Генетичний аналіз схильності до раку легенів, шлунку та кишечнику в харківській популяції (автореферат)

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Інститут гігієни та медичної екології ім. О.М.Марзеєва АМН України

Бєляєва Людмила Володимирівна

УДК 575.17(477.54):[611.24+611.33+611.34]:616-006.6

Генетичний аналіз схильності до раку легенів, шлунку та кишечнику в
харківській популяції

03.00.15 – генетика

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата біологічних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському національному університеті ім..
В.Н.Каразіна, Міністерство освіти і науки України.

Науковий керівник доктор біологічних наук, професор

Атраментова Любов Олексіївна,

Харківський національний університет,

професор кафедри генетики і цитології

Офіційні опоненти:

доктор біологічних наук, Обухан Катеріна Іванівна, Інститут гігієни та
медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України, провідний науковий
співробітник;

кандидат біологічних наук Штандель Світлана Анатоліївна, Інститут
проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данілевського, старший науковий
співробітник.

Провідна установа

Київський національний університет імені Тараса Шевченка, кафедра
загальної і молекулярної генетики, Міністерство освіти і науки України,
м. Київ

Захист відбудеться “ 30 ” червня 2004 р. о 12.00 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.604.02, Інститут гігієни та
медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України; м. Київ, вул.
Попудренка, 50

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту гігієни та
медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України; м. Київ, вул.
Попудренка, 50.

Автореферат розісланий “ 17 ” травня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Е.М.Омельченко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ.

Актуальність теми. Актуальність генетичних досліджень злоякісних пухлин
зумовлюється постійним зростанням на їх захворюваність та смертність.
Рак легень, товстої кишки та шлунку – найбільш поширені онкологічні
патології (С.А. Шалимов, 2001). Прогрес в боротьбі з онкопатологією
пов’язують з ранньою діагностикою та виявленням груп ризику. Одним з
основних факторів ризику є спадковість. Генетична основа більшості
онкопатологій залишається невідомою, проте, для деяких встановлений тип
успадкування (H.T. Lynch, 1973; Р.Н. Шимке, 1981), визначене коло
кандидатних генів, виявлені статистично асоційовані специфічності ДНК
(O. Brison, 1993; A.F. Gazdar, 1994; P.A. Jones, 1992). В зв’язку з тим,
що генетична схильність до захворювання визначається популяційною
структурою (L.L. Cavalli-Sforza, W.F. Bodmer, 1971), коректне
використання генетичних оцінок та маркерів для генетичного прогнозування
обмежується рамками конкретної популяції. Дослідження різних популяцій
не тільки поглиблює розуміння природи захворювання, а є складовою
частиною клініко-генетичного моніторингу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
на кафедрі генетики і цитології ХНУ з проблематики, яка розроблюється в
межах теми “Структура та генетичні процеси, розповсюдженість спадкової
патології в популяціях різного ступеня урбанізації” № державної
реєстрації 0103U005742.

Мета і завдання дослідження. Мета роботи – отримати генетичні
характеристики спадкової схильності онкологічних захворювань легень,
шлунку і товстого кишечнику в харківській популяції. Для досягнення цієї
мети передбачалось вирішити наступні задачі:

обчислити популяційну частоту онкологічних захворювань, порівняти
захворюваність у осіб різної статі;

дати характеристику родинного накопичення, тестувати моногенну модель
успадкування, знайти успадковуваність та ступінь генетичної спільності
захворювань;

провести кореляційний аналіз маніфестації віку захворювання в парах
батько-нащадок, обчислити успадковуваність віку маніфестації
захворювання;

проаналізувати генетично значущі демографічні показники в групах
порівняння, провести аналіз асоціацій.

Об’єкт дослідження – чоловіки та жінки хворі на рак легень, шлунку та
кишечнику, здорові чоловіки та жінки.

Предмет дослідження – спадкова схильність до раку легень, шлунку та
кишечнику.

Методи дослідження – в роботі використані методи генетико-математичного
аналізу ознак людини та біометричні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлена структура генетичної
схильності до онкозахворювань легень, шлунку та кишечнику з врахуванням
віку маніфестації захворювання та демографічної структури урбанізованої
популяції (на прикладі харківської популяції), отримані оцінки
генетичної спільності захворювань, проаналізована динаміка
захворюваності на онкопатології в популяції, отримані оцінки
популяційних частот онкологічних захворювань, досліджені асоціації
онкозахворювань легень, шлунку та кишечнику з морфологічними ознаками.
Виявлений ефект антиципації для раку легень та шлунку.

Практичне значення роботи. Складені таблиці ризику можуть бути
використані в розробці основ генетичного прогнозу для родичів хворого,
сприяти ранньому виявленню груп “ризику” та клініко-генетичному
моніторингу онкозахворювань, оптимізувати формування груп для
молекулярно-генетичних досліджень.

