежених хворих на ХК активність при
госпіталізації склала 184,73(13,89 бали. У 11 (42,3%) хворих — ІА Беста
був < 150 балів, у 15 хворих (57,69%) - > 150 балів. Вищий ІА Беста
спостерігався в осіб із ілеоколітом, реактивними артритами, вузликовою
еритемою. При дослідженні фекальної мікрофлори виявлений дисбактеріоз I
ступеня (за класифікацією Н.М. Берези, 2000) у 8 (30,76%) пацієнтів, II
ступеня — у 13 (50%), III ступеня — у 2 (7,69%).

У групі хворих на НВК переважали пацієнти з протяжними формами
захворювання: лівобічний коліт виявлений у 54 (38,6%), субтотальний — у
50 (35,7%), тотальний — у 14 (10,0%) осіб. Рідше виявлявся дистальний
коліт – у 22 (15,7%) хворих. За критеріями D. Rachmilewitz (1989) індекс
клінічної активності (ІКА) у цілому по групі хворих на НВК склав
10,78(0,72; 25% хворих мали індекс клінічної активності (ІКА) від 4 до
7; 37,14% — від 8 до 12; 37,86% — > 12 балів. За активністю патологічних
змін в товстій кишці (дані ендоскопії) спостерігався такий розподіл
хворих на НВК: зміни I ступеня – 0, II ступеня – 14,29%, III ступеня –
38,57%, IV ступеня – 47,14% (за класифікацією R. Heatley).

У 55 (39,29%) хворих спостерігався легкий ступінь тяжкості НВК, у 51
(36,43%) — середній, у 34 (24,29%) — важкий (за критеріями О.А.
Білоусової (2002)).

Зіставлення клінічних даних і результатів інструментальних досліджень
обстежених хворих на НВК свідчило про пряму залежність між ІКА і
ступенем вираженості патологічних змін в товстій кишці в більшості
спостережень: ІКА/ступінь ендоскопічної активності (r=0,74). Разом з цим
не встановлено взаємозв’язків між критеріями активності та протяжністю
ураження кишківника: протяжність НВК/ІКА (r=0,1), протяжність
НВК/ступінь ендоскопічної активності: (r=0,32) (p>0,05). Розбіжності між
виразністю клінічних ознак, характером перебігу та об’єктивними даними
спостерігалась в 9,3% осіб; це були хворі із субтотальним та тотальним
колітом без вказівок на часті загострення в анамнезі та із вперше
виявленим НВК із протяжним ураженням кишківника. Переважання протяжних
форм в структурі захворювання пов’язане як із схильністю захворювання до
прогресування, так і з запізнім встановленням діагнозу НВК. Відсутність
необхідного лікування на первинному етапі захворювання призвела до
розповсюдження запального процесу на відділи ободової кишки. У 4,3%
хворих на НВК активність захворювання не була виявленою через мляву
клінічну картину захворювання і субклінічний запальний процес у слизовій
оболонці товстої кишки призвів до її ураження.

У хворих на ХК спостерігався більш ранній початок захворювання у
порівнянні із хворими на НВК: 24,7(3,9 і 33,6(1,6 роки відповідно. На
підставі аналізу анамнестичних даних і амбулаторних карток хворих
уточнено, що не менш ніж у 35% хворих на НВК і 76% хворих на ХК з часу
появи первинних симптомів захворювання кишківника до встановлення
діагнозу минув деякий час. Термін встановлення діагнозу складав 10,0(1,3
місяці при НВК і 14,0(2,8 місяці при ХК. Серед діагнозів, що ставились
хворим до розпізнавання НВК, частіш зустрічались „анемія неясного
походження”,анальна тріщина, при ХК – „гострий апендицит”. Вирішальними
у встановленні первинного діагнозу НВК у 86,43% хворих були результати
ендоскопічних методів досліджень. Діагноз ХК встановлений за даними
іригографії чи ентерографії — у 16 (61,54%), колоноскопії – 2 (7,6%),
при лапаротомії – 8 (30,77%) осіб.

Найбільш поширеними первинними клінічними проявами у обстежених хворих
на НВК і ХК були: виділення крові з калом (84,3% спостережнь) і діарея
(79,3%) — при НВК, болі у животі (96,2%) та підвищення температури тіла
(92,3%) — при ХК. Аналіз скарг і проявів в залежності від давності
захворювання показав, що із збільшенням тривалості анамнезу НВК і ХК
ставали більш схожими за клінічними проявами: кількість хворих на НВК із
втратою ваги, лихоманкою і болісними відчуттями збільшувалась, так само
збільшувалась і кількість хворих із діареєю серед хворих на ХК.
Зменшення відмінностей у клінічних виявах НВК і ХК може бути пояснене
загальними патофізіологічними механізмами та обмеженими можливостями
кишківника реагувати на ушкодження.

У 15,71% хворих на НВК і 7,6% хворих на ХК спостерігався початок
захворювання позакишковими проявами: анемією, симптомами ураження
суглобів, шкіри, печінки, щитоподібної залози. Вихід на передній план
позакишкових симптомів, які маскують істинну картину захворювання, є
однією з причин діагностичних помилок. Перебіг ХЗЗК супроводжувався
збільшенням числа позакишкових проявів, серед яких у обстежених хворих
на НВК частіш визначалась анемія (35%), ураження печінки (28%), в той
час як у хворих на ХК найбільш поширеними були ураження суглобів
(23,1%), ураження шкіри (15,4%), жовчо-кам’яна і сечокам’яна хвороба
(15,4%). При збільшенні терміну давності захворювання до 5 років частота
визначення позакишкових проявів збільшувалась до 51,4% спостережень при
НВК і 46,15% — при ХК. У 26,9% хворих на НВК і 26,92% хворих на ХК при
обстеженні одночасно виявлялось ураження декількох органів та систем.

Аналіз схильних і провокуючих розвиток ХЗЗК факторів показав, що
вказівки на інфекційні захворювання, стреси, захворювання у родичів
хворих, зустрічались з рівною частотою в анамнезі хворих на НВК і ХК, в
той час як епізоди алергічних реакцій були вдвічі частіші у хворих на
НВК (48,6% і 23,1% відповідно). Схильність до алергії пов’язана із
активністю плазматичних клітин і збільшенням синтезу IgЄ. Негативний
вплив інфекцій та паразитарних інвазій полягає у сенсибілізації клітин
слизової оболонки кишківника, стимуляції антитілоутворення, формуванні
вторинного імунодефіциту, порушенні мікробіоценозу.

Синдром анемії виявлений у 35% хворих на НВК і 11,5% хворих на ХК.
Анемія легкого ступеню важкості виявлялась у 27(55,1%) хворих,
середнього ступеню важкості – у 15(30,61%), тяжка – у 7(14,58%) хворих
на НВК з анемією (С. Гайдукова, С. Видиборець, 2004). У 85,71%
пацієнтів спостерігався змішаний характер анемії, що пов’язано із
впливом різних факторів, серед яких: кишкові кровотечі, порушення
всмоктування, аліментарний дефіцит заліза та фолієвої кислот через
рафіновану дієту, дисбактеріоз. Формуванню перерозподільного дефіциту
заліза у клітини ретикулоендотеліальної системи сприяють прозапальні
цитокіни та оксид азоту.

Дослідження фекальної мікрофлори хворих на НВК виявило порушення
мікробіоценозу товстої кишки в 127 (87,14%) спостережень. Зміни, які
відповідають дисбактеріозу I ступеня, встановлені у 49 (35%), II ступеня
– у 57 (40,71%), III ступеня – у 21 (15%) хворих. На ступінь
дисбактеріозу не впливала протяжність НВК (р>0,05). Виявлений прямий
кореляційний зв’язок між ступенем дисбактеріозу та індексом клінічної
активності (r=0,81), між ступенем дисбактеріозу та вираженістю
патологічних змін в кишці (r=0,59). Про прямий вплив умовно-патогенної
мікрофлори на активність синтезу прозапальних медіаторів свідчили
кореляційні звязки між ІЛ-1в та ступенем дисбактеріозу (r=0,61), ІЛ-6 та
ступенем дисбактеріозу (r=0,42). У хворих на НВК визначений більший
видовий спектр фекальної мікрофлори, ніж у хворих на ХК.

Ураження періанальної області виявлені у 45% хворих на НВК і 38,46%
хворих на ХК. Причинами мацерації шкіри і запалення анального сфінктера,
тріщин перехідної складки у хворих на ХЗЗК є численні випорожнення,
подразнення домішками крові та гною. У формуванні вказаних змін значну
роль грає дисбактеріоз і ним обумовлені алергічні та метаболічні
порушення, які мали місце як у хворих на НВК, так і у хворих на ХК. У
12,9% хворих на НВК виявлявся симптом неутримання калу, що може бути
пов’язане із впливом оксиду азоту на анальний сфінктер.

