.

Гемостатичні властивості сукцифенату (експериментальне дослідження) (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
152 3062
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

КОНОНЕНКО Надія Миколаївна

УДК 615.015.4:615.273.5

Гемостатичні властивості сукцифенату (експериментальне дослідження)

14.03.05 – фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному фармацевтичному університеті МОЗ
України, м. Харків.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч
науки та техніки України, БЕРЕЗНЯКОВА Алла Іллівна, Національний
фармацевтичний університет МОЗ України, завідувач кафедри патологічної
фізіології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

ФРАНЦУЗОВА Стелла Борисівна, Національний медичний університет ім. О.О.
Богомольця МОЗ України, головний науковий співробітник лабораторії
патофізіології та експериментальної фармакології Науково-дослідного
лабораторного центру;

доктор медичних наук, професор

Дев’яткіна Тетяна Олексіївна, Українська медична стоматологічна
академія МОЗ України, професор кафедри експериментальної та клінічної
фармакології.

Провідна установа: Харківський державний медичний університет МОЗ

України, кафедра фармакології та
медичної рецептури.

Захист відбудеться „19” травня 2004 р. о 1300 год. на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та
токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє,
14.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та
токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє,
14.

Автореферат розісланий „17” квітня 2004 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

Д 26.550.01, кандидат біологічних наук
І.В. Данова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гемостаз – складний динамічний процес, еволюційно
сформована система, що підтримує кров у рідкому стані і зберігає її в
замкнутому просторі судинного русла, припиняючи геморагії різної
етіології. У виникненні кровотеч істотна роль належить порушенням у
системі згортання крові – єдиній системі, до складу якої входить
прокоагулянтна, антикоагулянтна та фібринолітична ланки (Н.А. Горбунова,
1991; Є.П. Іванов, 1991;

Фред Дж. Шиффман, 2001).

В останні роки зростає кількість пацієнтів, які потребують застосування
гемостатичних препаратів. Це зумовлено цілою низкою причин, найбільш
важливими з яких є: зростання кількості пацієнтів з гіпокоагуляційними
станами, що мають потребу в хірургічних лікарських маніпуляціях, і
кровотеч, які виникають за цим (Ю.М. Рєпін, 1991; М.М. Абакумов і
співавт., 1998; R. Caprotti et al., 1998; А.І. Воробйов і співавт.,
2001; S.R.Carr et al., 2001); зростання кількості онкологічних хворих, у
яких розпад пухлини маніфестує розвитком кровотеч

(Т.Р. Харрісон, 1993; М.А. Волкова, 2001); виникнення великої кількості
значних регіональних конфліктів і техногенних катастроф (В.М. Біленький,
1995; M.J. Atten, S. Ahmed, 2000; С.А. Гусєва і співавт., 2001; M. E.
Beaver, C. R. Stasney, 2001; D.J. Davis, 2001; W. H. Edward et al.,
2001).

Однак практична медицина відчуває дефіцит у лікарських засобах, що
активно впливають на систему згортання крові (Ю.Б. Білоусов, В.С.
Моісеєв, В.К. Лєпахін, 1997; Ю.Ф. Крилов, 2002). З відомих препаратів
коагулотропної дії найбільш ефективними є фармакологічні засоби
тваринного походження (фібриноген, концентрати факторів згортання
крові). Разом з тим відомо, що технологія виготовлення гемостатичних
препаратів із крові та її фракцій складна й трудомістка, і вони мають
відносно високу вартість (М.Т. Гасанов, 1995). Крім того, поширення
таких захворювань як синдром набутого імунодефіциту, вірусний гепатит В,
С та інше обмежують застосування гемостатичних засобів, які виготовлені
на основі донорської крові

(А.І. Грицюк, Є.Н. Амосова, І.А. Грицюк, 1994).

Звільнення активаторів фібринолізу відбувається при розпаді різних
тканин, підвищенні проникності клітинних мембран, порушенні обмінних
процесів, накопиченні гістаміну та гістаміноподібних речовин (А.М.
Братчик, 1993), що зумовлює розвиток місцевого й загального
патологічного фібринолітичного процесу, для корекції якого необхідні
інгібітори фібринолізу, вибір яких теж обмежений. За даними літератури
(Ф.П. Тринус, 1995; М.Д. Машковський, 2002) серед синтетичних
антифібринолітичних засобів найбільш широко застосовується лише

(-амінокапронова кислота, яка, незважаючи на низьку токсичність, має ряд
побічних дій: викликає розвиток рабдоміолізу, міоглобінурії, гострої
ниркової недостатності, діареї, судом, гіпотонії, шкірних висипань тощо
(Ю.Ф. Крилов, 2002), що обмежує її застосування в клініці.

У зв’язку з цим пошук і розробка нових лікарських препаратів
синтетичного походження для зупинки кровотеч, які поряд з високою
специфічною активністю не виявляли значної токсичної дії, є актуальною
проблемою сучасної фармакології (E. Haber, E. Braunwald, 1991;

І.П. Владанов, 1992; А.А. Адамян, 1994).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана в рамках науково-дослідної програми Національного
фармацевтичного університету “Фармакологічні дослідження
біологічно-активних речовин і лікарських засобів синтетичного та
природного походження, їх застосування в медичній практиці” (№ держ.
реєстр. 0103U000478). Автор був виконавцем фрагмента указаної
науково-дослідної програми.

Мета і завдання дослідження. Мета дисертаційної роботи – на основі
гемокоагуляційних досліджень встановити в експерименті гемостатичну
активність сукцифенату ( нового похідного сукцинової кислоти.

У відповідності до мети були визначені такі основні завдання
дослідження:

1. Визначити гостру токсичність і ефективну дозу сукцифенату.

2. Вивчити вплив препарату на тромбоцитарно-судинний гемостаз,
показники коагулограми, фібринолітичну активність крові.

3. Установити антифібринолітичну активність сукцифенату при
гіперфібринолізі, викликаному стрептокіназою та урокіназою (іn vіtro).

4. Визначити фармакокінетичні параметри сукцифенату.

5. Дослідити ефективність гемостатичної дії сукцифенату в умовах in
vivo: на моделі паренхіматозної кровотечі у білих щурів за умов
генералізованого підвищення фібринолізу, на моделях капілярних кровотеч
на різаних ранах легень, нирок і апоневрозу черевних м’язів, при
кровотечі з виразки шлунку.

6. Вивчити супутні фармакологічні ефекти сукцифенату (антимікробний,
радіопротекторний, антирадикальний, антиокислювальний).

7. З’ясувати морфологічні зміни внутрішніх органів щурів при
одноразовому та тривалому (протягом 1 міс) введенні сукцифенату.

Об’єкт дослідження – донорська кров, білі щури з моделями
паренхіматозних та капілярних кровотеч.

Предмет дослідження – гемокоагуляційна активність сукцифенату.

Методи дослідження: фармакологічні, токсикологічні, біохімічні,
мікробіологічні, гематологічні, гістологічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше проведено поглиблене
вивчення ефективності гемостатичної дії сукцифенату при кровотечах із
внутрішніх органів тварин: печінки, нирок, легень, апоневрозу черевного
м’яза та при кровотечі з виразки шлунка. Встановлені механізми
гемостатичної та антифібринолітичної дії препарату. Сукцифенат підсилює
тромбоцитопоез та агрегаційну здатність тромбоцитів, прискорює
утворення тромбопластину; активує конверсію протромбіну в тромбін;
прискорює перетворення фібриногену в фібрин; блокує активатори
профібринолізину – стрептокіназу й урокіназу і тим самим пригнічує
фібриноліз. Доведено, що сукцифенат належить до VI класу токсичності,
тобто є відносно нешкідливою речовиною (LD50 при внутрішньоочеревинному
введенні мишам і щурам складає 3500 мг/кг та 3166,7 мг/кг відповідно;
при внутрішньошлунковому введенні щурам LD50(11000 мг/кг). Поряд з
гемостатичними властивостями сукцифенат виявляє антимікробну (іn vіtro
по відношенню до Escherichia colі, Staphylococcus aureus, Bacіllus
subtіlіs, Pseudomonas aerugіnosa, в умовах генералізованої гнійної
інфекції подовжує тривалість життя дослідних тварин в 3,7 рази),
радіозахисну (збільшує час життя мишей при

(-випромінюванні в 1,8 рази, сприяє зменшенню накопичення цезію-137 у
внутрішніх органах тварин при хронічному введенні ізотопу) та
антирадикальну (уловлює гідроксильні та супероксидні радикали)
активності.

Практична значимість одержаних результатів. В експерименті встановлено,
що сукцифенат активує утворення тромбопластину, тромбіну, прискорює
перетворення фібриногену в фібрин, має антифібринолітичні властивості,
сприяє зупинці паренхіматозних і капілярних кровотеч, що свідчить про
доцільність його використання в якості гемостатичного засобу. Препарат
дозволений Державним фармакологічним центром МОЗ України на ІІ фазу
клінічних випробувань (протокол № 5.12 – 2225/А від 17.05.02) в якості
гемостатичного засобу.

Результати дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес на
кафедрі фармакології Вінницького національного медичного університету
ім. М.І. Пирогова (акт впровадження від 30.12.2003 р.) і на кафедрі
експериментальної та клінічної фармакології Української медичної
стоматологічної академії, м. Полтава (акт впровадження від 18.12.2003
р.).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто було здійснено
патентно-інформаційний пошук, у тому числі з використанням пошукових
серверів Yandex, Rambler, Alta Vista, а також медичної бази даних
Medline мережі Internet, проведено аналіз даних літератури за темою
дисертації, визначені мета і завдання дослідження, відпрацьовані
дослідні моделі, виконані всі експериментальні дослідження, а також
проведено аналіз, систематизацію та статистичну обробку отриманих
результатів і оформлено їх у вигляді таблиць та рисунків, сформульовано
основні положення і висновки роботи. Гістологічні дослідження проведені
при консультативній допомозі завідуючої ЦНДЛ ХДМУ проф. Г.І.
Губіной-Вакулік, за що дисертант їй щиро вдячний.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи
доповідались на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Фармація
ХХІ століття” (Харків, 23–24 жовтня 2002 р.); ІІ з’їзді фармакологів
Росії “Фундаментальные проблемы фармакологии” (Москва, 21–25 квітня 2003
р.); спільному засіданні кафедр патологічної фізіології, фізіології з
основами анатомії, фармакології, мікробіології, клінічної фармації і
ЦНДЛ Національного фармацевтичного університету (Харків, 11.09.2003 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових праць, у
тому числі 4 статті у наукових фахових журналах, ліцензованих ВАК
України та 2 тез у матеріалах доповідей конференцій і з’їздів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 172
сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду
літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 4 розділів власних
досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків і
списку використаних джерел, перелік яких містить 266 джерел, з яких 73
іноземних авторів. Робота ілюстрована 29 таблицями, 32 рисунками (з них
14 фотографій мікропрепаратів та 9 тромбоеластограм).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Експерименти виконані на 742
нелінійних статевозрілих білих щурах різної статі масою 180-220 г, 133
нелінійних статевозрілих білих мишах різної статі масою 20-22 г, 43
кролях породи Шиншилла масою 2,5-3,1 кг, вирощених у розпліднику віварію
ЦНДЛ НФаУ, які утримувались на стандартному раціоні у відповідності з
санітарно-гігієнічними нормами, згідно методичних рекомендацій
“Доклінічні дослідження лікарських засобів” (за ред.: член-кор. АМН
України О.В. Стефанова, 2001). Для проведення експериментальних
досліджень використовували сукцифенат у вигляді ліофілізованого порошку
по 0,1 г в ампулі 2 мл виробництва ТОВ “Фармацевтична компанія
“Здоров’я” (Україна) для парентерального введення.

Гостру токсичність сукцифенату вивчали на двох видах тварин: нелінійних
білих мишах і нелінійних білих щурах різної статі при
внутрішньоочеревинному та внутрішньошлунковому введенні і розраховували
за методом Кербера (Л.М. Сернов, В.В. Гацура, 2000). Оцінку токсичності
проводили за загальноприйнятою класифікацією К.К. Сидорова (1973).
Ефективну дозу сукцифенату визначали в умовах експериментальної моделі
паренхіматозної кровотечі на різаній рані печінки (Thіenes et al.,
1957). Розрахунок ефективної дози проводили за методом

Б.М. Штабського і співавт.(1980), основаним на залежності ефекту від
випробуваних доз.

При вивченні гемостатичної активності сукцифенату за препарат
порівняння використовували (-амінокапронову кислоту ((-АКК):
внутрішньовенно, 100 мг/кг маси.

Вплив сукцифенату на систему згортання крові. Вивчення
тромбоцитарно-судинного гемостазу. Підрахунок тромбоцитів у периферичній
крові робили в лічильній камері Горяєва із застосуванням
фазово-контрастного пристрою для контрастування тромбоцитів. В якості
розріднувальної та гемолізуючої рідини використовували 1% розчин
оксалату амонію

(В.Є. Предтеченський, 1960).

Спонтанну агрегацію тромбоцитів вивчали за допомогою сканіруючої
електронної мікроскопії (оптика Номарського) за методом З.С. Баркагана і
співавт. (2001).

Ретракцію кров’яного згустку оцінювали за допомогою кількісного методу

(E.J.W. Bowie, J.H. Thompson et al., 1971).

Дослідження коагуляційного гемостазу. Тромбіновий час визначали за
методом

В.П. Балуда та співавт. (1980). Кількісне визначення фібриногену у
плазмі крові здійснювали за допомогою коагуляційних проб (Р.А. Рутберг,
1961). Фібринстабілізуючий фактор (фактор XІІІ) оцінювали за методом
В.П. Балуда та співавт. (1980).

Дослідження внутрішнього механізму згортання. Час згортання крові
визначали уніфікованим методом (В.П. Балуда та співавт., 1980). ).

Активований час рекальціфікації визначали методом Т.І. Герасименко та
співавт. (2002). Активований частковий (парціальний) тромбопластиновий
час вивчали за методом

В.П. Балуда та співавт. (1980). Мікрокоагуляційний тест, який відтворює
динаміку утворення та інактивацію тромбіну, виконували за З.С.
Баркаганом (1980).

Дослідження зовнішнього механізму згортання. Протромбіновий час
визначали за методом Т.І. Герасименко і співавт. (2002).

Вивчення протизгортаючих механізмів. Гепаринорезистентність плазми
визначали за методом Т.І. Герасименко та співавт. (2002).

Дослідження фібринолітичної системи крові. Фібринолітичну активність
крові визначали методом Е. Бідвела (1953). Концентрацію фібриногену
визначали фотоелектроколориметрично. Продукти деградації фібрину
визначали неімунологічним методом (С.З. Габітов та співавт., 1982). Час
лізису еуглобулінового згустку досліджували за методом Коваржика-Булука
(1980).

Фармакокінетику cукцифенату вивчали методом високоефективної рідинної
хроматографії, використовуючи хроматографічну систему Ultrachrom GTІ
(Швеція).

Дослідження антимікробної активності сукцифенату проводили іn vіtro
з використанням методу дворазових серійних розведень за допомогою набору
еталонних штамів: Escherichia colі АТСС 25922, Staphylococcus aureus
АТСС 25923, Bacіllus subtіlіs АТСС 6633, Pseudomonas aerugіnosa АТСС
25853 та in vіvo на експериментальній моделі генералізованої гнійної
інфекції за методом Г.Н. Першина (1971).

Радіозахисну здатність сукцифенату вивчали при одноразовому опроміненні
тварин високими дозами (- випромінювання (загальна доза – 500 р,
потужність дози – 100 р/хв); в умовах одноразового
внутрішньоочеревинного введення тваринам цезію-137 з розрахунку 40 кБк
на 100 г маси тварини та хронічного (протягом 24-х діб)
внутрішньоочеревинного введення цезію-137 у дозі 500 Бк.

, що генеруються в системі Fe2+ – ЕДТА, Н2О2 і аскорбат за методом B.
Hallіwell et al. (1987). Антирадикальну активність сукцифенату оцінювали
також за його здатністю гальмувати реакцію переходу адреналіну в
адренохром, що відбувається за участю супероксиданіонів при pH 10,2
(H.P. Mіsra, І. Frіdovіch, 1972).

Антиокислювальну активність сукцифенату визначали в модельній системі
жовточних ліпопротеїнів за його здатністю гальмувати накопичення
продуктів, що реагують з 2-тіобарбітуровою кислотою (ТБКАП) у порівнянні
з іонолом за методом

Г.І. Клебанова та співавт., 1988.

З метою вивчення механізму антифібринолітичної дії сукцифенату
викликали порушення фібринолізу іn vіtro шляхом введення стрептокінази
й урокінази (непрямого і прямого активаторів фібринолізу). Результати
впливу сукцифенату на ферментативно активований фібриноліз реєстрували
методом тромбоеластографії. Для оцінки гемостатичної активності
сукцифенату використовували його здатність зменшувати час згортання
крові на різних моделях: при введенні розчину стрептокінази (активність
2000 ФО/мл у дозі 0,1 мл) на різаній рані печінки за методом Thіenes et
al., (1957), що сприяло генералізованому підвищенню фібринолізу; при
кровотечах з різаних ран легенів, нирок і апоневрозу черевних м’язів;
при кровотечі з виразки шлунка, яку викликали введенням 20 мг/кг
преднізолону та 80% етилового спирту в дозі 0,6мл/100г маси тіла (Л.В.
Яковлєва та співавт., 2001).

Дані клінічних і лабораторних досліджень були зіставлені з результатами
гістоморфологічного вивчення експериментального матеріалу. Одержані
результати піддавали математичній обробці з обчисленням середньої X та
її помилки SX. Вірогідність даних оцінювали, використовуючи критерій
t Стьюдента (В.І. Сергієнко, І.Б. Бондаренко, 2000).

Результати досліджень та їх обговорення. Встановлено, що середня
смертельна доза (LD50) сукцифенату при внутрішньоочеревинному
введенні мишам дорівнює 3500 (3875,5(3124,5) мг/кг, щурам ( 3167
(3509,5(2823,9) мг/кг. При внутрішньошлунковому введенні мишам LD50(8000
мг/кг, щурам ( LD50(11000 мг/кг. Ефективна доза при
внутрішньоочеревинному введенні щурам в умовах моделювання різаної рани
печінки за показником зменшення часу кровотечі складає 13,9 (8,6(19,2)
мг/кг маси тіла. Встановлено, що сукцифенат перевищує в 7,2 рази
(-амінокапронову кислоту за ефективною дозою та у 4,6 разів за широтою
терапевтичної дії (табл.1). Обидва препарати за класифікацією К.К.
Сидорова (1973) з урахуванням шляху введення належать до VІ класу
токсичності.

Таблиця 1

Порівняльна характеристика гемостатичної активності сукцифенату та

?-амінокапронової кислоти при внутрішньоочеревинному введенні щурам

Досліджувана речовина ЕД50, мг/кг LD50, мг/кг Терапевтичний індекс
(LD50/ED50) Відносний терапевтичний індекс

Сукцифенат 13,9 3166,7 227,8 4,63

(-АКК 100 4920 49,2 1

При вивченні дії сукцифенату на тромбоцитарно-судинний гемостаз було
встановлено, що одноразове введення препарату в ефективній дозі не
впливає на вміст тромбоцитів у периферичній крові. Тривале (протягом 20
діб) введення сукцифенату (внутрішньовенно, 13,9 мг/кг, один раз на
добу) призводило до підвищення кількості тромбоцитів на 40% по
відношенню до контролю (p(0,05) та на 17% у порівнянні з
(-амінокапроновою кислотою (p(0,05) (табл.2).

Таблиця 2

Кількість тромбоцитів у периферичній крові щурів при одноразовому та
довготривалому введенні сукцифенату, Г/л (X(SX, n=10)

Строки дослідження Контроль Сукцифенат ?-АКК

Вихідні дані 531,0(16,7 543,3(12,6 540,0(14,9

Одноразове введення 542,0(16,4 551,0(8,4 549,0(12,8

Багаторазове введення: через 7 діб 536,6(10,8 542,2(9,4 544,8(11,6

через 14 діб 548,6(9,9 562,2(8,8 560,1(12,1

через 20 діб 544,5(13,8 760,4(9,8*/** 648,6(10,1*

Примітки:

1.*- р0,05), а на 10 хвилині інкубації згортання плазми
підвищувалось на 31,3% і 17% відповідно (p(0,05). Крім того, під впливом
сукцифенату збільшувався час інактивації тромбіну на 30 хвилині
інкубації гемолізат-кальцієвої суміші на 25,3% у порівнянні з
контрольною групою тварин і на 15% стосовно рефренс-препарату (p(0,05);
на 50 хвилині інкубації – на 35,7% та 21% відповідно (p(0,05).
Встановлено, що при введенні сукцифенату підвищувався протромбіновий
індекс на 16,6% по відношенню до контролю та на 10% у порівнянні з
(-амінокапроновою кислотою (p(0,05), що свідчить про вплив сукцифенату
на ІІ фазу гемокоагуляції, тобто – прискорення конверсії протромбіну в
тромбін (З.С. Баркаган, 2001). Препарат потенціював перехід фібриногену
у фібрин під впливом тромбіну на 14,2%, що свідчить про вплив
сукцифенату на ІІІ стадію коагуляційного гемостазу. Введення сукцифенату
підвищувало активність фібринстабілізуючого фактора (фактор XІІІ –
фібриназа) на 30% у порівнянні з контролем (p(0,05) і на 8% по
відношенню до (-АКК (p(0,05). Загальновідомо, що фібриназа бере участь у
третьому етапі перетворення фібриногену у фібрин та сприяє утворенню
стабілізованого, нерозчинного фібрину (Фред Дж. Шиффман, 2001). При
цьому кількість фібриногену та тромбіновий час із протамінсульфатом
вірогідно не відрізнялися від показників контрольної групи тварин, тоді
як ці величини виявляють порушення фібриноутворення через кількісне та
якісне порушення фібриногену й наявність інгібіторів тромбіну (В.П.
Балуда, 1995). Cукцифенат підсилює ретракцію кров’яного згустку на 89% у
порівнянні з контролем (р.>r2

4

^

?

O

2

4

?

??

d?th`„?

h

h

h

7

7

8°?????(?>?6?YMMA5

d?th`„Aea$

7

$

8\

$

8\

$

\

?kd?

\

c~c?c3/4¤VJJJJ>

\

¦-¦occUUUUH’kd(

8\

$

’kda

8\

$

8\

$

\

\

d?th

Eнази та сукцифенату відбувалося повне гальмування процесу
стрептокіназної активації фібринолізу, про що свідчить індекс інгібіції,
який дорівнює 10, утворення повноцінного фібринового згустку і
збереження динамічних властивостей фібринових ниток, які формуються, що
підтверджується збільшенням максимальної амплітуди тромбоеластограми
(характеризує щільність, еластичність та величину фібринового згустку) в
2,9 рази в порівнянні зі стрептокіназним контролем (рВИСНОВКИ У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що визначається експериментальним обґрунтуванням доцільності використання сукцифенату в якості гемостатичного препарату при паренхіматозних і капілярних кровотечах. 1. Середньосмертельна доза сукцифенату при внутрішньоочеревинному введенні білим мишам і щурам складає 3500 (3875,5(3124,5) мг/кг та 3166,7 (3509,5(2823,9) мг/кг, відповідно; при внутрішньошлунковому введенні мишам LD50(8000 мг/кг, щурам – LD50(11000 мг/кг (VI клас токсичності за класифікацією К.К. Сидорова, тобто відносно нешкідливі речовини). Ефективна доза сукцифенату (ED50) при внутрішньоочеревинному введенні щурам за умов моделювання різаної рани печінки за показником зменшення часу кровотечі дорівнює 13,9 (8,6(19,2) мг/кг маси тіла. За широтою терапевтичної дії сукцифенат перевершує (-амінокапронову кислоту в 4,6 рази. 2. Сукцифенат (внутрішньовенно, 13,9 мг/кг щоденно протягом 20 діб) підвищує кількість тромбоцитів у периферичній крові щурів та їх агрегаційну здатність (20-та доба дослідження) на 40% і 280%, відповідно (р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020