Особистий внесок здобувача. Автором розроблена анкета для збору
інформації, зібрані 639 родоводів хворих та 228 родоводів здорових
пробандів, створена електрона база даних, опрацьовані отримані
результати, проаналізовані та узагальнені отримані результати.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації пройшли апробацію
на ІІІ з’їзді медичних генетиків України (Львів, 2002); конференціях
молодих вчених “Биология – наука 21-го века” (Пущино, Росія, 2002); III
науково-практичній конференції “Проблемы онкогенетики: научные и
практические аспекты” (Київ, 2002); V міжнародному симпозіумі
“Биологические механизмы старения” (Харків, 2002); конференції молодих
вчених з молекулярної біології та генетики (Київ, 2001, 2003); наукових
семінарах біологічного факультету ХНУ (2002, 2003); на конференції
“Актуальні проблеми клінічної, експериментальної та профілактичної
медицини” (Донецьк, 2002).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковано у 4 статтях (фахові
видання, затверджені ВАК України) та 6 – у матеріалах з’їздів та
конференцій.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 172 сторінках машинного
тексту, містить 87 таблиць, 19 малюнків; складається з вступу, огляду
літератури, розділу, присвяченому матеріалам і методам, розділу власних
досліджень, закінчення, висновків, списку літератури (бібліографічний
показник містить 223 джерел, з яких 131 іноземне), додатку.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Генеалогічна інформація зібрана в
Харківському обласному клінічному онкологічному диспансері протягом
1999-2003 рр. Отримана інформація про вік маніфестації онкологічного
захворювання від 2220 хворих м. Харкова, що захворіли 2000 року.
Статево-вікова структура м. Харкова представлена інформацією про 2949599
індивідів (“Склад населення України”, 2001). Вивчена інформація про
родичів першого ступеня спорідненості пробандів (основна група). 315
пробандів були хворі на рак легень і 324 – на рак шлунку та кишечнику.
Всі випадки раку гістологічно підтверджені. Контролем слугувала
генеалогічна інформація 273 представників харківської популяції, що не
мали онкологічного захворювання на момент дослідження. Розподіл яких за
віком не відрізнявся від основної групи.

Проведений генеалогічний аналіз. Сегрегаційні частоти та їхні
статистичні похибки обчислені за методом Вайнберга. Генетичний ризик
розрахований за N.E. Morton (1969). Коефіцієнти кореляції розраховані за
N.R. Mendell, R.C. Elston (1974), компонентний розклад загальної
фенотипічної дисперсії проведений за D.S. Falconer (1967) з
використанням параметрів полігенної моделі успадковування ознаки (J.W.
James, 1971). Перехресний коефіцієнт генотипічної кореляції розрахований
з використанням “накопичених” популяційних частот та частот захворювання
серед родичів (C. Smith, 1976). Статистичний аналіз даних проведений
загальноприйнятими параметричними та непараметричними методами з
використанням критеріїв t, F, (2 (Г.Ф. Лакин, 1990). Обчислений показник
антиципації (А): А=(Р-П)/(Р+П), де Р – вік маніфестації захворювання у
одного з батьків, П – у нащадка.

Результати досліджень та їх обговорення. Відправною точкою в генетичному
аналізі ознак людини є популяційна частота, з якою порівнюють частоти
уражених родичів. Цей показник для захворювань з віком маніфестації, що
варіює, обчислений на даних про статево-вікову структуру населення м.
Харкова (табл. 1).

В харківській популяції ймовірність для чоловіка до 80 років захворіти
на рак легень становить близько 2 %, для жінки – 0,18 %; ймовірність
захворіти на рак шлунку і товстого кишечнику для чоловіка складає майже
3 %, для жінки – 1,3 %. Середні арифметичні цих ймовірностей –
популяційні частоти сягають для раку легень Qp=0,0103, для раку шлунку
і товстого кишечнику Qp=0,0211.

Таблиця 1

Популяційні частоти онкологічних захворювань, %

Встановлено, що захворюваність на всі онкопатології збільшується з
віком. Захворюваність на всі онкопатології збільшується до 75-79 років,
потім зменшується (мал.. 1).

Мал. 1. Захворюваність на онкопатології в залежності від статі та віку:

(1 – 0-4 роки; 2 – 5-9 років; 3 – 10-14 років; 4 – 15-19; 5 — 20-24; 6
– 25-29; 7 – 30-34; 8 – 35-39; 9 – 40-44; 10 – 45-49; 11 – 50-54;
12 – 55-59; 13 – 60-64; 14 – 65-69; 15 – 70-74; 16 – 75-79; 17 – 80
та більше років).

З віком зростає і різниця між статями. Різниця досягає максимуму коли
захворюваність найбільша, потім зменшується. Така динамика
захворюваності показана для всіх онкопатологій, зокрема, раку легень та
шлунково-травневого тракту (мал..2-3).