Аналіз оцінки якості життя обстежених хворих на ХЗЗК за анкетою M.
Kurihara та співавт. (1990), показав, що у хворих на ХК спостерігались
нижчі показники за 6 пунктами із 10 у порівнянні із хворими на НВК, у
цілому показник оцінки якості життя хворими був нижче на 6,52 бали:
21,56(0,05 проти 27,38(0,07, (p<0,001). Між оцінкою якості життя пацієнтами у балах та індексом клінічної активності виявлено зворотнийкореляційний зв’язок (r=-0,71), а також між оцінкою якості життя та вираженістю патологічних змін у товстій кишці (r=-0,59). У хворих на НВК в стадію загострення виявило збільшення рівня ІЛ-1в у 5,13 рази у порівнянні із показником здорових осіб: 136,27(21,01пг/мл, контроль 26,58(2,43пг/мл, (p<0,001), рівня ІЛ-6 - у 6,95 рази: 62,57(13,08пг/мл, контроль 9,00(2,22пг/мл (p<0,01); рівня ІЛ-4 у 7,91 рази: 163,45(19,01пг/мл, контроль 20,66(2,35пг/мл (p<0,001), що пов’язано із активністю CD4+Th2-клітин. Найбільш активний синтез цитокінів визначено у хворих із анамнезом НВК до року, із збільшенням давності захворювання інтенсивність синтезу медіаторів зменшувалась. У хворих із сприятливим перебігом захворювання одночасно із синтезом прозапальних медіаторів ІЛ-1в/ІЛ-6 спостерігалось збільшення рівня протизапального ІЛ-4, в той час як при частих загостреннях інтенсивность синтезу ІЛ-4 не була такою високою. У пацієнтів із численними виразками та мікроабсцесами у слизовій оболонці товстої кишки (IV ступінь ендоскопічної активності), визначався не тільки менш інтенсивний синтез ІЛ-4, а й між ступенем ендоскопічної активності та рівнем ІЛ-4 спостерігався зворотнийхарактер зв’язку (r=-0,69). Неактивний синтез ІЛ-4 в умовах концентрації прозапальних медіаторів віддзеркалює порушення компенсаторних регуляторних механізмів і неспроможність гуморальної імуної відповіді у забезпеченні рівноваги між синтезом прозапальних та протизапальних медіаторів. Із односпрямованим прозапальним ефектом ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-? у обстежених хворих на НВК пов’язано формування запальних змін в кишківнику та розвиток системної реакції організму, про що свідчили прямі взаємозв’язки медіаторів із критеріями активності: ІЛ-1в/ІКА (r=0,58), ІЛ-1в/ступінь ендоскопічної активності (r=0,52), ІЛ-6/ІКА (r=0,44), ІЛ-6/ендоскопічна активність (r=0,58). У хворих на ХК в стадії загострення виявлено збільшення рівня ФНП-? у 7,41 рази: 236,14(30,03пг/мл; 31,87(2,23пг/мл, (p<0,001), збільшення рівня ІФ-( у 6,31 рази 229,23(25,82пг/мл; контроль 36,33(1,43пг/мл, що у більшій мірі відповідає профілю CD4+Th1-клітин і свідчить про їх вибіркову активність. Рівень ІЛ-1в був підвищеним тільки у хворих з у хворих із дисбактеріозом II-III ступеня - 61,87(7,04пг/мл, контроль (p<0,01) та із високою активністю захворювання (табл. 1). Таблиця 1 Вміст цитокінів у крові хворих на хворобу Крона в залежності від індекса активності Беста (M(m) Показник Хворі на ХК, ІА Беста Контрольна група (здорові особи) n=20 <150, n=12 >150, n=14

ІЛ-1в, пг/мл 45,50(8,36 62,10(7,79** 26,58(2,42

ІЛ-6, пг/мл 11,08(1,79 15,10(3,76 9,00(2,22

ФНП-?, пг/мл 167,80(38,7* 345,00(26,42*** 31,87(2,23

ІФ-(, пг/мл 215,10(14,02*** 241,00(47,84** 36,33(1,43

ІЛ-4, пг/мл 32,80(11,14 37,92(10,13 20,63(2,36

Примітка.*– Pозходження достовірні при порівнянні з показником
контрольної групи (p<0,05), **– (p<0,01), ***– (p<0,001). Пряма залежність між синтезом прозапальних медіаторів та активністю ХК в стадію загострення підтверджувалась наявністю прямих кореляційних зв’язків із індексом активності Беста: рівень ФНП-? і ІА Беста (r=0,82); рівень ІФ-( і ІА Беста (r=0,52). Прямий характер зв’язку спостерігався між самими прозапальними цитокінами, що свідчило про можливість синергічного їх впливу. Високі рівні ІФ-(, ФНП-?, ІЛ-1в обумовлюють активацію макрофагів та лімфоцитів, їх залучення у вогнище запалення і участь у формуванні гранульом; сприяє розвитку позакишкових порушень. З огляду на можливий синергізм прозапальних медіаторів, їх тривалий інтенсивний синтез може привести до надмірної прозапальної реакції та порушення регуляторних механізмів, що є фактором хронізації захворювання. У частини хворих на ХЗЗК, яка складає 5-6%, спостерігалось збільшення рівнів ІЛ-1в, ІЛ-4, ІЛ-6, ФНП-?, ІФ-(, що може бути пояснене формуванням інтегрованої реакції імунної системи. Активність синтезу цитокінів у гормонзалежних хворих на НВК і ХК була на 20-25% меншою, прийом підтримувальних доз преднізолона не впливав на характер змін синтезу цитокінів. Зміни показників імунітету у обстежених хворих мали гетерогенний характер і залежали від нозологічної форми захворювання кишок та її клінічних характеристик. У 83,3% хворих на НВК в стадії загострення встановлено зниження кількості CD4+ лімфоцитів та імунорегуляторного індексу CD4+/CD8+ до 1,41(0,02, проти 2,13(0,02 у контролі (p<0,05). Зміни вказаних показників клітинного імунітету спостерігалися вже на ранніх етапах захворювання, про що свідчили результати їх вивчення у хворих із анамнезом НВК до року, і були найбільш виражені у хворих із частими рецидивами захворювання та із індексом клінічної активності >12.
Одночасно у хворих на НВК спостерігалися зміни у гуморальній ланці
імунітету, що характеризувались підвищенням рівнів циркулюючих
імуноглобулінів (IgА — на 37,8%, IgМ — на 23,8%, IgG — на 37,45%) та
вмісту ЦІК на 21,5%. Зміни гуморальних факторів були найбільшими у
хворих із високою активністю НВК та дисбактеріозом кишківника III
ступеня. Підвищення рівня IgА виявлене переважно у хворих із вперше
діагностованим НВК: 3,1(0,28г/л, контроль 1,64(0,14г/л (p<0,05). Імуноглобулінемія на фоні значного дефіциту циркулюючих Т-лімфоцитів у хворих на НВК пов’язана із порушенням контролюючого впливу СD4+Th1-лімфоцитів, яке може привести до імунного дисбалансу. Підтвердженням цього припущення було встановлення кореляційного зв’язку між цитокінами, синтезованими СD4+Th2-лімфоцитами та IgG: ІЛ-4/IgG (r=0,52), ІЛ-6/IgG (r=0,45). У обстежених хворих на ХК індекс CD4+/CD8+ склав 2,22(0,01, контроль 2,13(0,02 (p>0,05), показник хворих на НВК
1,41(0,02, (p<0,001). Визначене зниження рівня IgА на 20,12%, збільшення концентрації ЦІК на 12,14%. Одночасно із змінами показників імунітету у обстежених хворих визначене зниження показників фагоцитарної активності поліморфноядерних лейкоцитів – фагоцитарного індексу та фагоцитарного числа. У хворих на НВК в стадії загострення встановлене зниження фагоцитарного індексу на 38,95%: 41,56(1,33%; контроль 68,08(3,47% (p<0,05), фагоцитарного числа на 61,86%: 1,8(0,2; контроль 4,72(0,6 (p<0,001), показника НСТ-тесту на 26,6%. У хворих на ХК встановлено зниження фагоцитарного числа на 34,3%, фагоцитарного індексу на 22,2%; вказані зміни визначені переважно у хворих із ІА Беста >150 та дисбактеріозом II-III ступеня Про порушення
неспецифічної резистентності організму у обстежених хворих свідчило
збільшення кфількості МСМ, яке було найбільш виражене у хворих на НВК із
ураженням печінки. Зниження активності фагоцитуючих клітин сприяє
формуванню у обстежених хворих на ХЗЗК вторинного імунодефіциту.

У хворих на НВК в стадію загострення виявлене підвищення вмісту нітриту
в крові до 3,15(0,06мг/л, проти 2,42(0,04мг/л у контролі (p<0,001). Нітритемія була більш вираженою у хворих із високою активністю запального процесу, дисбактеріозом II-III ступеня. Високий вміст нітриту визначений у хворих із анемією: 3,37(0,03мг/л, у хворих без анемії 2,97(0,15мг/л, (p<0,05). В слизовій оболонці товстої кишки обстежених хворих на НВК спостерігалась НАДФН-діафоразна активність, яка визначена у епітелії, стромі власної пластинки, ендотелії судин. Вищою активність фермента була у хворих із ендоскопічною активністю запального процеса III-IV ступеня. У хворих на ХК збільшення активності синтезу оксиду азоту спостерігалось у пацієнтів із кишковим дисбактеріозом II-III ступеня, що обумовило помірне збільшення показника нітриту у цілому по групі до 2,64(0,13мг/л, проти 2,42(0,04мг/л у контролі (p<0,05). Дослідження локалізації синтази оксиду азоту в слизовій оболонці товстої кишки хворих на ХК показало, що у хворих з ІА Беста <150 реакція на НАДФН-діафоразу була відсутня, як і у здорових. У хворих з ІА Беста > 150 активність ферменту визначалась на
окремих ділянках у епітелії та стромі власної пластинки слизової
оболонки товстої кишки.

Загострення ХЗЗК в обстежених хворих супроводжувалось інтенсифікацією
процесів ПОЛ та зміною активності ферментів АОЗ, порушеннями
тіолдисульфідного обміну різного ступеня вираженості. Як у хворих на
НВК, так і у хворих на ХК в крові виявлене збільшення вмісту
кон’югованих дієнів, гідроперокисів ліпідів, ТБК-активних продуктів ПОЛ.
Показники вмісту продуктів ПОЛ були вищими у хворих на НВК і ХК із
рецидивами 2-3 рази на рік, ХК тонкої та товстої кишок, із тотальним
НВК.

Порушення ферментної ланки АОЗ спостерігалось переважно у хворих на НВК.
Значні зміни, які характеризувались зниженням загальної АОА через
зниження активності глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази,
глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, зниження концентрації сульфгідрильних
груп антиоксидантних ферментів крові, виявлялись у 85% хворих на НВК в
стадії загострення. У 15% хворих на НВК спостерігалась інтенсифікація
ПОЛ без зниження активності ферментів АОЗ та порушень тіолдисульфідного
обміну, така реакція була властивою хворим із вперше визначеним НВК та
легким перебігом захворювання. Між показниками активності ферментів АОЗ,
частотою загострень, протяжністю і давністю НВК спостерігався зворотний
зв’язок, що свідчило про поступове виснаження захисних антиокисних
механізмів та порушення рівноваги ПОЛ-АОЗ. Найменша активність
глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази, Г-6-ФДГ виявлена у хворих із
тяжкою анемією. Дефіцит Г-6-ФДГ і глутатіонредуктази виявлений у хворих
із гемолітичними кризами, медикаментозним гепатитом. Інтенсифікація ПОЛ,
зниження активності глутатіонзалежних ферментів і дефіцит Г-6-ФДГ
сприяють розвитку у хворих на запальні захворювання кишківника
підвищеної чутливості еритроцитів до бактеріальних ендотоксинів,
прозапальних цитокінів, оксидантів їжі, а також прооксидантного впливу
препаратів заліза, аміносаліцилатів та салазофульфапрепаратів, інших
ліків.

Зіставлення змін активності ферментів АОЗ еритроцитів, плазми та
слизової оболонки товстої кишки у хворих на НВК свідчило про іх
односпрямований характер, що дозволяє оцінювати процеси АОЗ за
показниками крові. Дослідження активності каталази у слизовій оболонці
дозволило виявити більш тонкі порушення активності цього ферменту, ніж
визначення в крові (табл. 2).

У слизовій оболонці товстої кишки хворих на НВК в стадії загострення
виявлене зниження концентрації глюкози 82,45(1,64нмоль/мг білка,
контроль 97,4(2,12нмоль/мг білка, (p<0,01); низький вміст АТФ - 7,05(0,15нмоль/мг білка, контроль 7,8(0,13нмоль/мг білка, (p<0,05); глюкозо-6-фосфата 5,12(0,07нмоль/мг білка, контроль 5,75(0,17нмоль/мг білка, (p<0,05). Одночасно у обстежених визначене збільшення вмісту лактату до 258,38(5,41нмоль/мг білка, проти 172,2(9,72нмоль/мг білка у контролі (p<0,001). Про порушення процесів енергетичного синтезу свідчило зниження активності ферментів, відповідальних за постачання відновлювальних еквівалентів - НАДФ-залежної малатдегідрогенази 0,034(0,002мкмоль/хв мг білка, контроль 0,055(0,004мкмоль/хв мг білка (p<0,05), НАДФ-ізоцитратдегідрогенази- 0,508(0,016мкмоль/хв мг білка, контроль 0,660(0,027мкмоль/хв мг білка (p<0,01). Вірогідно нижчою була активність лактатдегідрогенази 3,581(0,089 мкмоль/хв мг білка, контроль 5,12(0,073мкмоль/хв мг білка (p<0,001). Низька активність НАДФ-залежної малатдегідрогенази, НАДФ-ізоцитратдегідрогенази може привести до дефіциту відновлювальних еквівалентів, необхідних для функціонування глутатіонзалежних ферментів і системи оксиду азоту. Збільшення у слизовій оболонці товстої кишки хворих на НВК ТБК-активних продуктів ПОЛ, вмісту лактату та зниження активності як глутатіонзалежних ферментів, так і ферментів енергетичного синтезу може бути трактоване як виснаження ендогенних резервів антиокисних механізмів. Таблиця 2 R ` ? - * : F N d x z | TH oe o ue & R dh`„ssa$gdCp? dh`„ssa$ R T V X Z \ ^ ` ? ’ 3/4 3/4 | ooooooooc*IIIIIIIIAAI „o `„o ?? ?? ?? ?????????? TH " & L R x | Ae AE E O @&a$ `„? 'Вміст продуктів ПОЛ і показники активності ферментів АОЗ у слизовій оболонці товстої кишки хворих на хронічні запальні захворювання кишківника у стадії загострення (M(m) Показник Хворі Контроль, n=16 (здорові особи) На НВК, n=20 на ХК, n=12 ТБК - активні продукти ПОЛ, нмоль МДА/мг білка 0,19(0,04* 0,11(0,02 0,08(0,01 Каталаза, Мкмоль Н2О2/хв мг білка 8,42(0,17*** 11,1(0,40 12,11(0,2 Глутатіонпероксидаза, нмоль НАДФН/хв мг білка 14,92(0,09*** 17,5(0,30*** 19,66(0,22 Глутатіонредуктаза, нмоль НАДФН/хв мг білка 4,72(0,09*** 5,5(0,60 6,68(0,10 Примітка. *– Розходження достовірні при порівнянні з показником контрольної групи (p<0,05) У хворих на НВК в стадії загострення виявлений прямий кореляційний зв’язок між активністю синтезу прозапальних цитокінів та оксиду азоту: ІЛ-1в/оксид азоту (r=0,52), ІЛ-6/оксид азоту (r=0,48). Так само прямий характер зв’язку визначений із показником ТБК-активних продуктів ПОЛ та ІЛ-1в: (r=0,52), що свідчило про вплив змін цитокінової регуляції на формування біохімічних змін. Одночасно встановлений зворотний зв’язок між рівнями прозапальних цитокінів і показниками активності ферментної системи АОЗ: ІЛ-1в/загальна АОА (r=-0,42), ІЛ-1в/активність глутатіонпероксидази (r=-0,49), що дає змогу припустити можливість корекції надлишкової прозапальної активності шляхом підтримки потенціалу АОЗ та зменшення кількості оксидантів. Морфологічні зміни у слизовій оболонці товстої кишки обстежених хворих на НВК виявлялися на тканинному, клітинному і субклітинному рівнях, віддзеркалювали одночасний перебіг запально-некротичних та репаративно-склеротичних процесів. При мікроскопічному дослідженні візуально неушкоджених ділянок епітелію слизової оболонки товстої кишки виявлені ознаки його дистрофії. Кількість келихоподібних клітин у обстежених хворих була нижчою від контролю на 58,8%: 7,08(0,28%, контроль 17,0(0,4% (p<0,001); об’ємна доля інтраепітеліальних лімфоцитів - збільшеною на 30,7%: 7,5(0,39%, контроль 5,2(0,2% (p<0,01). Mіж кількістю келихоподібних клітин та ступенем ендоскопічної активності виявлений зворотнийкореляційний зв’язок: r=-0,45. Дослідження візуально неушкоджених ділянок слизової оболонки товстої кишки показало дифузну інфільтрацію строми власної пластинки. Найбільшу питому вагу серед клітин інфільтрату мали лімфоцити, об’ємна доля яких перевищувала показник здорових у 2,25 рази: 18,0(1,0%; 8,0(0,9% (p<0,001) і плазматичні клітини, об’ємна доля яких була збільшеною у 3,2 рази: 9,0(0,38%; 2,8(0,2% (p<0,001). Цитологічна організація цих клітин свідчила про їх високу функціональну активність. Встановлено прямий кореляційний зв’язок між щільністю інфільтрації власної пластинки товстої кишки і критеріями активності НВК; серед клітин інфільтрату більш тісний зв’язок з критеріями активності мали плазматичні клітини: об’ємна доля плазмоцитів/ступінь ендоскопічної активності (r=0,61), плазмоцити/ІКА (r=0,62). У регуляції процесів проліферації і дозрівання В-лімфоцитів у плазмоцити активну участь беруть CD4+Тh2- лімфоцити і цитокіни, які вони синтезують. ІЛ-4, ІЛ-6, високі рівні котрих визначені у обстежених хворих, гальмують проліферацію лімфоцитів, і модулюють комітування В-клітин в плазмоцити, а також порушення полімеризації імуноглобулінів. У обстежених хворих на НВК встановлено прямий кореляційний звязок між об’ємною долею плазмоцитів та ІЛ-1в (r=0,47), плазмоцитів та ІЛ-6 (r=0,59). В стадії загострення НВК визначені зміни кровоплину та самих судин підслизового шару слизової оболонки: збільшення діаметру, потовщення інтими, повнокров’я, синдром “сладжу” еритроцитів. Ультраструктурне дослідження ендотелію виявило різні ступені його змін - від структурних ознак дисфункції до дистрофії. У виникненні повнокров’я судин значну роль відіграють інтенсивний синтез оксиду азоту, порушення метаболізму й ацидоз слизової оболонки. Дослідження морфологічних параметрів слизової оболонки товстої кишки хворих на ХК показало, що у хворих із індексом Беста <150 морфометричні і стереометричні характеристики не відрізнялись від показників контрольної групи. Отримані результати підтверджують сегментарний характер ураження кишківника. У біоптатах слизової оболонки товстої кишки хворих на ХК із ІА Беста >150 кількість інтраепітеліальних
лімфоцитів вірогідно перевищувала показник контрольної групи: 6,1(0,2%,
контроль 5,2(0,2% (p<0,05). У біоптатах хворих із ІА Беста ХК >150
спостерігалась клітинна інфільтрація строми власної пластинки слизової
оболонки, яка характеризувалась помірним збільшенням кількості
лімфоцитів і макрофагів.

Зіставлення результатів морфологічного, біохімічного та імунологічного
досліджень, встановлення прямих взаємозв’язків між інтенсивністю
клітинної інфільтрації та синтезом прозапальних медіаторів відбиває
каскадний процес змінених реакцій, кульмінацією яких є виразкоутворення
у кишківнику та системні реакції організму. Тому слід вважати, що у
просторі та слизовій оболонці кишківника хворих на ХЗЗК активізуються
кишкові антигени, збільшується синтез імунними клітинами цитокінів,
метаболітів арахідонової кислоти. Це призводить до стимуляції системи
оксиду азоту та процесів ПОЛ, поступового виснаження антиокисних
захисних факторів, збільшення проникності, ушкодження епітеліального
шару, формування вогнища запалення. Девіталізовані клітини, бактеріальні
токсини, оксиданти їжі, прозапальні цитокіни ініціюють постійну
активацію процесів ПОЛ, що пролонгує запальний процес у слизовій
оболонці товстої кишки.

Лікування загострення ХЗЗК препаратами базисної терапії сприяло
досягненню клінічної ремісії у 73-80% хворих на НВК і за часом
купірування основних клінічних симптомів та ендоскопічних ознак було
співставиме у пацієнтів, які лікувались салофальком/сульфасалазином (I
група) та гормональними препаратами (I’ група).

Дослідження спектру цитокінів в групах I і I’ показало зменшення рівнів
прозапальних медіаторів на 44,3% і на 44,81% відповідно. У хворих I’
групи після лікування визначався нижчий рівень ІЛ-4 у порівнянні із
хворими I групи: 23,92(1,05пг/мл, 41,33(2,12пг/мл (p<0,001), що може привести до гальмування процесів репарації у кишківнику і зниження резистентності організму у цілому. У хворих на НВК і ХК із добрим лікувальним ефектом спостерігалась істотна динаміка показників прозапальних цитокінів до нормалізації. У хворих на НВК із відсутністю терапевтичного ефекту спостерігався імунний дисбаланс, який характеризувався збільшенням рівнів ІЛ-1в і ІЛ-6 при відсутності значного росту ІЛ-4, що може бути фактором хронізації захворювання (табл. 3). Таблиця 3 Динаміка показників рівнів цитокінів крові у хворих на НВК в залежності від ефективності базисної терапії (M(m) Показник Ефективна терапія, n=26 Резистентна терапія, n=9 Контроль (здорові особи) n=20 до лікування після лікування до лікування після лікування ІЛ-1в, пг/мл 155,12(34,1? 28,85(1,70? 134,1(42,14? 63,0(5,27? ? 26,58(2,42 ІЛ-6, пг/мл 57,26(8,35? 11,12(0,95? 76,44(12,94? 33,78(0,68?? ? 9,00(2,23 ФНП-?, пг/мл 38,12(4,98 32,5(2,01? 61,67(10,28? 37,78(2,5 31,87(2,23 ІФ-(, пг/мл 45,38(3,81 36,23(2,35 46,1(6,93 40,0(2,65 36,33(1,43 ІЛ-4, пг/мл 197,19(24,83? 40,65(2,04?? 84,67(10,33? ? 19,11(0,89? ? 20,63(2,36 Примітка. ? – Розходження достовірні при порівнянні з показником контрольної групи (p<0,05), ? – з показником до лікування (p<0,05), ? – між клінічними підгрупами (p<0,05). У хворих на НВК після лікування визначено збереження кореляційних зв’язків між показниками ІЛ-1в, ІЛ-6 та індексом клінічної активності, що свідчило про їх детермінований характер. Дослідження діагностичної значущості цитокінів для визначення запальної активності показало, що коефіцієнт парціальної кореляції для ІЛ-1в дорівнював (R=0,93), для ІЛ-6 – (R=0,74), для ФНП-? – (R=0,18), для ІФ-( – (R=0,11), для ІЛ-4 – (R=-0,50). Зв’язку усіх 5 параметрів із критеріями запальної активності не встановлено, відповідно дослідження усіх 5 параметрів для визначення запальної активності є недоцільним: багатофакторний коефіцієнт кореляції (r') (ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-?, ІФ-(, ІЛ-4)/ІКА (r'=0,13). Встановлено, що найбільш тісний зв’язок з критеріями активності захворювання, і, відповідно, більш інформативними для оцінки ефективності лікування у хворих на НВК, є ІЛ-1в та ІЛ-6: (ІЛ-1в, ІЛ-6)/ІКА (r'=0,93). У хворих на ХК клінічні симптоми після лікування зберігались переважно в осіб з вихідним показником ІА Беста ХК >150. Після лікування ІА Беста у
цілому по групі склав 79,73(9,65; ІА Беста >150 спостерігався у 6
хворих. У хворих на ХК після лікування із збереженням скарг визначались
підвищені рівні ІФ-(, ФНП-? та ІЛ-1в. Саме ці медіатори мали зв’язок із
критеріями активності: коефіцієнт парціальної кореляції для ІЛ-1в –
(R=0,76), для ІЛ-6 – (R=0,19), для ФНП-? – (R=0,81), для ІФ-( –
(R=0,89), для ІЛ-4 – (R=0,12).

Взаємозв’язок всіх прозапальних цитокінів з індексом активності Беста ХК
був слабким: (ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-??, ІФ-()/ІА Беста (r’=0,34). Найбільш
тісний зв’язок із критерієм активності захворювання, і, відповідно,
більш доцільним для оцінки лікування у хворих на ХК, є визначення ФНП-?
і ІФ-( (ФНП-?, ІФ-()/ІА Беста ХК (r’=0,87).

Зіставлення динаміки клінічних, імунологічних, морфологічних показників
показало, що у 15,38% хворих на хронічні запальні захворювання
кишківника зникнення клінічних ознак хвороби випереджає динаміку
запальних і відновлення структурних змін в кишківнику. Дослідження
прозапальних цитокінів у цих пацієнтів дозволило виявити збереження
запальної активності захворювання й продовжити лікування без переходу на
підтримувальні дози базисного препарату або його заміни.

У хворих на НВК після лікування засобами базисної терапії зберігався
імунодефіцитний стан, який характеризувався Т-лімфопенією, зниженням
кількості циркулюючих CD4+ лімфоцитів, зменшенням імунорегуляторного
індексу CD4+/CD8+, активності факторів неспецифічного захисту організму.
Якщо у групі хворих, які у якості базисного препарату отримували
салофальк (I група), після лікування намітилась тенденція до збільшення
кількості CD4+ лімфоцитів: до лікування 26,9(0,3%, після лікування
27,7(0,2% (р<0,05), то у хворих, які отримували кортикостероїдний препарат (I' група), відносна кількість CD4+ клітин залишилась без змін 26,6(0,2%, 26,9(0,3%, (р>0,05). Між показниками групи I та I’
розходження достовірне (р<0,01). Найбільш глибокі порушення імунітету та неспецифічної резистентності організму визначалися у хворих на НВК та ХК із резистентністю до терапії. Кількість хворих на НВК, у яких спостерігалась збільшена концентрація нітриту, після лікування засобами базисної терапії зменшилась з 76,92% до 38,46%. Вміст нітриту крові хворих на НВК після лікування засобами базисної терапії у цілому склав 2,97(0,07мг/л, до лікування 3,0(0,04мг/л (p>0,05), контроль 2,42(0,04мг/л (p<0,05). У хворих, які приймали салофальк/сульфасалазин, вміст нітриту склав 3,05(0,04мг/л; вихідний рівень 3,15(0,08мг/л (p<0,05), контроль 2,42(0,04мг/л (p<0,05). Показник нітриту крові у хворих на НВК групи гормональної терапії після лікування склав 2,7(0,13мг/л, що було вірогідно нижче від вихідного рівня (p<0,05), але вище показника здорових 2,42(0,04мг/л (p<0,01). У хворих із незадовільним результатом лікування встановлений дещо більший вміст нітриту 3,38(0,06мг/л, ніж у хворих із ефективною терапією 2,94(0,11мг/л (p>0,05). У хворих на ХК після лікування показник нітритів не
відрізнявся від контрольного (p>0,05). При порівнянні показників
нітритемії у хворих на НВК і ХК після лікування визначено, що показник
хворих на НВК був вірогідно вищий за показник хворих на ХК (p<0,05). Якщо лікування препаратами базисної терапії у більшості хворих на НВК і ХК супроводжувалось динамікою прозапальних цитокінів до нормалізації, то інтенсивність ліпопероксидації у хворих на НВК незалежно від варіанту базисного лікування мала лише незначну тенденцію до зменшення. Постійна активація процесів ПОЛ пролонгує запальний процес й затримує регенерацію клітин слизової оболонки товстої кишки. Важливим фактором стимуляції окисних процесів у хворих на хронічні запальні захворювання кишківника є прооксидантний вплив сульфасалазину, препаратів заліза, та інших ліків. Значну роль у підтримці ПОЛ на високому рівні у обстежених хворих на НВК грає встановлене зниження потенціалу системи АОЗ. Дослідження слизової оболонки товстої кишки хворих на НВК після лікування свідчило про регенерацію її епітеліального шару. Особливістю відновленого епітелію слизової оболонки була будова міжепітеліальних з’єднань, а саме: „аркоподібні” з’єднання циліндричних клітин за допомогою 1-2 десмосом, переважання простих контактів та зменшення кількості контактів типа „замок”, що обумовлює зниження резистентності епітелію. Дані проведеного електронномікроскопічного дослідження в динаміці лікування підтвердили, найбільш уразливим пулом клітин епітеліального шару при НВК, є келихоподібні клітини. Якщо у здорових співвідношення циліндричні/келихоподібні клітини складало 1:4; то у хворих із частими загостреннями воно дорівнювало 1:2,8. Функціональна активність та прискорена регенерація призводили до появи олігомукоїдних клітин, що є фактором зменшення опірності кишкового бар’єру. Як показало подальше спостереження, у 15 із 17 хворих на НВК із кількістю олігомукоїдних клітин 50% і більш, на протязі року спостерігався рецидив захворювання. З урахуванням визначених порушень процесів ПОЛ-АОЗ, імунологічної реактивності та неспецифічної резистентності організму у хворих на НВК досліджена ефективність препаратів з антиоксидантною та імуномоделюючою дією: цитраргініну та три-ві-плюс. Було встановлено, що для ремісії НВК число балів з урахуванням коефіцієнта значущості (за рекомендаціями К.В. Логунова 1999) при характеристиці усіх симптомів, як клініко-лабораторних, так і ендоскопічних, не повинна перевищувати 71. Більш високий показник є характерним для неповної ремісії і для загострення різного ступеня тяжкості. В нашому дослідженні під несприятливим результатом вважалась відсутність ремісії після проведеного курса лікування. У хворих I групи після лікування кількість балів дорівнювала 88,2(3,2, у хворих II групи - 72,0(3,3, у хворих III групи - 75,2(2,31, у хворих IV групи - 58,2(3,31. Кількість балів більш ніж 71 у пацієнтів I-III груп пояснюється тим, що динаміка лабораторних показників (показники ПОЛ-АОЗ, нітритемії, клітинного імунітету) у обстежених хворих була більш торпідною, ніж клінічні ознаки загострення. Дослідження клінічного ефекту за критеріями доказової медицини показало, що найменше число хворих, яких потрібно лікувати, було у IV групі, включення в лікувальний комплекс препаратів цитраргініну та три-ві-плюс сприяло покращенню показників зниження абсолютного та відносного ризику (рис. 1). Рисунок 1. Співставлення ефективності терапії загострення НВК при монотерапії салофальком/сульфасалазином та комбінованій терапії (А-співставлення I і II групи, Б- співставлення I і III групи, В-співставлення I і IV групи). ЗАР - зниження абсолютного ризику, ЗВР - зниження відносного ризику, NNT - (namber needed to treat) - число хворих, яких необхідно лікувати. Аналіз профілю цитокінів у хворих на НВК IV групи у порівнянні із хворими I групи виявив вірогідне зниження рівня ІЛ-1в, що може бути пов’язане із зменшенням кількості оксидантів і, відповідно, зменшенням їх стимулюючої дії на цитоплазматичний фактор капа-бета, який після активації індукує “роботу“ генів прозапальних цитокінів. Антиоксидантний механізм зниження кількості стимуляторів первинних медіаторів запалення обумовлений впливом майже всіх складових застосованих препаратів. У хворих на НВК IV групи, які приймали комплекс салофальк - цитраргінін- три-ві-плюс, спостерігалася більш виразна динаміка показників імунологічної реактивності та неспецифічної резистентності організму до нормалізації, ніж у хворих, які лікувались засобами базисної терапії та у тих, що приймали додатково один з препаратів. У хворих II і IV групи лікування супроводжувалось збільшенням кількості циркулюючих Т-лімфоцитів, CD4+ клітин, імунорегуляторного коефіцієнту CD4+/CD8+ (p<0,05). Зміни в імунограмі під впливом лікування обумовлені впливом аргініну, який стимулює цитотоксичність лімфоцитів та синтез ІЛ-2 і, тим самим, зменшує імунорегуляторний дисбаланс між активністю CD4+Тh1 і CD4+Тh2-лімфоцитів. Позитивні зміни показників клітинної ланки імунітету також пов’язані із властивістю цинка збільшувати кількість тимуліну та CD4+ лімфоцитів. Вплив на Т-клітинні реакції шляхом ендогенного синтезу тимуліну та нормалізації проліферації імуноцитів є природним і спрямований на самооновлення імунного гомеостазу. З урахуванням вираженості Т-лімфопенії, повноцінне відновлення пула Т-лімфоцитів у хворих на НВК є складним і тривалим процесом. У хворих IV групи в динаміці лікування спостерігалось зменшення імуноглобулінемії, переважно за рахунок нормалізації рівнів IgM та IgG, при збереженні рівня IgА. У хворих IV групи статистично нижчим був вміст ЦІК: 71,2(0,3од. опт. щільн., до лікування 84,1(1,4од. опт. щільн., (р<0,05), контроль 69,2(1,8 од. опт. щільн., (р>0,05) та визначена
найменша кількість МСМ серед обстежених хворих I-IV груп:
0,220(0,006ум.од., до лікування 0,265(0,007ум.од., (p<0,05), контроль 0,211(0,009ум.од., (p>0,05), що свідчило про зменшення ендогенної
інтоксикації під впливом лікування. У хворих IV групи встановлене
найбільш виражене збільшення фагоцитарного індексу, фагоцитарного числа
та показника НСТ-тесту, що відбивало збільшення бактерицидної здатності
фагоцитів.

У хворих II-IV груп під впливом лікування спостерігалась позитивна
динаміка показників ПОЛ і АОЗ та тіолдисульфідного обміну. У 92,31%
хворих IV групи після лікування встановлено зниження вмісту продуктів
ПОЛ до контрольного рівня, тільки у хворих IV групи спостерігалась
нормалізація показника ТБК-активних продуктів ПОЛ. Одночасно у хворих
II-IV груп встановлена тенденція до нормалізації показників активності
глутатіонзалежних ферментів, яка була найбільш виразною у хворих IV
групи, що пов’язано із синергічним впливом компонентів препаратів (табл.
4).

Таблиця 4

Показники вмісту продуктів ПОЛ і активності ферментів АОЗ в крові хворих
на НВК до лікування та після різних видів терапії (M(m)

Хворі на НВК після лікування Контроль

n=20 1,32(0,02 1,93(0,08 0,27(0,01 53,58(3,99 59,86(6,33 330,60(8,50
38,55(2,83 з15,85(0,48 Примітка: ? — Розходження достовірні при
порівнянні з показником контрольної групи (p<0,05), • - з показником хворих до лікування (p<0,05), ? – з показником групи базисної терапії (p<0,05). (p<0,05), # - з показником групи базисної терапії (p<0,05). IV група, n=24 1,31(0,02? ? 2,03(0,04? ? 0,28(0,01? ? 50,88(3,30? ? 61,08(3,72 298,97(6,67?? ? 36,8(1,78? ? 14,08(0,39?? ? III група, n=24 1,46(0,02?? ? 2,36(0,06?? ? 0,32(0,01?? 40,32(1,66?? 60,60(2,70 158,90(6,63?? ? 30,36(1,14? 13,64(0,27?? ? II група, n=24 1,34(0,02? ? 2,93(0,04?? ? 0,31(0,01?? ? 46,12(1,88? 60,24(2,40 215,10(4,90?? ? 32,40(1,29? ? 12,84(0,45? ? I група, n=24 1,79(0,03? 3,21(0,03? 0,38(0,03?? 36,56(1,29? 54,50(7,80 128,10(4,6? 28,20(1,18? 11,12(0,47? До лікування 2,02(0,12? 3,66(0,14? 0,49(0,02? 34,52(1,10? 53,71(5,43 112,20(6,34? 27,08(1,53? 12,04(0,38? Показник Кон’юговані дієни, нмоль КД/ліпіда Гідропероксиди ліпідів, нмоль МДА/мл ліпіда ТБК-активні продукти ПОЛ нмоль МДА/мг білка АОА, % Каталаза, мкмоль Н2О2/хв. мг білка Глутатіонпероксидаза, Нмоль НАДФН/хв. мг білка Глутатіонредуктаза, нмоль НАДФН/хв. мг білка Г-6-ФДГ нмоль НАДФН/хв. мг білка У хворих IV групи після лікування визначене достовірне зниження показника нітриту крові. Антиоксидантна терапія дозволяє зменшити кількість гідроксильного радикалу, який утворюється при метаболізмі пероксинітриту, що запобігає подальшому диспропорційному утворенню активних форм кисню, і, відповідно, зменшує їх стимулюючий, токсичний і мутагенний вплив. Позитивний ефект терапії на показник нітритемії також може бути поясненим інтенсифікацією швидкості утворення із аргініну сечовини у циклі Кребса-Хензеляйта. У обстежених хворих IV групи після лікування активність Г-6-ФДГ еритроцитів залишилась нижчою, ніж у контрольній групі; але вище, ніж у хворих до лікування, у хворих I-III груп показник активності суттєво не змінився, що свідчить про глибину порушень антиокисних механізмів. Також причина недостатності Г-6-ФДГ може бути пов’язана із генетичним дефектом. З урахуванням отриманих даних можна сказати, що лікувальний комплекс салофальк-цитраргінін-три-ві-плюс забезпечує підтримку антиоксидантної системи не тільки завдяки замісній антирадикальній та антигіпероксидній діям, а й шляхом зміцнення ендогенних резервів, тому призначення комбінованих антиоксидантних препаратів особливо доцільне в умовах вичерпаних ендогенних резервів. Включення у лікувальний комплекс хворих на НВК препаратів цитраргінін-три-ві-плюс дозволяє цілеспрямовано впливати на стимулювання процесів самооновлення і репарації, що досягається завдяки мембранопротекторному, антиоксидантному, імуностимулюючому, гепатозахисному ефектам. Можливість одужання організму під впливом антиоксидантних компонентів препаратів збільшується не тільки завдяки захисту організму від наслідків окиснення, а й шляхом регуляції синтезу медіаторів запалення через зменшення кількості стимуляторів їх синтезу. Таким чином, спостереження за групами хворих на НВК і ХК, котрі лікувались засобами базисної терапії, показало, що аміносаліцилати та кортикостероідні препарати здійснюють співставимий позитивний вплив на клінічні показники, сприяють зменшенню системної циркуляції прозапальних цитокінів і не забезпечують відновлення рівноваги процесів ПОЛ-АОЗ у хворих на НВК. Прийом кортикостероїдних препаратів у хворих на НВК супроводжується зменшенням нітритемії, гальмуванням синтезу протизапального ІЛ-4, при застосуванні салофальку таких змін не спостерігається. Включення до лікувального комплексу препаратів цитраргініну і три-ві-плюс має переваги перед традиційною терапією салофальком відносно корекції клінічних симптомів, ендоскопічних змін, показників ПОЛ і АОЗ, імунітету та неспецифічної резистентності організму. Комплекс салофальк-три-ві-плюс або салофальк-цитраргінін сприяє підвищенню опірності організму хворих до окиснення й показаний хворим із інтенсифікацією ПОЛ без значних змін системи АОЗ. Лікувальний комплекс салофальк-цитраргінін-три-ві-плюс є доцільним для призначення хворим із виснаженням ферментної системи АОЗ та найбільш ефективним для відновлення порушень окисно-антиокисної рівноваги. ВИСНОВКИ У дисертації наведене теоретичне обґрунтування й нове вирішення наукової проблеми щодо вдосконалення діагностики та лікування хронічних запальних захворювань кишківника, уточнено значущість низки патогенетичних механізмів у формуванні клінічних, морфологічних проявів, імунологічних та метаболічних порушень і на цій основі розроблений алгоритм діагностики та лікування. 1. Хвороба Крона починається у більш ранньому віці (24,7(1,9 роки), ніж неспецифічний виразковий коліт (33,6(1,9 роки); клінічна картина у цей період визначається нозологічною формою і характеризується: наявністю больового синдрому (96,2% спостережень) і лихоманки (92,3%) при ХК, виділенням крові з калом (84,3%) і діареєю (79,3%) при НВК. У 15,7% хворих на НВК і 7,7% на ХК захворювання маніфестується позакишковими симптомами. Із збільшенням тривалості анамнезу відмінності у клінічних проявах НВК і ХК зменшуються, частота позакишкових проявів зростає до 51,4% при НВК і до 46,2% при ХК. 2. У хворих на НВК в стадії загострення встановлено збільшення рівня ІЛ-1в крові у 5,13 рази, ІЛ-6 у 6,95 рази і ІЛ-4 у 7,91 рази; відмінністю спектру цитокінів при ХК є збільшення ФНП-? у 7,41 рази, ІФ-( у 6,31 рази у порівнянні із здоровими. Вказані зміни виявляються вже на ранньому етапі захворювання, встановлено прямий взаємозв’язок між інтенсивністю синтезу прозапальних цитокінів та критеріями активності: ІЛ-1в/індекс клінічної активності (r=0,58), ІЛ-6/ступінь ендоскопічної активності (r=0,58) при НВК; рівнями ФНП-?, ІФ-( та індексом активності Беста при ХК: ФНП-?/ІА Беста (r=0,82), ІФ-(/ІА Беста (r=0,52). Зміни рівня ІЛ-4 знаходяться в зворотнийзалежності від індекса клінічної активності: ІЛ-4/ІКА (r=-0,69), частоти рецидивів і тяжкості НВК. 3.Особливістю імунологічних змін у хворих на НВК в стадію загострення є зниження СD4+/СD8+ до 1,41(0,02, проти у контролі, (p<0,01), збільшення рівнів IgA, IgM, IgG, ЦІК, які сполучаються із зниженням фагоцитарного числа на 61,86% та фагоцитарного індекса на 38,95%, найбільші відхилення вказаних показників виявлені у хворих із тяжким перебігом захворювання. У хворих на ХК спостерігається зниження рівня IgА на 20,12%, збільшення концентрації ЦІК на 12,14%, вказані зміни визначені у хворих із ІА Беста >150 та дисбактеріозом II-III ступеня.

4. Активізація системи оксиду азоту, що характеризується визначенням
синтази оксиду азоту у слизовій оболонці товстої кишки та збільшенням
вмісту нітриту крові, спостерігається у хворих на ХК із порушенням
мікробіоценозу кишківника: 2,83(0,14мг/л (p<0,05), та всіх хворих на НВК: 3,15(0,06мг/л, контроль 2,42(0,04мг/л (p<0,01), з найбільшою інтенсивністю в осіб з II-III ступенем ендоскопічної активності, тотальним колітом, анемією. 5. У крові та слизовій оболонці товстої кишки хворих на запальні захворювання кишківника у стадію загострення спостерігається нагромадження кон’югованих дієнів, гідропероксидів ліпідів, ТБК-активних продуктів ПОЛ, яке найбільш виражене у хворих на НВК із частими загостреннями, тотальним колітом і анемією. У 85% хворих на НВК інтенсифікація ПОЛ супроводжується зниженням загальної антиокисної активності, активності каталази, глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, вмісту сульфгідрильних груп. У хворих на ХК та у 15% хворих на НВК із нетривалим анамнезом та сприятливим перебігом зміни окисно-антиокисної рівноваги характеризуються інтенсифікацією ПОЛ без виснаження системи АОЗ і порушень тіол-дисульфідного обміну. 6. У хворих на НВК і ХК встановлено кореляційні зв’язки між показниками цитокінів, ПОЛ і АОЗ, нітриту: між рівнями ІЛ-1в, ІЛ-6 і показниками гідропероксидів ліпідів, ТБК-активних продуктів ПОЛ, нітритемією у хворих на НВК виявлено прямий, а між прозапальними медіаторами та показником антиокисної активності сироватки, показниками активності ферментів АОЗ – зворотний зв’язок, що свідчить про цитокініндукований характер біохімічних змін при ХЗЗК. 7. Загострення НВК супроводжується зниженням активності ферментів ізоцитратдегідрогенази, НАДФ-залежної малатдегідрогенази, лактатдегідрогенази, вмісту АТФ, глюкози, збільшенням вмісту лактату і зміною співвідношення піруват-лактат у слизовій оболонці товстої кишки хворих у порівнянні зі здоровими. Встановлено взаємозв’язок між щільністю клітинного інфільтрату власної пластинки слизової оболонки та рівнем ІЛ-1в крові (r=0,47), об’ємною долею плазмоцитів та ІЛ-1в (r=0,62). Переважання олігомукоїдних келихоподібних клітин, міжепітеліальних контактів по типу простих з’єднань і плазмоцитоз строми власної пластинки слизової оболонки товстої кишки, визначені після лікування, є несприятливою ознакою і критерієм можливого розвитку рецидиву. 8. Лікування салофальком і кортикостероїдними препаратами супроводжується зіставимою (p>0,05) динамікою рівнів прозапальних
цитокінів до нормалізації і не забезпечує відновлення рівноваги ПОЛ-АОЗ.
Застосування гормональних препаратів, на відміну від салофальку,
призводить до гальмування синтезу ІЛ-4 (p<0,05) та зниження вмісту нітриту крові (p<0,05). Визначення ІФ-(, ФНП-? у хворих на ХК і ІЛ-1в, ІЛ-6 у хворих на НВК після лікування свідчить про збереження запальної активності: ІФ-(/ІА Беста ХК (r=0,88, R=0,89); ІЛ-1в/ІКА НВК (r=0,88, R=0,93), підвищення рівней ІЛ-1в, ІЛ-6 при відсутності росту ІЛ-4 у хворих на НВК є несприятливою ознакою і вказує на можливе прогресування захворювання. 9. Лікувальний комплекс із застосуванням цитраргініну та три-ві-плюс на тлі базисної терапії НВК є патогенетично обґрунтованим та найбільш ефективним для досягнення клінічної, ендоскопічної ремісії відносно базисної терапії або включення до комплексу одного з цих препаратів; у місячний термін призводить до нормалізації показників продуктів ПОЛ і покращення показників ферментної ланки АОЗ, в той час як включення одного з препаратів обмежується переважно антирадикальним ефектом. Застосування комплексу салофальк-цитраргінін-три-ві-плюс сприяє відновленню показників імунологічного гомеостазу: нормалізації рівнів IgA, ІgM, IgG, ЦІК, фагоцитарного індексу та фагоцитарного числа, збільшенню імунорегуляторного індексу СD4+/СD8+ на 39%. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Всім хворим із діареєю, больовим, диспепсичним синдромом, виділенням крові з калом, а також із анемією, артралгіями, ураженням печінки, шкіри, астенічними ознаками, вказівками на кишкові інфекції, стрес, полівалентну алергію в анамнезі слід проводити обстеження, спрямоване на виявлення ХЗЗК. Схема первинної діагностики хворого на НВК і ХК повинна включати загальний аналіз крові, сечі та калу, ЕКГ, інфекційні тести та тести малабсорбції, ендоскопію кишківника із біопсією та гістологічним дослідженням біоптату, рентгенологічне дослідження кишок. 2.При проведенні диференційної діагностики між НВК і ХК у хворих із атиповими проявами або симптомами обох захворювань доцільно проводити дослідження цитокінів крові: підвищення рівнів ІЛ-1в (60пг/мл і вище), ІЛ-6 (20 пг/мл і вище), ІЛ-4 (40пг/мл і вище) вказує на НВК; підвищення рівнів ФНП-? (40пг/мл і вище), ІФ-( (40пг/мл і вище) - на ХК. 3.Для діагностики загострення хронічного запального захворювання кишківника у хворих із млявою клінічною картиною необхідно визначати прозапальні цитокіни крові, рівень ІЛ-1в (40пг/мл і вище) вказує на запальну активність НВК, ФНП-? (30пг/мл і вище) – ХК і потребує проведення протизапальної терапії. 4. З метою контроля ефективності лікування у хворих на НВК і ХК рекомендується визначення прозапальних цитокінів в крові. Збільшення рівня ІЛ-1в (40пг/мл і вище) у хворих на НВК і ФНП-? (30пг/мл і вище), ІФ-( (40пг/мл і вище) у пацієнтів з ХК свідчить про збереження запальної активності захворювання, потребує продовження лікування салофальком без переходу на підтримувальні дози. 5. У хворих із клінічною ремісією НВК для визначення ризику рецидивування НВК слід проводити ендоскопію товстої кишки з гістологічним дослідженням біоптату. Дефіцит келихоподібних клітин (цитоплазматичні /келихоподібні клітини 1:2,8), 50% олігомукоїдних келихоподібних клітин, плазмоцитоз власної пластинки слизової оболонки є підставою для включення таких пацієнтів у групу ризику можливого виникнення рецидиву. 6.Всім хворим на НВК та ХК у стадії загострення необхідно проводити базисну терапію, що включає препарати 5-АСК (салофальк) в дозі від 2,0г в залежності від ступеня важкості: при хворобі Крона тонкої кишки препарат слід приймати орально у вигляді таблеток. При НВК та хворобі Крона товстої кишки рекомендований комбінований прийом препарату (орально у вигляді таблеток та ректально у вигляді свічок або клізм). Всім хворим на НВК доцільно призначати препарати з імуномоделюючою дією (цитраргінін по 1 ампулі (10мл) 3 рази на день протягом 30 днів поспіль). 7.У хворих на хронічні запальні захворювання кишківника з анемією слід визначати активність Г-6-ФДГ, при значенні активності ферменту менш, ніж 15,0нмоль НАДФН/хв мг білка перевагу слід віддавати кортикостероїдним препаратам у зв’язку із збільшенням ризику гемолізу при лікуванні сульфасалазином/салофальком. Кортикостероїдні гормони слід призначати хворим на НВК і ХК із резистентністю до лікування препаратами 5-АСК та алергічними реакціями на їх прийом. 8.Всім хворим на хронічні запальні захворювання кишківника слід призначати антиоксидантні засоби. У пацієнтів без виснаження системи АОЗ (показник загальної антиокисної активності сироватки 50% і вище) достатньо застосовувати засоби з антирадикальною дією. В ад’ювантній терапії хворих на НВК із зниженням активності системи АОЗ, вираженими метаболічними порушеннями і дефіцитами слід використовувати комбінації препаратів із політропною антиоксидантною, замісною, детоксикаційною дією (цитраргінін та три-ві-плюс). СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Сергієнко О.І. Патогенетичне значення порушень процесів енергетичного синтезу у слизовій оболонці товстої кишки при неспецифічному виразковому коліті // Гастроентерологія. – Дніпропетровськ. – 2006, Вип. 37. – C.135-140. 2. Сергиенко Е.И. Алгоритм диагностики ХВЗК // Вестн. гигиены и эпидемиологии. – 2005. – Т.9, №2. – С.61-66. 3. Сергієнко О.І. Експресія оксиду азоту як один з механізмів розвитку хронічних запальних захворювань кишечника // Гастроентерологія. – Дніпропетровськ. – 2005, Вип. 36. – С.164-169. 4. Сергієнко О.І. Ранні прояви і диференційна діагностика хронічних запальних захворювань кишечника // Актуальні питання гастроентерології: Зб. наук. пр. – Запоріжжя, 2005. – С.157-163. 5. Сергієнко О.І. Роль цитокінів в патогенезі хвороби Крона // Пробл. мед. науки та освіти. – 2005. – №1. – С.20-22. 6. Сергієнко О.І. Ураження печінки при неспецифічному виразковому коліті: клінічні прояви і механізми розвитку // Сучасна гастроентерологія. – 2005. – №1(21). – С.9-15. 7. Сергієнко О.І. Особливості терапії неспецифічного виразкового коліту з ураженням печінки // Укр. терапевт. журн. – 2005. – №1. – С.32-37. 8. Сергієнко О.І. Ефективність застосування цитраргініну в лікуванні неспецифічного виразкового коліту за даними клініко-імунологічного дослідження // Медицина сьогодні і завтра. – 2005. – №1. – С.118-121. 9. Сергієнко О.І. Ефективність цитрараргініну та його вплив на показники окислювально-антиокислювального гомеостазу при неспецифічному виразковому коліті // Запорож. мед. журн. – 2005.-№1(28). – С.67-69. 10. Сергієнко О.І. Шляхи удосконалення патогенетичної терапії при неспецифічному виразковому коліті // Запорож. мед. журн. – 2005. – №2(29). – С.62-65. 11. Сергиенко О.І. Значение определения провоспалительных цитокинов для диагностики и оценки активности неспецифического язвенного колита //Сучасна гастроентерологія. – 2004. – №4(18). – С.59-63. 12. Сергиенко Е.И. Эффективность использования три-ви-плюс в лечении больных неспецифическим язвенным колитом по данным клинико-иммунологического исследования // Биомед. и биосоц. антропология. – 2004. – №3. – С.111-114. 13. Сергієнко О.І. Клінічне значення дослідження морфофункционального стану і ліпопероксидації мембран еритроцитів при неспецифічному виразковому коліті // Укр. терапевт. журн. – 2004. – №3. – С.88-91. 14. Сергієнко О.І. Клінічні прояви і патогенетичні механізми цитокінової регуляції при неспецифічному виразковому коліті // Експерим. і клін. мед. – 2004.-№4. – С.32-35. 15. Сергієнко О.І. Особливості регенерації епітелію слизової оболонки товстої кишки при неспецифічному виразковому коліті // Пробл. мед. науки та освіти. – 2004. – №3. – С.31-34. 16. Сергієнко О.І. Патогенетичні аспекти профілактики порушень окислювально-антиокислювального гомеостазу у хворих на неспецифічний виразковий коліт // Вестн. гигиены и эпидемиологии. – 2004. – Т.8. – №1. – С.126-129. 17. Сергиенко Е.И. Патогенетическое значение нарушений в механизме генерации активных форм кислорода и системе антиоксидантной защиты при неспецифическом язвенном колите // Гастроентерологія. – Дніпропетровськ. – 2004, Вип. 35. – С.149-154. 18. Сергієнко О.І. Сучасні аспекти диференційної діагностики хронічних запальних захворювань кишечника // Запорож. мед. журн. – 2004. – №6(27). – С.46-49. 19. Сергієнко О.І. Ультраструктурні зміни судин слизової оболонки товстої кишки при неспецифічному виразковому коліті // Експерим. і клін. мед. – 2004. – №1. – С.67-69. 20. Сергієнко О.І. Клініко-морфологічні паралелі при неспецифічному виразковому коліті // Вісн. Вінниц. держ. мед. ун-ту. – 2003. – №2/1. – С.563-564. 21. Сергієнко О.І. Морфометричні і гістохімічні показники слизової оболонки товстої кишки при неспецифічному виразковому коліті // Лекарства – человеку: Сб. науч. тр. – Х., 2003. – №1 (XVIII). – С.132-135. 22. Сергієнко О.І. Вільнорадикальне окислення та стан антиоксидантного захисту у хворих на неспецифічний виразковий коліт // Лекарства – человеку: Сб. науч. тр. – Х., 2002. – №2 (XVII). – С.247-251. 23. Сергієнко О.І. Оптимізація лікування дисбактеріозу товстої кишки з використанням ентеросорбентів комплексної дії // Лекарства – человеку: Сб. науч. тр. – Х., 2002. – №1. (XVII). – С.351-356. 24. Сергієнко О.І. Ефективність застосування харчової добавки “Зародки пшениці” у комплексній терапії хронічного коліту та синдрому подразненої кишки // Гастроентерологія. – Дніпропетровськ. – 2002. – Вип.33. – С.175-178. 25. Сергиенко Е.И. Морфологические характеристики при хроническом колите и синдроме раздраженной толстой кишки // Гастроентерологія. – Дніпропетровськ. – 2000. – Вип.31. – С.98-103. 26. Дейнеко Н.Ф., Руденко Л.П., Сергиенко Е.И. Патогенетическое обоснование использования кваматела (фамотидина) в лечении неспецифического язвенного колита // Врачеб. практика. – 2000. – №1. – С.81-83. Здобувачем виконано аналіз літератури, підбір хворих, досліджено показники імунітету,зроблено статистичну обробку результатів. 27. Патент 5202 Україна, МКИ G01N33/48. Спосіб прогнозування рецидивів неспецифічного виразкового коліту /О.І. Сергієнко. – №20040706354; – Заявл. 14.06.2004; Опубл. 15.02.2005. Бюл. №2. – С.5.140. 28. Патент 5005 Україна, МКИ G01N33/48. Спосіб визначення активності неспецифічного виразкового коліту /О.І. Сергієнко, Н.Ф. Дейнеко. – №20040604617; – Заявл. 14.06.2004; Опубл. 15.02.2005. Бюл. №2. – С. 5.139. Здобувачем виконано патентний пошук, клінічну частину дослідження, аналіз одержаних результатів. 29. Патент 5004 Україна, МКИ G01N33/48. Спосіб диференційної діагностики хронічних запальних захворювань кишечника /О.І. Сергієнко. – №200406044616; – Заявл. 14.06.2004; Опубл. 15.02.2005. Бюл. №2. – С.5.139. 30. Патент 4820 Україна, МКИ А61В10/00. Спосіб прогнозування рецидивів неспецифічного виразкового коліту /О.І. Сергієнко. – №20040403117; – Заявл. 27.04.2004; Опубл. 15.02.2005. Бюл. №2. – С.5.26. 31. Патент 3460 Україна, МКИ А61К35/78. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту /О.І. Сергієнко – №2004031686; Заявл. 09.03.2004; Опубл. 15.11.2004. Бюл. №11. – С.5.25. 32. Патент 3488 Україна, МКИ А61К31/195 Спосіб лікування хворих на неспецифічний виразковий коліт /О.І. Сергієнко – №2004031944; Заявл. 16.03.2004; Опубл. 15.11.2004. Бюл. №11. – С.5.23. 33. Патент 3980 Україна, МКИ А61К35/78. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту з синдромом анемії /Т.Д. Звягінцева, О.І. Сергієнко. – №20040503318; Заявл. 05.05.2004; Опубл. 15.12.2004. Бюл. №12. – С.5.34. Здобувачем виконано патентний пошук, клінічну частину дослідження, аналіз одержаних результатів. 34. Звягінцева Т.Д., Сергієнко О.І. Неспецифічні запальні захворювання кишечника: діагностика і лікування: Метод. рек. – К., 2004. – 32с. Здобувачем проведено аналіз літератури, клінічну частину дослідження. 35. Сериенко Е.И. Эффективность лечебного комплекса с использованием препаратов иммуномодулирующего действия при неспецифическом язвенном колите//Сучасні досягнення в гастроентерології: Матеріали укр. наук.-практ. конф., присвяченої 25-річчю кафедри гастроентерології ХМАПО. – Х.: Прапор, 2006. – С.177-180. 36. Звягинцева Т.Д., Сергиенко Е.И. Современные подходы к лечению синдрома нарушенного всасывания при воспалительных заболеваниях кишечника//Мистецтво лікування. – 2004. – №2(008). – С.70-72. Здобувачем проведено аналіз літератури, клінічну частину дослідження, аналіз одержаних результатів. 37. Сергієнко О.І. Сучасні аспекти морфологічної діагностики неспецифічного виразкового коліту//Медицина третього тисячоліття: Матеріали Міжвуз. конф. молодих вчених (20 січня 2004р). – Х., Харк. держ. мед. ун-т, 2004.– С.75-76. 38. Сергиенко Е.И. Динамика показателей IL-1 и IL-4 при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона// Медицина третього тисячоліття: Матеріали Міжвузівської конференції молодих вчених (20 січня 2003р). – Х., Харк. держ. мед. ун-т, 2004. – С.78. 39. Звягинцева Т.Д., Сергиенко Е.И. Значение медиаторов воспаления в патогенезе хронических воспалительных заболеваний толстой кишки и их динамика под влиянием лечения салофальком//Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 4-го Рос. науч. форума. – СПб, 2002. – №2-3. – С.57. Здобувачем проведено клінічну частину дослідження, аналіз одержаних результатів. 40. Сергиенко Е.И. Уровень цитокинов ІЛ-1, ІЛ-4 у больных воспалительными заболеваниями толстой кишки // Нове в клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів: Матеріали IV Всеукр. наук.-практ. конф. (з міжнародною участю) (30-31 травня 2002р.). – Х.: Ін-т терапії АМНУ. – Харків, 2002. – С.108. 41. Сергієнко О.І. Особливості патофізіологічних змін при загостренні неспецифічного виразкового коліту// Сучасна гастроентерологія: питання діагностики та лікування: Матеріали Укр. наук.-практ. конф. (10-11 жовтня 2002р.). – Х.: Крокус, 2002. – С.95-96. 42.Сергиенко Е.И., Юрков Н.П. Cостояние слизистой оболочки толстой кишки и микрофлора кишки при синдроме раздраженного кишечника //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 4-го Рос. науч. форума. – Санкт-Петербург, 2002. – №2-3. – С.57. Здобувачем проведено клінічну частину дослідження, аналіз одержаних результатів. 43. Сергиенко Е.И., Юрков Н.П. Cостояние слизистой оболочки толстой кишки при синдроме раздраженного кишечника и неязвенном колите// Сучасна гастроентерологія: питання діагностики та лікування: Матеріали Укр. наук.-практ. конф. (10-11 жовтня 2002р.). – Х.: Крокус, 2002. – С.92-94. Здобувачем проведено підбір хворих, аналіз одержаних результатів. 44 Юрков Н.П., Сергиенко Е.И. Роль колоноскопии в диагностике неспецифического язвенного колита// Сучасна гастроентерологія: питання діагностики та лікування: Матеріали Укр. наук.-практ. конф. (10-11 жовтня 2002р.). – Х.: Крокус, 2002. – С.132. Здобувачем виконано підбір хворих, аналіз одержаних результатів. 45. Сергієнко О.І., Чернобай А.І. Характеристика дисбактеріозу кишечника у пацієнтів з хронічними запальними захворюваннями товстої кишки//Гастроентерологія XXI століття: сучасне і майбутнє: Матеріали Республ. наук.-практ. конф. (14-15 березня 2002р.). – Сучасна гастроентерологія. – 2002. – №2(8). – С.102. Здобувачем проведено підбір хворих, аналіз одержаних результатів. 46. Дейнеко Н.Ф., Сергиенко Е.И., Руденко Л.П. Применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина для лечения неспецифического язвенного колита//IV International Euro-Asian Gastroenterologist Congress: Abstract Book.-Tasckent (Uzbekistan), 2000. – Р.274. Здобувачем проведено підбір хворих, аналіз одержаних результатів. 47. Сергиенко Е.И. Особенности изменения иммунологического гомеостаза, содержания гистамина, серотонина при хронических заболеваниях толстой кишки//IV International Euro-Asian Gastroenterologist Congress: Abstract Book.-Tasckent (Uzbekistan), 2000. – Р.289. 48. Сергиенко Е.И., Дейнеко Н.Ф. Особенности структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки при обострении хронического колита//Рос. гастроэнтеролог. журн. – 2000. – №4. – С.146-147. Здобувачем виконано клінічну частину дослідження, аналіз одержаних результатів. 49. Сергієнко O.І. Діагностика порушень імунного гомеостазу та нейро-гуморальної регуляції у хворих на неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона//Актуальні питання гастроентерології та ендокринології: Зб. наук. пр. ХМАПО. – Х., 2000. – С.146-147. 50. Deineko N.F., Sergienko E.I., Rudenko L.P. Resalts of Clinico-Morphological Findings Using Salofalk in the Treatment of Ulcerative Colitis //New concepts of Ethiopathogenesis and Treatment of Inflammatory Bowel Diseases: Poster Abstract from the Polisch-Buelorussian-Ukrainian Falk Symposium.- Warsaw (Poland). – 1999. – P.59. Здобувачем виконано підбір хворих, аналіз одержаних результатів. АНОТАЦІЯ Сергієнко О.І. Хронічні запальні захворювання кишківника: клініко-патогенетична характеристика та оптимізація лікування. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю - 14.01.36 гастроентерологія. – Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, Інститут гастроентерології АМН України, Дніпропетровськ, 2006. У дисертації наведено теоретичне обгрунтування й нове вирішення наукової проблеми щодо вдосконалення діагностики та лікування неспецифічного виразкового коліту та хвороби Крона, уточнено особливості ранніх проявів НВК і ХК, низки патогенетичних механізмів у розвитку морфологічних змін в кишківнику та системних проявів, порушень мікробіоценозу кишківника, імунологічних, метаболічних змін, й на цій основі запропоновано алгоритм обстеження хворих на хронічні запальні захворювання кишківника. Визначено критерії дифдіагностики НВК і ХК, визначення активності загострення, оцінки ефективності лікування та прогнозу НВК та ХК. Вивчено взаємозвязки між показниками цитокінової регуляції, системи оксиду азоту, процесів перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту в динаміці перебігу рецидиву НВК та ХК. Вперше вивчено стан процесів енергетичного синтезу у слизовій оболонці товстої кишки хворих на НВК. Оцінено ефективність різних варіантів базисного лікування у хворих на хронічні запальні захворювання кишківника. Обгрунтовано доцільність включення до терапії комбінації антиоксидантних препаратів з різним механізмом дії. Розроблено схему диференційованого призначення антиоксидантних препаратів. Ключові слова: неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, діагностика, патогенетичні механізми, комплексна терапія. АННОТАЦИЯ Сергиенко Е.И. Хронические воспалительные заболевания кишечника: клинико-патогенетическая характеристика и оптимизация лечения. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.36 – гастроэнтерология. – Днепропетровская государственная медицинская академия МОЗ Украины, Институт гастроэнтерологии АМН Украины, Днепропетровск, 2006. В диссертации представлено теоретическое обоснование и новое решение научной проблемы по совершенствованию диагностики и лечения неспецифического язвенного колита (НЯК) и болезни Крона (БК), уточнены особенности ранних проявлений НЯК и БК, значимость ряда патогенетических механизмов в развитии морфологических изменений в кишечнике и развитии системных проявлений, нарушении микробиоценоза кишечника, иммунологических, метаболических изменений и на этой основе предложен алгоритм обследования этих больных. Обследовано 140 больных с неспецифическим язвенным колитом и 26 больных с болезнью Крона; 60 человек с синдромом раздраженного кишечника с диареей, 30 здоровых лиц. Установлено, что у 15,7% больных НЯК и 7,7% пациентов с БК заболевание манифестируется внекишечными симптомами, с увеличением длительности анамнеза количество внекишечных проявлений увеличивается до 51,4% при НЯК и 46,2% при БК. Показано, что особенностью изменений иммунитета у больных с обострением НЯК является снижение CD4+/CD8+, повышение уровней иммуноглобулинов и значительное повышение уровней цитокинов ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-4. У больных с БК выявлено снижение уровня IgA, повышение уровней ФНО-???ИФ-(. Установлены прямые корреляционные взаимосвязи между показателями уровней провоспалительных цитокинов крови и критериями активности заболевания: ИЛ-1в, ИЛ-6 и индексом клинической активности, степенью выраженности патологических изменений в толстой кишке при НЯК; ФНО-???ИФ-( и индексом активности Беста при БК. Показано, что определение повышенных уровней ИЛ-1в, ИЛ-6 у больных НЯК и ФНО-???ИФ-( у больных БК позволяет выявить воспалительную активность после лечения. Повышение провоспалительных ИЛ-1в, ИЛ-6 при отсутствии роста ИЛ-4 наблюдается у больных НЯК с резистентностью к терапии и указывает на возможное прогрессирование заболевания. В крови и слизистой оболочке толстой кишки установлено усиление активности синтеза оксида азота у большинства больных НЯК и больных БК с дисбактериозом II-III степени. У всех больных НЯК и БК выявлено накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), которое у 85% больных НЯК сочеталось со снижением активности ферментов антиоксидантной системы (АОС). У больных с БК, а также у больных с впервые выявленным НЯК и при редких обострениях заболевания, нарушений активности ферментов АОС не отмечено. В слизистой оболочке толстой кишки больных НЯК установлено снижение концентрации глюкозы, глюкозо-6-фосфата, АТФ, снижение активности ферментов НАДФ – малатдегидрогеназы и НАДФ-изоцитратдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы. Установлен характер корреляционных взаимосвязей между показателями уровней цитокинов и показателями ПОЛ-АОС, нитритом. Отмечено, что применение салофалька и кортикостероидных гормонов у больных с обострением НЯК способствует исчезновению клинических проявлений, сопровождается уменьшением уровней провоспалительных медиаторов и не обеспечивает восстановление активности ферментов АОЗ. Обоснована целесообразность включения в терапию комбинированных антиоксидантных препаратов, разработана схема дифференцированного их назначения в зависимости от характера нарушений. Показано, что лечебный комплекс, состоящий из салофалька, цитраргинина и три-ви-плюс является наиболее эффективным для достижения клинической, эндоскопической ремиссии и восстановления показателей ПОЛ и АОЗ, способствует улучшению показателей иммунитета и неспецифической резистентности организма. Ключевые слова: неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, диагностика, патогенетические механизмы, комплексная терапия. SUMMARY Sergienko E.I. Inflammatory bowel diseases: clinical and pathogenic characteristics and optimization of it therapie.-Manuscript. Dissertation for graduation of Doctor of Medical Sciences degree on specialty 14.01.36 – gastroenterology. – The Dnepropetrovsk State Medical Academy of the Ukrainian Health Ministry, The Institute of Gastroenterology of the Ukrainian Academy of the Medical Sciences, Dnepropetrovsk, 2006. Dissertation is devoted to the problem of diagnostic and treatment of patients with ulcerative colitic (UC) and Crohn’s disease (CD). Early symptoms and pathogenic mechanisms such as, morphological, immune, metabolic, colonic microbiocenosis disturbances in patients with inflammatory bowel disease (IBD) were investigated. On this background the diagnostic algorithm was proposed. The criteria of differential diagnosis, the index of inflammatory activity, the evaluation of effectiveness of treatment UC and CD were determined. The correlation between cytokine production, nitric oxide synthesis, lipide peroxidation intensivity in the aggravation of IBD were studied. The process of energy synthesis in the intestinal mucous were investigated. The effectiveness of various types of basic treatment in patients with IBD was evaluated. The necessity of including in complex therapy of antioxidant specimen with different mechanism of action was grounded. The scheme of differential administration of antioxidant specimen in patients with IBD was worked out. Key words: ulcerative colitic, Crohn’s disease, diagnostics, pathogenic mechanisms, complex treatment. ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ СКОРОЧЕНЬ АОА – антиокисна активність АОЗ – антиоксидантний захист АСК – аміносаліцилова кислота Г-6-ФДГ – глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа ІА Беста – індекс активності Беста ІЛ – інтерлейкін IКА – індекс клінічної активності ІФ – інтерферон НАДФ – нікотинамід аденін динуклеотид фосфат НВК – неспецифічний виразковий коліт ПОЛ – перекисне окислення ліпідів ФНП – фактор некрозу пухлин ХЗЗК – хронічні запальні захворювання кишківника ХК – хвороба Крона ЦІК – циркулюючі імунні комплекси Ig – імуноглобулін PAGE 1

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *