ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ТУЧИНСЬКА МАРИНА АНАТОЛІЇВНА
УДК: 616.127-005.8-085.225.2:611.018.74:577.112]
Дозозалежний вплив інгібіторів апф та бета-адреноблокаторів на функцію
ендотелію та процеси ремоделювання міокарда у хворих, що перенесли
інфаркт міокарда
14.01.11 – кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків – 2004Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків
Науковий керівник – доктор медичних наук, професор
Волков Володимир Іванович,
Інститут терапії АМН України, м. Харків, завідувач відділу атеросклерозу
та його ускладнень
Офіційні опоненти – доктор медичних наук, професор
Ковальова Ольга Миколаївна,
Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач
кафедри пропедевтики внутрішніх
хвороб № 1
доктор медичних наук, професор
Ніконов Вадим Володимирович,
Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач
кафедри швидкої та невідкладної допомоги
Провідна установа – Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска
АМН України, м. Київ, відділ інфаркту міокарда та відновлювального
лікування.
Захист відбудеться “ 25 ” червня 2004 р. о 10 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному
медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного
медичного університету (м. Харків, проспект Леніна, 4).
Автореферат розісланий “ 20 ” травня 2004 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук, доцент Л.І. Овчаренко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. За даними робочої групи Товариства по вивченню
серцевої недостатності регулярна корекція симптомів хронічної серцевої
недостатності (ХСН) у країнах Європи потрібна понад 45% пацієнтів, що
перенесли інфаркт міокарда. Збільшення числа осіб, що пережили інфаркт
міокарда, поряд із прогресуючим постарінням населення і значною
кількістю пацієнтів із неадекватним контролем артеріальної гіпертензії
роблять проблему оптимізації лікування ХСН найважливішою в сучасній
кардіології (Арутюнов
Г. П., 2001).
У основі сучасних схем лікування ХСН лежать теорії, що пояснюють її
патогенез. Узвичаєною в даний час стала нейрогормональна теорія, згідно
якої початкове ушкодження міокарда активує ендогенні нейрогормональні
системи, які справляють негативні ефекти на міокард та кровообіг
(Tziakas D. N. et al, 2003). Вважається, що активація
ренин-ангіотензин-альдостеронової та симпатоадреналової систем після
інфаркту міокарда ініціює ремоделювання та прогресуючу дисфункцію лівого
шлуночку (Udelson J. E. et al, 2003). Відповідно, основою довготривалої
терапії ХСН є нейрогуморальні модулятори – інгібітори
ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та ?-адреноблокатори з
діуретиками для контролю балансу рідини (Klein L. et al, 2003).
Початок широкому використанню інгібіторів АПФ при ХСН було покладено
дослідженням CONSENSUS (The CONSENSUS Trial Study Group, 1987). У
подальшому 4 крупних дослідження (SAVE, AIRE, SMILE, TRACE) показали
благодійний ефект інгібування АПФ після інфаркту міокарда. Інгібітори
АПФ значуще зменшували летальність у асимптомних хворих із дисфункцією
лівого шлуночку та симптомних пацієнтів із ХСН II-IV функціональних
класів (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця – NYHA),
покращували симптоми та фракцію викиду, зменшували частоту повторних
госпіталізацій та інфарктів (Klein L. et al, 2003).
До теперішнього часу досягнуто великого прогресу в з’ясуванні
патогенетичних основ дії інгібіторів АПФ та становленні практичних
підходів до їх призначення, але залишається ряд питань, пов’язаних з
використанням цих препаратів. Однією з актуальних проблем є проблема
вибору дози. Практичні лікарі вважають, що низькі дози інгібіторів АПФ
ефективні у такому ж ступені, як і високі, та титрують дози препаратів у
відповідності до артеріального тиску не тільки при гіпертензії, але й
при ХСН (Lonn E., 2001). Проте цілий ряд досліджень свідчить про
підвищення ефективності при збільшенні дози препарату: так у дослідженні
ATLAS встановлено достовірне зменшення смертності та повторних
госпіталізацій при застосуванні високих доз лізиноприлу (Ryden L. et al,
2000), у ехокардіографічних субдослідженнях клінічного випробування HOPE
відзначено, що позитивний вплив раміприлу на каротидний атеросклероз,
масу міокарда та функцію лівого шлуночку носить дозозалежний характер
(Lonn E. et al, 2001). Разом з цим є свідоцтва про відсутність переваг
високих доз інгібіторів АПФ у порівнянні з низькими (дослідження
NETWORK, CHIPS, HEDS) (The NETWORK Investigators, 1998; Clement D.L. et
al, 2000; Nanas J.N. et al, 2000). Таким чином, існуючі докази не
дозволяють визначити оптимальні дози інгібіторів АПФ у різних клінічних
ситуаціях (Lonn E., 2001).
В цілому ряді крупних випробувань була доведена висока ефективність
додавання до інгібіторів АПФ ?-адреноблокаторів, які за рахунок своєї
потужної нейрогуморальної дії та кардіопротекторного ефекту поліпшують
систолічну функцію лівого шлуночку та виживання хворих з ХСН (Kukin M.
L., 2002, Gheorghiade M. et al, 2003). На теперішній час не до кінця
з’ясованою характеристикою позитивного ефекту ?-адреноблокаторів при ХСН
є його зв’язок з підтримуючою дозою препарату (Воронков Л.Г., 2003).
Вплив різних доз метопрололу на виживання хворих із ХСН у дослідженні
MERIT-HF істотно не відрізнявся (Wikstrand J. et al, 2002). У той же час
в дослідженні МОСНА показано, що виживання хворих із ХСН та зростання
фракції викиду лівого шлуночку при лікуванні карведилолом носить
дозозалежний характер (Bristow M.R. et al, 1996). Не виключено, що
різниця обумовлена особливостями ?-адреноблокаторів. Серед трьох
?-адреноблокаторів (метопролол, бісопролол, карведилол), офіційно
рекомендованих для лікування ХСН, карведилол відрізняється унікальними
властивостями: неселективна ?-адреноблокада, ?1-адреноблокада, потужна
антиоксидантна дія (Book M. W., 2002). Безсумнівний інтерес викликає
визначення ступеню дозозалежності метаболічних ефектів карведилолу при
ХСН.
Таким чином, уявляється актуальним вивчення дозозалежного впливу
інгібіторів АПФ та ?-адреноблокатору карведилолу на перебіг захворювання
у пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, з позицій дії на значимі
патофізіологічні чинники розвитку серцевої недостатності: ремоделювання
міокарда лівого шлуночку, функціональний стан ендотелію.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана у рамках науково-дослідної роботи „Вивчити роль
ендотелійзалежних, імунозапальних факторів атеротромбозу у формуванні
клінічних форм ІХС та терапевтичне значення їх корекції” (№
держреєстрації 0101U000140) відділу атеросклерозу та його ускладнень
Інституту терапії АМН України. Автор брала участь у вивченні
дозозалежних ефектів інгібіторів АПФ та ?-адреноблокатору карведилолу у
хворих, що перенесли інфаркт міокарда.
Мета і задачі дослідження. Мета роботи – підвищити ефективність
лікування ХСН у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, на основі
вивчення впливу різних доз інгібіторів АПФ та ?-адреноблокаторів на
функціональний стан ендотелію та процеси ремоделювання міокарда.
Для досягнення мети були поставлені такі задачі:
Оцінити зміни показників функціонального стану ендотелію та
внутрішньосерцевої гемодинаміки при серцевій недостатності у хворих, що
перенесли інфаркт міокарда.
Вивчити ліпідний спектр крові та перекісне окислювання ліпідів при ХСН у
хворих, що перенесли інфаркт міокарда, та проаналізувати їх
взаємозв’язки з порушеннями функціонального стану ендотелію та міокарда
лівого шлуночка.
Дослідити вплив різних доз інгібітору АПФ лізиноприлу на функціональний
стан хворих та показники внутрішньосерцевої гемодинаміки.
Оцінити дозозалежність впливу інгібіторів АПФ на функціональний стан
ендотелію та перекісне окислювання ліпідів.
Дослідити зміни функціонального стану ендотелію, внутрішньосерцевої
гемодинаміки та метаболізм ліпідів під впливом різних доз карведилолу.
Обґрунтувати доцільність урахування дозозалежної дії інгібіторів АПФ та
?-адреноблокатору карведилолу на патогенетичні механізми прогресування
ХСН при виборі тактики призначення препаратів у залежності від
функціонального стану ендотелію, систолічної функції лівого шлуночку та
перекісного окислювання ліпідів при серцевій недостатності у хворих, що
перенесли інфаркт міокарда.
Об’єкт дослідження. Хворі на ішемічну хворобу серця, що перенесли
інфаркт міокарда, із проявами ХСН.
Предмет дослідження. Функціональний стан ендотелію, ліпідний спектр
крові, перекісне окислювання ліпідів (ПОЛ), структурно-функціональні
зміни міокарда лівого шлуночка, ефекти інгібіторів АПФ та
?-адреноблокаторів.
Методи дослідження. Клініко-інструментальні: фізікальне обстеження
хворих, рентгентелебачення органів грудної клітини, електрокардіографія
у спокої, тест 6-хвилинної ходьби, кількісна ехокардіоскопія.
Лабораторні: ферментативний метод визначення ліпідів (загальний
холестерин (ЗХС), холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ),
тригліцеридів (ТГ), холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ХС
ЛПНЩ),холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ)),
імуноферментні методи визначення показників функціонального стану
ендотелію (ендотеліну-1, циклічного 3′-5′-гуанозинмонофосфату (цГМФ),
стабільного метаболіту тромбоксану А2 – тромбоксану В2 (ТхВ2),
стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ1?), спектрофотометричні
методи визначення показників ПОЛ (малоновий діальдегід (МДА), дієнові
кон’югати (ДК),
SH-групи)
Наукова новизна отриманих результатів. Уперше встановлено, що позитивний
вплив інгібітору АПФ лізиноприлу на функціональний стан ендотелію має
виражений дозозалежний характер, посилюючись пропорційно збільшенню дози
препарату.
Малі та середні дози лізиноприлу справляють рівнозначний вплив на
активність ПОЛ, підвищення ж дози до цільового рівню призводить до
суттєвого збільшення антиоксидантного ефекту.
Показано, що у впливі на систолічну функцію лівого шлуночку середні та
цільові дози лізиноприлу перевищують ефекти малих доз, але між собою
суттєво не розрізняються. На масу міокарда лівого шлуночку найбільшу дію
справляють цільові дози, малі та середні дози впливають на цей показник
в однаково меншому ступені.
Карведилол спричиняє позитивний дозозалежний вплив не тільки на фракцію
викиду лівого шлуночку, але й на об’ємні характеристики та масу міокарда
лівого шлуночку.
Встановлено, що підвищення дози карведилолу сприяє більш істотному
зменшенню рівнів ендотелійзалежних вазоконстрикторів, атерогенних
ліпідних фракцій, збільшенню ХС ЛПВЩ.
Практичне значення одержаних результатів. Показано, що призначення
інгібіторів АПФ та карведилолу у дозах, максимально наближених до
цільових, добре переноситься, викликаючи побічні ефекти у кількості,
співставленій з частотою побічних ефектів малих доз.
Продемонстровано, що наближені до цільових дози інгібіторів АПФ та
карведилолу за клінічними та патогенетичними ефектами перевершують менші
дози.
Показано цінність динамічного дослідження ендотелійзалежних медіаторів,
ПОЛ у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, для об’єктивної оцінки
стану та визначення ефективності проведеної терапії інгібіторами АПФ та
карведилолом.
Обґрунтована доцільність урахування дозозалежності ефектів інгібіторів
АПФ та карведилолу для вибору тактики їх призначення та на цій основі
запропоновано диференційовані підходи до використання цих препаратів в
залежності від функціонального стану ендотелію, показників ПОЛ та
внутрішньосерцевої гемодінаміки.
Результати роботи впроваджені у роботу клінік Інституту терапії АМН
України (м. Харків), Харківських міських клінічних лікарень №№ 8, 27,
28; Сумської обласної лікарні, що підтверджено актами впровадження.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана за час навчання
в аспірантурі в Інституті терапії АМН України, м. Харків. Самостійно
зробила патентно-інформаційний пошук і провела аналіз наукової
літератури з теми дисертації. Проводила добір хворих і забезпечувала
їхнє обстеження. Підбір диференційованої терапії і контроль за
ефективністю лікування здійснювався з особистою участю автора. Проводила
підготовку і створення банку біологічного матеріалу (плазма, сироватка
крові). Брала безпосередню участь у проведенні імуноферментного
визначення ендотеліну-1, цГМФ, ферментативному визначенні ліпідів.
Розробила карти обстеження хворих, вела первинну документацію. Проводила
статистичну обробку отриманих результатів і оформляла дисертаційну
роботу. З 11 друкованих праць за матеріалами дисертації 8 виконані у
співавторстві, роль автора у яких полягала у проведенні клінічного,
функціонального обстеження хворих, статистичної обробки та аналізі
одержаних даних.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на
Республіканській науково-практичній конференції „Атеросклероз и
атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении” (м. Харків, 2001
р.), науково-практичних конференціях з актуальних проблем клініки
внутрішніх хвороб Інституту терапії АМН України (м. Харків, 2002-2003
рр.), засіданні Харківського наукового медичного товариства (м. Харків,
2002 р.), об’єднаному пленумі Українських наукових товариств
кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю
“Серцева недостатність – сучасний стан проблеми” (м. Київ, 2002 р.)
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 робіт, у тому
числі 5 статей у фахових виданнях, 6 робіт – у матеріалах та збірниках
тез конференцій і пленуму.
Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 158
сторінках машинописного тексту, складається з вступу, трьох підрозділів
огляду літератури, розділу матеріалу та методів досліджень, 3 розділів
результатів власних досліджень, закінчення, висновків і практичних
рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 251
найменування, 227 із яких – латиницею, 24 – кирилицею, що складає 26
сторінок. Робота ілюстрована 37 таблицями і 3 рисунками, які окремо
займають 3 повні сторінки.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. При виконанні роботи обстежено 108
хворих, що перенесли інфаркт міокарда, із ХСН II – III функціональних
класів (ФК). Вік обстежених – 35 – 77 років (середній вік – (57,10±1,07)
років). Контрольну групу склали 20 осіб без клініко-інструментальних
ознак серцево-судинних захворювань у віці від 34 до 62 років (у
середньому (51,32±1,51) років).
У комплекс обстеження входило визначення імуноферментним методом
ендотелійзалежних медіаторів: стабільного метаболіту простацикліну –
6-кето-ПГФ1?, цГМФ, ендотеліну-1, ТхВ2, ферментативним методом ліпідних
показників – ЗХС, ХС ЛПВЩ, ТГ з розрахунком за формулами рівнів ХС ЛПНЩ
та ХС ЛПДНЩ, оцінка перекісного окислювання ліпідів за такими
показниками, як МДА, ДК, SH-групи. Інструментальні методи включали:
електрокардіографію у спокої, тест 6-хвилинної ходьби,
рентгентелевізійне дослідження органів грудної клітки, кількісну одно- і
двомірну ехокардіоскопію з визначенням кінцево-систолічного та
кінцево-діастолічного розмірів, кінцево-систолічного та
кінцево-діастолічного об’ємів (КСО, КДО), ударного об’єму, маси міокарда
лівого шлуночку (ММЛШ) і фракції викиду (ФВ).
Усі хворі отримували базисну терапію – інгібітор АПФ лізиноприл, аспірин
(100 мг на добу), діуретики (фуросемід, гіпотіазид), ізосорбіду дінітрат
(20-40 мг на добу), крім того 40 хворим призначався ?-адреноблокатор
карведилол. У залежності від призначеної дози лізиноприлу та карведилолу
хворі були розподілені на 5 груп: (1) 22 хворих отримували лізиноприл у
добовій дозі 2,5-5 мг на добу, (2) 24 хворих – 7,5-10 мг лізиноприлу на
добу, (3) 22 пацієнта –
15-20 мг лізиноприлу на добу; (4) 20 хворих поряд 2,5-5 мг лізиноприлу
отримували карведилол у добовій дозі 12,5-25 мг, (5) 20 хворим
карведилол призначався у дозі 37,5-50 мг на фоні прийому 2,5-5 мг
лізиноприлу. Підбір дози лізиноприлу проводили методом титрування,
починаючи з 2,5 мг із поступовим збільшенням дози до максимально
переносимої для кожного пацієнта індивідуально. Стартова доза
карведилолу була 3,125 мг 2 рази на добу, дозу препарату збільшували
кожні 7 днів при задовільній переносимості попереднього етапу титрування
до дози максимально наближеної до цільової. Обстеження хворих проводили
до й після 12 тижнів лікування, включаючи період титрування.
Результати дослідження і їх обговорення. При аналізі змін показників
функціонального стану ендотелію встановлено, що у обстежених хворих були
суттєво підвищені рівні ендотеліну-1 (на 83,23 %, р0,05). У групі ж пацієнтів, що одержувала
дози лізиноприлу максимально наближені до цільових зниження
функціонального класу ХСН (на (0,65±0,05)) виявилося більше істотним не
тільки в порівнянні з динамікою функціонального стану хворих, що
одержували малі дози лізиноприлу (р
.
0
@r?
I
?
0
\
^
`
Oe
O
U
@x0
2
?
?
??????????
?????
???????????th??????
p’—??D!¦???ooooaooUIIIoooooAAA¶
d?th`„?a$
d?th`„?a$
Aовірними і перевершували кількісну динаміку цих показників у групах
хворих, що одержували малі й середні дози лізиноприлу достовірно
(рПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
6-кето-ПГФ1( - стабільний метаболіт простацикліну
АПФ - ангіотензинперетворюючий фермент
ДК - дієнові кон’югати
ЗХС - загальний холестерин
КДО - кінцево-діастолічний об’єм
КСО - кінцево-систолічний об’єм
МДА - малоновий діальдегід
ММЛШ - маса міокарда лівого шлуночку
ПОЛ - перекісне окислення ліпідів
ТГ - тригліцериди
ТхВ2 - тромбоксан В2
ФВ - фракція викиду
ФК - функціональний клас
ХС ЛВЩ - холестерин ліпопротеїнів високої щільності
ХС ЛДНЩ - холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності
ХС ЛНЩ - холестерин ліпопротеїнів низької щільності
ХСН - хронічна серцева недостатність
цГМФ - циклічний 3'-5'-гуанозинмонофосфат
PAGE 20
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