Мал..2 – Захворюваність на рак легень в залежності від статі та віку: (1
–17 як на мал.1)

У чоловіків 45-49 років захворюваність на рак ШКТ у півтора, а в 65-79
років у 2,5 рази більше, ніж у жінок. Різниця захворюваності на рак
легень між статями виявляється раніше та виражена сильніше: у 25-29
років вона двукратна, у 45-49 років майже шестикратна, а у 65-69 років –
більш ніж десятикратна.

Мал.3 — Захворюваність на рак шлунку та кишечнику в залежності від статі
та віку:

(1 –17 як на мал.1)

Для багатьох захворювань з генетичною компонентою виявлений зв’язок з
популяційною структурою. Генетично значущими показниками при цьому є
походження (корінні, мігранти, національність), дальність міграції,
шлюбна відстань батьків (табл. 2).

Таблиця 2

Просторово-географічні характеристики міграції, км

Жінки

Шлюбна відстань батьків

Дальність міграції

Шлюбна відстань батьків

125,0

86,1

54,3

75,6

84,4

101,4

— среднє значення показника та його статистична помилка.

Що стосується досліджених онкозахворювань, то всі ці показники
достовірно не відрізнялися в контрольній та основній групах. Не виявлені
також асоціації з такими етнічно значущими ознаками як колір волосся,
очей, форма волосся (табл.3).

Таблиця 3

Розподілення морфологічних ознак пробандів

Ознака Пробанд

Рак легень Контрольна група Рак ШКТ

n % n % n %

Колір волосся

Рудий 7 2,3 4 1,8 6 1,9

Білий 3 0,9 7 3,1 2 0,6

Світло-русий 56 18,2 52 23,1 50 15,8

Темно-русий 152 49,4 104 46,2 142 44,9

Чорний 91 29,5 58 25,8 116 36,7

(2РЛ-К=6,15 p>0,05 (2РЖКТ-К=12,7 p<0,05 Колір очей Коричневі 98 31,8 68 30,2 104 32,9 Зелені 32 10,4 21 9,3 22 6,9 Сіро-зелені 84 27,3 40 17,8 86 27,2 Сірі 72 23,4 58 25,8 79 25,0 Блакитні 23 7,5 38 16,9 24 7,6 (2РЛ-К=15,9 p<0,05 (2РЖКТ-К=12,7 p<0,05 Форма волосся Прямі 247 80,2 168 74,6 250 79,1 Хвилясті 42 13,6 45 20,0 53 16,8 Кучеряві 20 6,5 12 5,3 13 4,1 (2РЛ-К=4,1 p>0,05 (2РЖКТ-к=1,6 p>0,05

Примітка: n – кількість пробандів.

Аналіз генеалогічного матеріалу при порівнянні основної та контрольної
груп виявив родинне накопичення. При раку легень встановлено трикратне
накопичення однойменного захворювання. При раку шлунково-кишкового
тракту – півторакратне. У чоловіків та жінок ступінь родинного
накопичення не відрізняється. Виявлена різниця за статтю уражених
родичів. У жінок з раком легень злоякісними новоутвореннями частіше
уражені матері та сестри, ніж батьки та брати. У чоловіків з раком
легень різниці в частотах хворих серед родичів різної статі не виявлені.
Сестри жінок з раком ШКТ в два рази частіше уражені злоякісними
новоутвореннями, ніж брати. Різниць частот захворювань в залежності від
статі батьків нема. Чоловіки з раком ШКТ частіше мають уражених батьків,
ніж матерів (табл. 4). В родинах хворих пробандів відмічено накопичення
різних типів онкологічних захворювань.

Аналіз родоводів показав, що з 639 випадків раку у пробандів, 482 були
спорадичними, інші (24,6 %) – родинними. Родоводів з кількома випадками
раку імітують різні типи успадкування: домінантний, рецесивний,
мітохондріальний, аутосомний та зчеплене з Х та Y хромосомами.
Різноманітність видів родоводів вказує на невідповідність простій моделі
успадкування.

Таблиця 4

Спадкова обтяженість пробандов

Родичі Стать пробанда

Чоловіки Жінки Пробанди

n Часткова форма, % Всі, % n Часткова форма, % Всі, % n Часткова форма,
% Всі, %

Пробанд РЛ Матері 195

86 2,6

2,3 14,4

12,8 72

148 1,4

0 20,8*

10,8 267

234 2,2

0,9 16,1

11,9

Батьки 166

81 6,0

0 16,9

12,3 63

144 6,3

3,5 14,3

12,5 229

225 6,1*

2,2 16,2

12,4

Батьки разом 361

167 4,2*

1,2 15,5

12,6 135

292 3,7

1,7 17,8

11,6 496

459 4,0*

1,5 16,1

12,2

Сестри 193

77 —

— 6,2

3,9 59

111 —

— 13,6

— 252

188 —

— 7,9**

2,1

Брати 191

76 3,7

0 7,8*

1,7 70

95 —

1,1 1,4

3,2 261

171 2,7

0,6 6,1*

2,3

Сибси 384

153 1,8

0 7,0*

2,6 129

206 —

0,5 6,9*

2,4 513

359 1,4*

0,3 7,0***

2,2

Пробанд РШКТ Матері 107

86 4,7

3,5 15,9

12,8 128

148 7,8**

1,4 17,2

10,8 235

234 6,4*

2,1 16,6

11,9

Батьки 94

81 9,6

8,6 18,1

12,3 114

144 8,8

4,2 21,0

12,5 208

225 9,1

5,8 19,7*

12,4

Батьки разом 201

167 6,9

5,9 16,9

12,6 242

292 8,3**

2,7 19,0*

11,6 443

459 7,7**

3,9 18,1**

12,2

Сестри 132

77 — 3,0

3,9 143

111 2,1 7,7*

1,8 275

188 1,1

5,5

2,1

Брати 140

76 2,9 4,3

1,7 126

95 0,8 2,4

3,2 266

171 1,9

3,4

2,3

Сибси 272

153 1,5 3,7

2,6 269

206 1,5 5,2*

2,4 541

359 1,5

4,4*

2,2

Примітка: n – кількість родичів; прямий шрифт – основна група; курсив –
контрольна група; * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001). Гіпотеза про моногенне успадкування раку була відкинута на тій підставі, що сегрегаційні частоти в родинах достовірно нижчі за теоретично очікувані (табл. 5). Розраховані сегрегаційні частоти використані для складання таблиць повторного ризику. З яких видно, що ймовірність захворюваності для наступного нащадка збільшується при наявності у родині хворого родича та зменшується при збільшенні кількості не хворих членів родини. Таблиця 5 Тестування моногенної моделі успадкування N A A 232 15 3 643 42 11 236 18 6 0,01 0,11 0,38 0,01 0,06 0,17 0,25 0,50 1 <0,001 <0,001 N A A 226 31 1 725 110 3 234 33 1 0,02 0,03 0,0 0,01 0,02 0,0 0,25 0,5 1 >0,001

<0,001 - Примітка: N – здоровий; A – хворий; SFf – фактична сегрегаційна частота; SFt – теоретично очікувана сегрегаційна частота; sSF – статистична похибка фактичної сегрегаційної частоти; Р – рівень значущості. На основі коефіцієнтів кореляції між родичами проведений компонентний розклад фенотипічної дисперсії та встановлене успадковуваність, для раку легень воно становило 47,7 %; раку шлунку та кишечнику – 52,1 %; загального онкофенотипу – близько 57 %. Значення успадковуваності вказує на полігенний контроль досліджених захворювань. Середовищна компонента для раку легень становить 53,3 %, для раку шлунку та кишечнику – 48,9 % (табл. 6). Таблиця 6 Параметри полігенної моделі успадкування G, % 0,01 0,01 47,72 0,01 0,02 55,25 0,01 0,02 57,14 42,86 - адитивна компонента та його статистична помилка; G – генетична компонента; E – випадкова середовищна компонента. Важливим середовищним фактором онкопатології є професійні шкідливості. Розподіл професій в основній та контрольній групах достовірно відрізняється. Ця різниця відмічена для чоловіків та жінок при порівнянні з контрольною групою. В групі хворих частіше, ніж в контролі, зустрічаються професії, які пов’язані з виробничими шкідливостями (табл. 7). При порівнянні професійної приналежності хворих на рак легень, шлунку та кишечнику різниці не виявлено, що вказує на відсутність специфічних шкідливостей для кожного онкологічного захворювання. Професійна шкідливість є провокуючим фактором, а локалізація раку визначається спадковістю. Таблиця 7 Професійний склад обстежених, % Примітка: 1 – лісники, фермеры, рибаки; 2 – робітники шкідливих виробництв (шахтарі, робочі кар’єрів, виробництво газу, коксу та хмічних речовин, електроапаратури, скла та кераміки, ковалі, ливарники, робітники деревообробної промисловості, типографія); 3 – робітники легкої промисловості (обробка шкіри, текстильники, кравці); 4 – різноробочі; 5 – робітники харчової промисловості; 6 – художники, декоратори; 7 – машиністи залізничного транстпорту; 8 – водії; 9 – комірники, торгові робітники; 10 – військові, моряки; 11 – працівники культури; 12 – адміністративні робітники; 13 – працівники мистецтва; 14 – медицинские працівники; 15 – вихователі, вчителі; 16 – інженеррні робітники; 17 – учні. Відмічено накопичення інших типів онкологічних захворювань у родинах хворих.. Існує перехресне накопичення раку легень та ШКТ. Встановлено, що існує схильність до формування онкологічного фенотипу, висунута концепція онкологічного генеалогічного синдрому. Існування такого синдрому доведено за допомогою генетичного аналізу, який показав, що генетична спільність раку легень, шлунку та кишечнику склала 72 % (табл. 8). Таблиця 8 Генетична спільність онкологічних захворювань – коефіцієнт перехресної генетичної кореляції та його статистична похибка. Z > D b h A

e

(

*

,

Z

> @ B D ¶

^

1/4

3/4

A

A

e

„^„

?\???????

?\?????‡?

j?

??????????

?0???‡?

???\???????

J

g$gLgNg–g?g^n*qnnjZZNN

??

??

$

`„7a$

a$

‘Наявність ознак, асоційованих із захворюванням, дозволяє уточнювати
приналежність до ймовірної групи ризику. Онкологічні захворювання
залежать від віку, проведений аналіз цього показника. Між віком
маніфестації раку у батьків та нащадків виявлена позитивна кореляція
(r=0,43) (табл. 9). Сильніший кореляційний зв’язок за віком
маніфестації відмічений в одностатевих парах (батько-син: r=0,55;
мати-дочка r=0,44), в порівнянні з різностатевими (мати–син: r=0,38;
батько–дочка: r=0,35). В конкордатних за захворюванням парах, зв’язок за
віком маніфестації захворювання виявився сильнішим, ніж в дискордантних.
При раку легень цей зв’язок сильніший, ніж при раку шлунково-кишкового
тракту.

Вік маніфестації раку шлунково-кишкового тракту у одного з батьків
пов’язаний слабким кореляційним зв’язком з віком маніфестації раку
легень у нащадків (r=0,18). Проте вік маніфестації раку кишечнику у
пробанда сильніше залежить від того, в якому віці проявився рак легень у
одного з батьків (r=0,51). Таким чином, наявність раку легень у одного з
батьків є “сильнішим” фактором генетичної детермінації онкологічного
захворювання у нащадка.

Компонентний розклад з використанням коефіцієнтів кореляції за віком
маніфестації захворювання між батьками та нащадками дозволив обчислити
коефіцієнти кореляції та успадковуваність віку маніфестації, яка складає
86 %. Для раку шлунково-кишкового тракту успадковуваність віку
маніфестації склала 66 %, успадковуваність віку маніфестації раку легень
– 100 %.

Таблиця 9

Зв’язок між віком маніфестації захворювання у батьків нащадків

sr – коефіцієнт кореляції та його статистична похибка; р – рівень
значущості.

Значення коефіцієнтів регресії віку маніфестації батька на вік
маніфестації нащадка byx (батько-син: byx=0,45, мати–дочка: byx =0,41,
мати–син: byx =0,32, батько-дочка: byx =0,37 табл. 10) свідчать про те,
що прогностично більш знаковим є вік маніфестації захворювання у батька
для сина та наявність у одного з батьків раку легенів, ніж раку ШКТ.

Таблиця 10

Коефіцієнт регресії віку маніфестації захворювання

— коэффициент регрессии и его статистическая ошибка; р – уровень
значимости

У більшості нащадків (72,1 %) маніфестація онкологічного захворювання
відбувається раніше, ніж у батьків, антиципація склала в середньому 5,5
років (табл. 10).

Таблиця 10

Вік маніфестації захворювання

— середній вік маніфестації захворювання та його статистична похибка;
t – критерій Стьюдента; р – рівень значущості.

Ступінь антиципації залежить від локалізації злоякісної пухлини у одного
з батьків (табл. 11, 12). Якщо у одного з батьків рак легень –
антиципація виражена сильніше, ніж, якщо рак шлунково-кишкового тракту..
Онкологічні захворювання у нащадка починаються раніше, якщо у одного з
батьків діагностовано рак легень.. Важлива також локалізація злоякісної
пухлини. Антиципація сильніше виражена, якщо батько та нащадок
конкордантні за захворюванням (табл.13). Абсолютна різниця віку
маніфестаціїи більш виражена у тих парах, де один з батьків хворий на
рак легень, ніж у парах, де у одного з батьків рак ШКТ. У конкордантних
по раку легень парах різниця віку маніфестації складає 11 років, у парах
де нащадок хворий на рак ШКТ — 4,2 роки. У конкордантних по раку ШКТ
парах різниця віку маніфестації захворювання найменша – 3,5 роки, у
парах де нащадок хворий на рак легень – 4,8 років

Якщо різницю віку маніфестації захворювання батьків та нащадків
розглядати як ступінь антиципації, то існує її залежність від статі
одного з батьків що передає захворювання та типу захворювання.
Антиципація більш виражена якщо захворювання передає батько (6,5 років),
ніж мати (4,5 роки). Залежить також від статі нащадка – сильніше
проявляється у дочок. (6,6 роки), ніж у синів (4,6 років табл.).
Максимальна різниця віку маніфестації захворювання в парах: батько-дочка
(7,1 роки), найменша у парах мати-син (2,9 роки). В одностатевих парах,
мати-дочка (6,2 роки) та батько-син (6,1 роки) різниця має
значення.

Таблиця 11

Різниця віку маніфестації захворювання в парах батьки-нащадок (років)

— середня різниця віку маніфестації захворювання та її статистична
похибка; р – рівень значущості.

Середні значення відносного показника антиципації (А) знаходяться у
межах 2,2-6,1 %. Найбільший показник у парах батько-дочка (6,1 %),
найменший в парах мати-син (2,2 %). Відносний показник антиципації більш
виражений, якщо у один з батьків хворий на рак легень (7,0 %), ніж, якщо
на рак ШКТ (2,8 %).

Таблиця 12

Антиципація в залежності від локалізації рака, %

– середній показник ступеня антиципації та його статистична похибка.

Таблиця 13

Різниця віку маніфестації захворювання в родинних парах (років)

— достовірність різниці.

Таблиця 14

Різниця віку маніфестації захворювання (років)

– рівень значущості різниці; ШКТ – шлунково-кишковий тракт.

Узагальнивши вищевикладене, можна вивести ряд ризику для ступеня
антиципації. В парах батько-нащадок в залежності від захворювання –
найбільший ризик в конкордантних за раком легень парах, найменший в
конкордантних парах за раком шлунково-кишкового тракту: РЛ–РЛ >
РЛ–РШКТ > РШКТ–РЛ > РШКТ–РШКТ. Дискордантні пари мають проміжне
значення. Ступінь ризику за антиципацією в залежності від статі батька і
нащадка максимальна в парах батько-дочка, і мінімальна в парах мати-син,
одностатеві пари мають проміжний ризик:
Батько-Дочка>Батько-Син>Мати-Син>Мати-Дочка.

ВИСНОВКИ

Генетичними дослідженнями на Харківській популяції отримані генетичні
оцінки раку легень, шлунку та кишечнику у зв’язку з віком маніфестації.

Популяційна частота онкологічного захворювання в харківській популяції
становить 6,95 %, в т.ч. раку легень 1,03 %, раку шлунково-кишкового
тракту 2,11 %.

Успадкування раку легень та шлунково-кишкового тракту описується
параметрами полігенної порогової моделі D. Falconer’a. Успадковуваність
раку легень становить 46,2 %, раку шлунково-кишкового тракту 49,8 %.

Схильність до раку легень та шлунково-кишкового тракту визначається
різними генними комплексами, спільність яких становить 72 %.

Між віком маніфестації у батька і нащадка існує позитивна кореляція
(r=0,43). Успадкування віку маніфестації онкологічного захворювання
становить 85 %.

Середній вік маніфестації захворювання у нащадка на 5,5 років менший,
ніж у батька. Найбільша різниця спостерігалася в парах батько-дочка (7,1
року), найменша – в парах мати-син (2,9 років). Ефект антиципації у
нащадка більше виражений за наявності у одного з батьків раку легень
(8,3 роки) в порівнянні з раком шлунково-кишкового тракту (3,9 років).

Професійні шкідливості підвищують ризик розвитку онкологічного
захворювання, проте не мають специфічної дії на локалізацію пухлини.

Генетично значущі демографічних показники (шлюбна відстань, дальність
міграції) та етнічно значущі ознаки (колір волосся, очей та форма
волосся) не впливають на ймовірність та маніфестацію раку легень, шлунку
та кишечнику.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Атраментова Л.А., Беляева Л.В. Корреляция между родственниками по
возрасту манифестации рака легкого и рака толстого кишечника //
Генетика. – 2003. – № 12., Т. 39. – С. 1702-1708 / L.A. Atramentova,
L.V. Belyaeva Familial correlations of the ages of manifestation of lung
cancer and large-intestine cancer // Russian Journal of Genetics. –
2003. — Vol.39, No.12. – pp. 1446-1452/

Беляева Л.В. Генетический анализ рака лёгкого и желудочно-кишечного
тракта в харьковской популяции // Вісник проблем біології і медицини. –
2003. – Вип. 5. – С. 74-76.

Беляева Л.В. Генетическое изучение рака лёгкого и бронхов в харьковской
популяции // Вісник Харківського університету. – 2002. – № 551. – С.
150-154.

Беляева Л.В. Генеалогическая характеристика больных раком желудка и
раком лёгкого // Вісник Харківського університету. – 2001. – № 506. – С.
333-335.

Бєляєва Л.В., Атраментова Л.О. Вік маніфестації онкозахворювань
торакальної та абдомінальної локалізації // Матеріали ІІІ з’їзду
медичних генетиків України. – Львів, 2002. – С. 97.

Беляева Л.В. Возрастные характеристики манифестации онкологических
заболеваний // Материалы V международного симпозиума “Биологические
механизмы старения”. – Харьков, 2002. – С. 86-87.

Беляева Л.В. Генеалогическая характеристика больных раком органов
дыхания // Матеріали ІІІ науково-практичної конференції “Проблеми
онкогенетики: наукові та прикладні аспекти ”. – Київ, 2002. – С. 6.

Беляева Л.В. Возраст и пол, как факторы генетической гетерогенности
онкопатологий легкого // Материалы конференции молодых учёных “Биология
– наука 21-го века ”. – Пущино, 2002. – С. 51-52.

Беляева Л.В. Генеалогическая характеристика больных раком органов
желудочно-кишечного тракта // Матеріали всеукраїнської
науково-практичної конференції студентів та молодих вчених “Актуальні
проблеми клінічної, експериментальної та профілактичної медицини”. –
Донецьк, 2002. – С. 227.

Belyaeva L.V., Ishchuk M.L. Genetic-demographic characteristic of cohort
oncology patients // Materials of conference for students, PhD students
and young scientists on molecular biology and genetics. – Kiev, 2001. –
P. 135.

Бєляєва Л.В. Генетичний аналіз схильності до раку легенів, шлунку та
кишечнику в харківській популяції. – Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидат біологічних наук за
фахом 03.00.15 –генетика (біологічні науки). – Харківській національний
університет, Харків, 2004 р.

За даними статево-вікової структури населення м. Харкова і медичної
статистики про захворюваність на рак розрахована популяційна частота
онкопатології. В сучасних умовах рак може розвинутися протягом життя у 7
% населення. Ці люди формують групу ризику, яка на першому етапі повинна
бути об’єктом уваги сімейного лікаря. Генетичний контроль цих
захворювань є полігенним. Успадковуваність рака легенів і шлунку
складає 45-53 %, частка середовищного фактора 47-55 %. Пропонується
ідея щодо існування схильності до формування взагалі онкологічного
фенотипу. Висунута концепція онкологічного генеалогічного синдрому.
Наявність такого синдрому доведена за допомогою генетичного аналізу.
Доведено, що, зокрема, генетична схильність до раку легенів і шлунку
складає більше ніж 70 %. Професійні шкідливості підвищують ймовірність
розвитку рака, але не мають специфічної дії щодо локалізації пухлини.
Успадковуваність віку маніфестації рака в харківській популяції складає
85 %. Встановлено явище антиципації, доведено, що захворювання у
нащадків починається раніше, ніж у батьків. Фактором підвищеного ризику
у розвитку рака у нащадка є рак легенів у батьків, наявність
захворювання у батька, жіноча стать у особи що консультується.

Ключові слова: рак, антиципація, сегрегаційний аналіз, компонентний
аналіз, успадковуваність, коефіцієнти кореляції.

Беляева Л.В. Генетический анализ рака лёгкого, желудка и толстого
кишечника в харьковской популяции. – Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук по
специальности 03.00.15 – генетика (биологические науки). – Харьковский
национальный университет, Харьков, 2004 г.

Представленная работа посвящена изучению генетической
предрасположенности к раку лёгкого, желудка и кишечника в харьковской
популяции. По данным о половозрастной структуре населения Харькова и
медицинской статистики о заболеваемости раком рассчитана популяционная
частота онкопатологии. В современных условиях онкозаболевание может
проявиться в течение жизни у 7 % населения, для мужчин – 9 %, для женщин
– 5 %. В Харьковской популяции вероятность мужчины к 80 годам заболеть
раком лёгких составляет около 2%, для женщины 0,18%; вероятность
заболеть раком желудка и толстого кишечника для мужчины составляет почти
3%, для женщины 1,3%. Среднеарифметические этих вероятностей –
популяционные частоты составляют для рака лёгкого Qp=0,0103, для рака
желудка и толстого кишечника Qp=0,0211. Заболеваемость всеми
онкопатологиями увеличивается до 75-79 лет, затем снижается. Для рака
лёгкого и ЖКТ с возрастом увеличивается и разница между полами.

Анализ генеалогического материала при сравнении основной и контрольной
групп выявил семейное накопление. При раке лёгкого обнаружено
трёхкратное накопление одноимённого заболевания. При раке
желудочно-кишечного тракта – полуторократное. У мужчин и женщин степень
семейного накопления не различается. Обнаружена разница по полу
поражённых родственников. Анализ родословных показал, что из 639
пробандов, 482 были спорадическими, остальные – семейные случаи (24,6
%). Родословных с несколькими случаями рака имитируют различные типы
наследования. Разнообразие видов родословных указывает на не
соответствие простой модели наследования.

Гипотеза о моногенном наследовании рака была отвергнута на том
основании, что сегрегационные частоты (SF=0,03 в семьях со здоровыми
родителями, SF=0,09 в семьях с одним больным и SF=0,15 в семьях с двумя
больными) достоверно ниже теоретически ожидаемых. Рассчитанные
сегрегационные частоты использованы для составления таблиц повторного
риска.

Генетический контроль этих заболеваний соответствует полигенному. Для
рака – дыхательной и пищеварительной наследуемость составляет около
45-53 %, доля средового фактора в формировании фенотипического
разнообразия составляет около 47-55 %. Отмечено накопление и других
типов онкологических заболеваний в семьях больных пробандов. Имеется и
перекрёстное накопление изучаемых типов онкопатологий. Генетическая
общность рака лёгкого, желудка и кишечника составила 72%. Изучено
влияние внешних факторов в этиологии рака лёгкого, желудка и кишечника.
В группе больных раком лёгкого курящих в 3 раза больше, чем в основной,
при раке желудочно-кишечного тракта в 1,5 раз. Что подтверждает
известный факт о роли курения в этиологии рака лёгкого. Распределение
профессий в основной и контрольной группах достоверно различается. Эта
разница отмечена у мужчин и женщин при сравнении с контрольной группой.
В группе больных чаще, чем в контроле встречаются профессии, которые,
как известно, сопряжены с профессиональными вредностями. Различий в
распределении профессий основных групп не обнаружено. Средовый фактор в
целом повышает вероятность развития рака, но его локализация зависит от
наследственных особенностей индивида.

Между возрастом манифестации рака у родителей и потомков обнаружена
положительная корреляция (r=0,43). Более сильная коррелятивная связь по
возрасту манифестации рака отмечена в однополых парах (отец-сын: r=0,55,
мать–дочь r=0,44). ). В конкордатных по заболеванию парах, связь по
возрасту манифестации заболевания оказалась сильнее, чем в
дискордантных. Так как при раке лёгкого эта связь сильнее, чем при раке
желудочно-кишечного тракта, наличие рака лёгкого у родителя является
более “сильным” фактором генетической детерминации онкологического
заболевания у потомка. Наследуемость возраста манифестации рака в
харьковской популяции 85%. Обнаружено явление антиципации – заболевание
у потомков начинается в более раннем, чем у родителей, возрасте. У
потомков заболевание проявляется в среднем в 57 лет, у родителей в 63
года (р<0,05). Если у родителя рак лёгкого – антиципация выражена сильнее, чем, если рак желудочно-кишечного тракта. Онкологические заболевания у потомка начинается раньше, если у родителя диагностирован рак лёгкого. Антиципация зависит от пола передающего родителя (табл. 12). Сильнее она выражена, если болен отец. Зависит так же от пола потомка – сильнее проявляется у дочерей. Важна и локализация злокачественной опухоли. Антиципация сильнее выражена, если родитель и потомок конкордантны по заболеванию. Обобщив это, можно вывести ряд риска для степени антиципации. В парах родитель–потомок в зависимости от заболевания – наибольший риск в конкордатных по раку лёгкого парах, наименьший в конкордатных парах по раку желудочно-кишечного тракта: РЛ–РЛ > РЛ–РЖКТ > РЖКТ–РЛ > РЖКТ–РЖКТ. Дискордантные пары имеют
промежуточное значение. Степень риска по антиципации в зависимости от
пола родителя и потомка максимальна в парах отец – дочь, и минимальна в
парах мать – сын, однополые пары имеют промежуточный риск : Отец-Дочь >
Отец-Сын > Мать-Сын > Мать-Дочь.

Ключевые слова: рак, антиципация, генетический анализ, компонентный
анализ, наследуемость, коэффицент корреляции.

Belyayeva, L.V. Genetic Analysis of the Susceptibility to the Lung,
Stomach, and Intestine Cancer in the Kharkiv Population. – A manuscript.

The dissertation is submitted for a Candidate degree (Biological
Sciences) under speciality 03.00.15, Genetics.

Based on data for the sex and age structure of the Kharkiv population
and the medical statistics on the cancer case rate, the population
frequency of the oncologic pathology is estimated. Under present
conditions, cancer can develop in 7% of the population. These persons
form an endangered group, which should be under the supervision of a
family doctor. The genetic control of these diseases is polygenic, the
heritability of the lung and stomach cancer constitutes 45-53%, the
fraction of environmental factors, 47-55%. The hypothesis on the
existence of the propensity to forming the general oncologic phenotype
is proposed. The concept of the oncologic genealogical set of symptoms
is put forward. The existence of the set is proved by means of genetic
analysis. It is found that the genetic susceptibility to the lung and
stomach cancer constitutes more than 70%. Occupational insalubrities
increase the probability of the development of cancer but do not have a
specific effect on the tumour localization. The heritability of the age
of cancer manifestation constitutes 85% in the Kharkiv population. The
phenomenon of anticipation is found, it is proved that the disease
begins earlier in offspring than in parents. The factor of the increased
risk of the development of cancer in offspring is the presence of the
lung cancer in parents and the female sex of a consulted person.

Key words: cancer, anticipation, segregation analysis, component
analysis, heritability, correlation coefficient.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *