ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
МОЗГОВА ЮЛІЯ МИКОЛАЇВНА
УДК 616.12 – 008.46 – 036.12 – 002 – 091.818 : 612.017.1] –
085.225.2
Динаміка апоптоз-опосередкованих та імунозапальних факторів при
лікуванні хронічної серцевої недостатності бета-адреноблокаторами
14.01.11-кардіологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків – 2007
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ
України.
Науковий керівник: Заслужений діяч науки і техніки України,
доктор медичних наук, професор
Кравчун Павло Григорович,
Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач
кафедри госпітальної терапії.
Офіційні опоненти:
Заслужений діяч науки і техніки України,
доктор медичних наук, професор
Власенко Михайло Антонович,
Харківська медична академія післядипломної освіти
МОЗ України, завідувач кафедри терапії та нефрології;
доктор медичних наук, старший науковий співробітник
Єрмакович Ірина Іванівна,
ДУ “Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України”,
завідуюча відділом популяційних досліджень.
.
Провідна установа:
Національний науковий центр “Інститут кардіології
ім. акад. М.Д. Стражеска”, АМН України,
відділ серцевої недостатності, м. Київ.
Захист відбудеться 15.06. 2007 р. о 12 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному
медичному університеті МОЗ України за адресою: 61022, м. Харків, пр.
Леніна, 4.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного
медичного університету: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.
Автореферат розісланий 12.05. 2007 року
Учений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук, доцент
Фролова Т.В.ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) є істотною
медико-соціальною проблемою, в тому числі в Україні. За даними
національних реєстрів європейських країн та епідеміологічних досліджень,
поширеність ХСН серед дорослого населення становить 1–5 % та зростає
пропорційно до віку, та в осіб віком понад 65 років вона становить 10 %
(Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики,
лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності, 2006).
Точної статистики щодо поширеності захворювання в Україні немає, але
можна припустити, що таких пацієнтів не менше ніж 1–1,5 млн. (Коваленко
В.М., 2004). Це лише хворі зі зниженою насосною функцією лівого шлуночка
та явними симптомами декомпенсації. Приблизно стільки ж пацієнтів мають
симптоми захворювання при нормальній систолічній функції серця й удвічі
більше з безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка. Таким чином,
йдеться про 3–5 млн. хворих, причому їх число продовжує зростати. У
країнах Об’єднаної Європи число хворих на серцеву недостатність
перевищує 10 млн. (Remme W.J., Swedberg K., 2001). За даними
Національного Інституту Серця, Легенів та Крові, у США на хронічну
серцеву недостатність страждають більш ніж 5 млн. пацієнтів та щорічно
діагностується 400 тисяч нових випадків захворювання (National Heart,
Lung and Blood Institute, 2003). Прогноз при серцевій недостатності, за
визначенням вчених, можливо порівняти з таким при найбільш несприятливих
видах злоякісних новоутворень (Murray J., Stewart S., 2000; Valgimigli M
та інш., 2005). Ці дані свідчать про необхідність подальшого вивчення
ланок патогенезу захворювання, визначення предикторів несприятливого
прогнозу захворювання з метою оптимізації терапевтичних програм.
Протягом останнього десятиріччя доведено, що при серцевій недостатності
ступінь порушень систолічної та/або діастолічної функцій міокарда часто
не корелює з виразністю клінічних проявів (Dini F.L та інш., 2000; Li
Y. та інш., 2004). Існують докази того, що гемодинамічні порушення
сприяють запуску комплексу ендогенних механізмів, що поглиблюють
ураження міокарда й прогресування порушень периферичної циркуляції.
Серед цих механізмів провідна роль належить дисбалансу нейрогуморальних
систем (Воронков Л.Г., 2001; Малая Л.Т., 2002). Активація
симпато-адреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем сприяють
збільшенню секреції цитокінів – низькомолекулярних медіаторів білкового
походження, синтезованих різними типами клітин, які, в свою чергу,
викликають патофізіологічні та патоморфологічні зміни при хронічній
серцевій недостатності (Bozkurt B, 2000; Kovalyova O., Asheulova T,
2001; Koike A. та інш., 2001; Волков В.І. та інші, 2003). Аномальна
відповідь реакції запалення – важливий чинник у розвитку й прогресуванні
захворювання. Існують дані, що високий рівень С-реактивного протеїну
(СРП) є маркером несприятливого прогнозу при ХСН (J.L. Alonso-Martinez
та інш., 2002). Низка інтерлейкінів (ІЛ), зокрема фактор некрозу
пухлин-( (ФНП-(), є фізіологічними індукторами апоптозу (Iversen Р.О.,
та інш., 2001; HYPERLINK
“http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&do
pt=AbstractPlus&list_uids=15925558&query_hl=2&itool=pubmed_docsum”
Torre-Amione G. , 2005).
При серцевій недостатності процес “запрограмованої клітинної смерті” має
катастрофічний характер – інтенсивність загибелі кардіоміоцитів
перевищує контрольні величини в 230 разів (Moe G.W., та інш., 2002).
За сучасними уявленнями, апоптоз асоціюється експресією специфічних
поверхневих клітинних рецепторів Fas/APO-1 (sCD95), які мають
спорідненість до ФНП-б (Kubota T. та інш., 2001; Chao W. та інш.,
2005). Можливо, втрата функціонуючих клітин, що спостерігається при
переході від компенсаторної гіпертрофії до ХСН, обумовлена саме
апоптозом (L. Rossig та інш., 2004; Li Y та інш., 2004). Однак, у цей
час ще неможливо вирішити, чи є апоптоз причиною або частиною
патогенетичного ланцюга розвитку ХСН (Kang P. та інш., 2000).
Вивчення динаміки цитокінового балансу, рівнів “сигнальних” молекул
апоптозу при серцевій недостатності та у міру її прогресування, має
істотне значення для визначення перебігу захворювання і прогнозу для
кожного хворого. Залишаються маловивченими антицитокінові та
антиапоптичні ефекти лікарських засобів, у тому числі й
в-адреноблокаторів, що ввійшли в міжнародні стандарти лікування
патології. Визначені питання підлягають комплексному дослідженню та
роблять запропоновану роботу актуальною в умовах високої поширеності й
високої смертності при серцевій недостатності в нашій країні.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
відповідно до плану науково-дослідних робіт Харківського державного
медичного університету МОЗ України і є складовою частиною
науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії на тему: “Роль
клітинних, імунозапальних і нейрогуморальних механізмів хронічної
серцевої недостатності в реалізації ефектів нейромодулюючої терапії” (№
державної реєстрації 0105U002753, шифр ИН.14.01.11). У рамках зазначеної
теми автором проводився підбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження
в динаміці спостереження, лікування, дослідження стану
внутрішньосерцевої гемодинаміки за допомогою допплер-ехокардіографії,
статистична обробка та аналіз отриманих результатів.
Мета та завданя дослідження. Підвищення ефективності діагностики та
лікування хронічної серцевої недостатності на основі комплексної оцінки
рівня про- і протизапальних цитокінів, С-реактивного протеїну,
показників апоптоз-опосередкованих факторів, параметрів
морфофункці-онального стану серця й участі зазначених змін у реалізації
ефектів в-адреноблокаторів.
Для досягнення мети були постановлені такі завдання:
1. Оцінити рівні про- й протизапальних цитокінів, С-реактивного протеїну
залежно від тяжкості перебігу хронічної серцевої недостатності.
2. Визначити особливості активації апоптоз-опосередкованих факторів при
різних функціональних класах (ФК) хронічної серцевої недостатності.
3. Вивчити особливості порушень систолічної та діастолічної функцій
серця при різних функціональних класах хронічної серцевої недостатності.
4. Побудувати регресійні моделі функціональних класів хронічної серцевої
недостатності з урахуванням параметрів морфофункціонального стану серця,
рівнів про- й протизапальних цитокінів, С-реактивного протеїну та
апоптоз-опосередкованих факторів.
5. Виявити предиктори вісімнадцятимісячного несприятливого прогнозу
хворих на хронічну серцеву недостатність.
6. Провести порівняльну оцінку клініко-гемодинамічних та фармакологічних
ефектів бісопрололу та карведилолу у хворих на хронічну серцеву
недостатність.
Об’єкт дослідження – хронічна серцева недостатність зі зниженою
систолічною функцією лівого шлуночка.
Предмет дослідження – динаміка рівнів про- та протизапальних цитокінів,
апоптоз-опосередкованих факторів, ремоделювання серця, прогноз.
Методи дослідження: клініко-інструментальні, антропометричні,
імуноферментні й статистичні методи.
Наукова новизна отриманих результатів. Вивчено особливості активації
апоптоз-опосередкованих факторів у хворих на хронічну серцеву
недостатність залежно від тяжкості її перебігу. Виявлено, що при II та
III ФК захворювання головним шляхом реалізації процесу апоптозу є
система “трансдюсер-рецептор”. При IV ФК активація апоптозу реалізується
як за рахунок рецепторно-опосередкованого, так і безрецепторного шляхів.
У роботі продовжено вивчення залежностей динаміки рівнів про- й
протизапальних цитокінів, С-реактивного протеїну залежно від ФК
хронічної серцевої недостатності. Виявлено, що у хворих на ХСН III та IV
ФК ХСН відбувається підвищення сироваткового вмісту ФНП-б та ІЛ-1в,
зниження рівня ІЛ-4 при IV ФК. Сироватковий рівень С-реактивного
протеїну прогресивно зростає, починаючи з II ФК.
Знайшло подальший розвиток вивчення процесів ремоделювання серця у
хворих на хронічну серцеву недостатність з урахуванням параметрів,
отриманих при допплер-ехокардіографії як лівих, так і правих відділів
серця. Виявлено, що з ростом ФК захворювання відбувається збільшення
порожнин лівого шлуночка, передсердя, зменшення інотропної дисфункції
міокарда. Для хворих з I-II ФК ХСН характерний перший тип діастолічної
дисфункції лівого шлуночка, при III ФК відбувається його модифікація у
другий тип. Починаючи з II ФК відбувається дилатація порожнини правого
шлуночка, зниження його скорочувальної та діастолічної функцій на тлі
зростання тиску в легеневій артерії й розширення порожнини правого
передсердя.
У роботі вдосконалений метод стратифікації несприятливого
вісімнадцятимісячного прогнозу на основі комплексного застосування
інструментальних та біохімічних методів досліджень хворих. Виявлено, що
найбільш значущими факторами є: збільшення величини кінцево-систолічного
об’єму (КСО) та кінцево-діастолічного тиску (КДТ); зниження фракції
викиду (ФВ), тривалості індексу ізоволюмічного послаблення лівого
шлуночка (IVRT), значення величини індексу маси тіла; підвищення
сироваткових рівнів С-реактивного протеїну та sCD95.
Уперше за допомогою покрокового регресійного аналізу побудовані моделі
функціональних класів захворювання.
В роботі продовжено вивчення впливу карведилолу та бісопрололу на
перебіг захворювання. Виявлено, що застосування карведилолу порівняно з
бісопрололом сприяє більшою мірою регресу патологічного ремоделювання
міокарда, зниженню сироваткових рівнів ФНП-б та С-реактивного протеїну,
а також призводить до зменшення вмісту ІЛ-1в та до зниження індексу
ІЛ-1в/ІЛ-4. Використання обох в-адреноблокаторів однаковою мірою зменшує
концентрацію трансдюсера екзогенного шляху активації системного апоптозу
(sCD95).
Практичне значення отриманих результатів. Оцінка толерантності до
фізичного навантаження, показників морфофункціонального стану серця,
індексу маси тіла у хворих на хронічну серцеву недостатність зі зниженою
систолічною функцією лівого шлуночка дозволяє відокремити осіб з
несприятливим вісімнадцятимісячним прогнозом та дозволяє оптимізувати
діагностику та контроль за лікуванням хворих на хронічну серцеву
недостатність.
Застосування в-адреноблокаторів у хворих на хронічну серцеву
недостатність дає можливість зменшення прогресування й регресу
патологічного ремоделювання міокарда, а також зниження сироваткових
рівнів прозапальних цитокінів та трансдюсера рецепторного шляху
активації системного апоптозу. З урахуванням фармакологічних
властивостей в-адреноблокаторів, застосування карведилолу є доцільним у
хворих на хронічну серцеву недостатність із високим рівнем артеріального
тиску; використання бісопрололу є виправданим при тахікардії.
Результати досліджень використовуються в навчальному процесі кафедр
госпітальної терапії Харківського державного медичного університету і
кафедри терапії та нефрології Харківської академії післядипломної
освіти; впроваджені у лікувальну роботу кардіологічного відділення
Сумського обласного госпіталю для інвалідів Вітчизняної війни,
терапевтичного відділення Сумської обласної клінічної лікарні,
терапевтичного відділення Балаклійської центральної районної лікарні,
інфарктного відділення 27-ї міської клінічної лікарні м.Харкова.
Особистий внесок здобувача. Матеріали, які подані в роботі, є особистим
внеском автора у вирішенні проблеми, що вивчається. Дисертантом
самостійно розроблено програму дослідження, особисто здійснено відбір
тематичних хворих, їх детальне обстеження, лікування та динамічне
спостереження за станом їхнього здоров’я, розроблено карти обстеження
хворих. Автор проводила інструментальне дослідження морфофункціонального
стану серця, визначення показників трофологічного стану, самостійно
проводила забір матеріалу для досліджень, брала участь в проведенні
імуноферментного аналізу сироватці крові для визначення рівнів
апоптоз-опосередкованих факторів, про- та протизапальних цитокінів,
С-реактивного протеїну. Дисертант особисто виконала науковий аналіз
отриманих результатів та їх статистичну обробку, підготувала матеріали
до друку.
Апробація результатів дисертації. Основні положення й результати
дисертації були доведені та обговорені на XV з’їзді терапевтів України
(м. Київ, 2004 р.), науково-практичній конференції “Сучасна медична
наука обличчям до терапевтичної практики” (м. Харків, 2005 р.),
науково-практичній конференції “Терапевтичні читання: алгоритми сучасної
діагностики й лікування внутрішніх хвороб”, присвяченій пам’яті
академіка Л. Т. Малої (м. Харків, 2005 р.), IV
Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (м. Київ, 2005
р.), міжвузівській конференції молодих вчених Харківського державного
медичного університету „Медицина третього тисячоріччя” (м. Харків, 2006
р.), науково-практичній конференції “Актуальні проблеми внутрішньої
медицини” (м. Харків, 2006 р.).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових праць, з них 6
– у виданнях, рекомендованих ВАК України (3 – самостійно), 11 тез в
матеріалах науково-практичних конференцій, з’їзду та конгресів.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду
літератури, опису методів дослідження, трьох розділів аналізу отриманих
результатів, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку
використаних джерел. Робота виконана на 181 сторінках машинописного
тексту, ілюстрована 43 таблицями та 5 малюнками. Перелік літературних
джерел нараховує 260 джерел: 65 кирилецею, 195 – латиною, що складає 26
сторінок.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Обстежено 124 хворих (83 чоловіки та 41
жінка, середній вік становив 64,3 ± 5,1 року) на хронічну серцеву
недостатність із систолічною дисфункцією лівого шлуночка, І – ІV ФК. У
всіх хворих ХСН була обумовлена ішемічною хворобою серця. До першої
групи включено 32 пацієнта із хронічною серцевою недостатністю І ФК
(25,8%). У другу групу ввійшов 31 хворий (25,0%) з ІІ ФК. Третю групу
склав 31 хворий (25,0%) з хронічною серцевою недостатністю ІІІ ФК. До
четвертої групи ввійшло 30 хворих (24,2%) із ІV ФК захворювання.
Стратифікацію ХСН проводили з використанням критеріїв, рекомендованих
Українською асоціацією кардіологів (Рекомендації Української асоціації
кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої
недостатності у дорослих, 2006) та згідно Наказу МОЗ України №54 від
12.02.2002 року.
Контрольну групу склала 31 особа відповідної статі та віку, без
клініко-інструментальних ознак хронічної серцевої недостатності.
Клініко-інструментальне обстеження хворих проводилося на базі ДУ
„Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України”. Усім хворим проводилося
комплексне обстеження при включенні в дослідження та через 18 місяців.
Допплер-ехокардіографічне дослідження виконували за загальноприйнятими
методиками на сонографі Aloka SSD-280 LS (Японія).
Сироваткові рівні цитокінів (ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-4) та С-реактивного
протеїну визначалися за допомогою імуноферментного методу із
застосуванням наборів реагентів “ProCon TNF”, “ProCon IL-1”, “ProCon
IL-4” “Протеїновий контур” (Росія) та “CRP EIA KIT 107-1668Z”, фірми
“DAI” (США), відповідно. Сироваткові рівні апоптоз-опосередкованих
факторів sCD95 і р53 визначали імуноферментним методом із застосуванням
наборів “sCD95 (APO1/Fas) ELISA KIT” та “р53 ELISA KIT”, відповідно,
фірми “DIACLONE Research” (Франція).
Згідно з протоколом дослідження 64 (51,6%) пацієнта на тлі базисної
терапії приймали бісопролол (бісопролол-ратіофарм, Ratiopharm,
Німеччина), 60 (48,4%) хворих отримували карведилол (коріол, KRKA,
Словенія). Препарати призначались згідно з титраційними схемами (Task
Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, 2005).
При проведенні статистичних розрахунків використовували одно- та
двовибірковий критерій t Studenta, однофакторний дисперсійний аналіз
(ANOVA) та метод апостеріорного порівняння середніх (за Тьюкі),
кореляційний та покроковий регресійний аналіз, непараметричний метод
Пуассона. Усі статистичні процедури проводили за допомогою пакетів
прикладних програм STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США), Statgraphics 2.3
(StatGraph Corp., США) та Microsoft Excel 2000.
Результати дослідження та їх обговорення. Під час виконання роботи
встановлено, що сироваткова концентрація ІЛ-1в була підвищеною у
пацієнтів з III ФК порівняно з контрольним значенням (49,2%, при
р*3/4oF
H
?
¶
a
6
d
???????*~3/4o?
?
¶
TH
a
??????
??????????
??
?????
oooooooocsscssoooooooOOOC
ищував референтний, а також в I та у II групах (на 36,1%, на 28,8% та на
10,2%, відповідно). Подібна ситуація спостерігалася й у IV групі.
Отримані дані можуть вказувати на феномен геодинамічної взаємодії
шлуночків (Stoian I., та інш., 2001), про що свідчить також прогресуюче
підвищення (від I до IV ФК) рівня тиску в легеневій артерії.
За 1,5 роки тривалості даного дослідження з 124 хворих померло 25
(20,2%): 5 (20%) – на фоні повторного інфаркту міокарда. 1 хвора (4%) –
під час гострого порушення мозкового кровообігу на фоні значущого
прогресування серцевої недостатності. У 19 пацієнтів (76,0%) смерть
настала на тлі декомпенсації серцевої недостатності. У цілому хворі, що
померли мали більш тяжкий перебіг серцевої недостатності. Так, IV ФК
діагностувався в 84,0% випадків порівняно з 9,1% відповідно до хворих,
що залишилися жити (p 2 ОД.
У підгрупі хворих, що на тлі базисної терапії приймали бісопролол було
досягнуто більше зниження частоти серцевих скорочень (на 31,8%)
порівняно з пацієнтами, що приймали карведилол (p 2 ЕД.
3. Застосування в-адреноблокаторів карведилолу та бісопрололу у хворих
на хронічну серцеву недостатність дає можливість зменшення прогресування
й регресу патологічного ремоделювання міокарда, а також зниження
сироваткових рівнів прозапальних цитокінів та трансдюсера рецепторного
шляху активації системного апоптозу.
4. З урахуванням фармакологічних властивостей в-адреноблокаторів,
застосування карведилолу доцільно у хворих на хронічну серцеву
недостатність із високим рівнем артеріального тиску; використання
бісопрололу є найбільш виправданим при тахікардії.
СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
Мозговая Ю.Н. Взаимосвязь иммуновоспалительных факторов и тяжести
течения хронической сердечной недостаточности // Медицина сьогодні і
завтра. – 2005. – № 3. С. 50-54.
Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н., Рачинский И.Д. Регрессионные модели
функциональных классов хронической сердечной недостаточности // Вісник
Сумського державного університету.- 2005. – №7 (79). – С.126-135. Автор
проводила клінічне та інструментальне обстеження хворих, статистичну
обробку та аналіз отриманих результатів.
Рудык Ю.С., Мозговая Ю.Н. Аспекты взаимосвязи апоптоза и тяжести течения
хронической сердечной недостаточности // Український терапевтичний
журнал. – 2005. – №4.- С.42-45. Дисертант самостійно проводила
обстеження хворих, вивчала рівні апоптоз-опосередкованих факторів у
хворих із хронічною серцевою недостатністю, статистичну обробку
отриманих результатів, зробила висновки.
Мозговая Ю.Н. Динамика морфофункционального состояния сердца в
зависимости от тяжести течения хронической сердечной недостаточности //
Український медичний альманах. – 2005. – Т.8, №4. – С. 140-142.
Мозговая Ю.Н. Терапевтические возможности применения в-блокаторов и их
влияние на состояние сигнальных молекул апоптоза и иммуновоспалительных
факторов у больных хронической сердечной недостаточностью // Український
медичний альманах. – 2006. – № 3. С. 90-92.
Беловол А.Н., Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Стратификация прогноза больных
хронической сердечной недостаточностью // Врачебная практика. – 2006. –
№ 4. – С. 44-47. Автор забезпечувала обстеження хворих, аналіз та
узагальнення отриманих результатів, проводила статистичну обробку
отриманих даних.
Мозговая Ю.Н., Кравчун П.Г. Роль “провоспалительных” цитокинов в
развитии хронической сердечной недостаточности // XV з’їзд
терапевтів України: Матеріали з’їзду. – Київ, 2004. – С.67-68. Внесок
дисертанта полягав у обстеженні хворих на хронічну серцеву
недостатність, аналізі та математичній обробці даних, узагальненні
отриманих результатів.
Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Апоптоз: природа феномена и его роль при
хронической сердечной недостаточности // Актуальні проблеми захворювань
серцево-судинної системи: Матеріали науково-практичної конференції. –
Донецьк, 2005. – С.22–27. Автор провела пошук та обробку літературних
даних, зробила висновки.
Мозговая Ю.Н. Влияние цитокиновой агрессии на прогрессирование ХСН //
Досягнення молодих вчених – майбутнє медицини: Матеріали
науково-практичної конференції молодих вчених. – Харків, 2005.– С.64.
Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Взаимосвязь уровней провоспалительных
цитокинов и показателей массы тела у больных ХСН // Лекарства человеку.
Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных
средств: Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції з
міжнародною участю. – Харків, 2005. – С. 51–52. Автор брала участь у
відборі хворих для дослідження, проводила клінічне та інструментальне
обстеження пацієнтів.
Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Апоптоз как механизм прогрессирования
хронической сердечной недостаточности // Терапевтичні читання: алгоритми
сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб, присв’яченої
пам’яті академіка Л.Т.Малої: Матеріали науково-практичної конференції. –
Харків, 2005. – С. 123. Автором проведено відбір хворих, статистична
обробка отриманих результатів, оформлення і підготовка матеріалів до
друку.
Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н., Титова А.Ю. Иммуновоспалительные
механизмы прогрессирования хронической сердечной недостаточности //
Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики: Матеріали
наукових праць науково-практичної конференції. – Харків, 2005. – С.84.
Дисертант приймала участь у зборі матеріалу та визначенні імунозапальних
факторів у хворих, зробила висновки.
Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Влияние факторов апоптоза на трофологический
статус пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью // IV
Національний конгрес геронтологів та геріатрів України: Матеріали
конгресу. – Київ, 2005. – С.144. Автором проведено відбір хворих,
клінічні та функціональні методи дослідження, підготовлено матеріали до
друку.
Мозговая Ю.Н., Титова А.Ю. Моделирование функциональных классов
хронической сердечной недостаточности // Медицина третього тисячоліття:
Матеріали конференції молодих вчених Харківського державного медичного
університету – Харків, 2006. – С. 64-65. Автор проводила відбір хворих,
клінічні та функціональні методи дослідження, статистичну обробку
отриманих результатів, підготовила матеріал до друку.
Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Влияние терапии бета-адреноблокаторами на
состояние внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН // Щорічні читання:
терапевтична клініка від науки до практичної охорони здоров’я,
присвячені пам’яті академіка Л.Т.Малої: Матеріали науково-практичної
конференції. – Харків, 2006. – С. 76. Автор брала участь у відборі,
клінічному і функціональному обстеженні хворих, обробці та інтерпретації
отриманих результатів.
Кравчун П.Г., Мозговая Ю.Н. Клиническое течение хронической сердечной
недостаточности под влиянием терапии бета-адреноблокаторами //
Акту-альні проблеми внутрішньої медицини: Тези доповідей
науково-практичної конференції. – Харків, 2006. – С. 29-30. Дисертант
здійснювала набір клінічного матеріалу, проводила аналіз та статистичну
обробку отриманих даних, обґрунтувала висновки
Кравчун П.Г., Мозгова Ю.М. Динаміка сироваткових рівнів “сигнальних”
молекул апоптозу при лікуванні хронічної серцевої недостатності
бісопрололом // XI конгрес Світової федерації лікарських товариств:
Матеріали конгресу. – Полтава, 2006. – С. 289. Автор приймала участь у
зборі матеріалу та визначала рівні апоптоз-опосередкованих факторів у
хворих на хронічну серцеву недостатність, аналізувала вплив терапії на
динаміку їх концентрацій, зробила висновки.
АНОТАЦІЯ
Мозгова Ю.М. Динаміка апоптоз-опосередкованих та імунозапальних факторів
при лікуванні хронічної серцевої недостатності бета-адреноблокаторами. –
Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеці-альністю 14.01.11 – кардіологія. Харьківський державний медичний
університет МОЗ України. – Харків, 2007.
Дисертація присвячена вивченню процесів активації
апоптоз-опосередкованих факторів, про- та протизапальних цитокінів,
С-реактивного протеїну у хворих на хронічну серцеву недостатність (ХСН)
зі зниженою систолічною функцією лівого шлуночка та порівняльному
впливу терапії в-адреноблокаторами (БАБ) на перебіг ХСН. Доведено, що
прогресування ХСН супроводжується підвищенням активності прозапальних
цитокінів (фактора некрозу пухлини-б, інтерлейкіну-1в), С-реактивного
протеїну та зниженням рівня протизапального цитокіну (інтерлейкіну-4).
При II та III ФК ХСН головним шляхом реалізації процесу “програмованої
клітинної смерті” є система “трансдюсер-рецептор”. При IV ФК ХСН процес
активації апоптозу реалізується рецепторним і безрецепторним шляхами.
Карведилол і бісопролол впливають на перебіг ХСН та сприяють зменшенню
концентрації трансдюсера екзогенного шляху активації системного апоптозу
(sCD95). Карведилол, порівняно з бісопрололом, більшою мірою сприяє
регресу патологічного ремоделювання міокарда, зниженню сироваткових
рівнів фактора некрозу пухлини-б і С-реактивного протеїну.
Ключові слова: хронічна серцева недостатність, апоптоз, цитокіни,
С-реактивний протеїн, стратифікація прогнозу, карведилол, бісопролол.
АННОТАЦИЯ
Мозговая Ю.Н. Динамика апоптоз-опосредованных и иммуновоспалительных
факторов при лечении хронической сердечной недостаточности
бета-адреноблокаторами. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских
наук по специальности 14.01.11 – кардиология. – Харьковский
государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2007.
Диссертация посвящена вопросу повышения эффективности диагностики и
лечения хронической сердечной недостаточности на основе комплексной
оценки показателей апоптоз-опосредованных факторов, уровня про- и
противовоспалительных цитокинов, С-реактивного белка, параметров
внутрисердечной гемодинамики и участия указанных изменений в реализации
эффектов в-адреноблокаторов.
Обследовано 124 больных хронической сердечной недостаточностью со
сниженной систолической функцией левого желудочка, I – IV
функционального класса. В первую группу вошли 32 пациента (25,8%) с І
функциональным классом заболевания. Во вторую группу включен 31 больной
(25,0%), у которых верифицирован ІІ функциональный класс сердечной
недостаточности. Третья группа представлена 31 больным (25,0%) с ІІІ
функциональным классом. Четвертая группа состояла из 30 пациентов
(24,2%) с ХСН ІV функционального класса.
Контролем служили результаты обследования 31 практически здорового лица
без клинико-инструментальных критериев хронической сердечной
недостаточности. Всем больным проводили динамическое обследование: при
включении в исследование и через 18 месяцев.
Допплер-эхокардиографическое исследование проводили на сонографе Aloka
SSD-280 LS, Япония. Определение сывороточного уровня цитокинов (ФНП-б,
ІЛ-1в, ІЛ-4), С-реактивного протеина, а также апоптоз-опосредованных
факторов (sCD95 и р53) проводили при помощи иммуноферментного метода.
Выявлено, что у больных с III и IV функциональными классами хронической
сердечной недостаточности происходит значительное повышение
сывороточного содержания ФНО-( и ИЛ-1в, снижение уровня ИЛ-4 при IV ФК.
Сывороточный уровень СРБ прогрессивно возрастает, начиная со II ФК.
Установлено, что при II-III фунциональных классах заболевания основным
путем реализации процесса “программированной клеточной смерти” является
система “трансдюссер-рецептор”. При IV функциональном классе активация
апоптоза реализуется как за счет рецепторно-опосредованного, так и
безрецепторного путей.
Показано, что с ростом функционального класса заболевания происходит
увеличение полостей левого желудочка и предсердия, усугубление
инотропной дисфункции миокарда. Для больных с I-II функциональными
классами сердечной недостаточности характерен первый тип диастолической
дисфункции левого желудочка, при III функциональном классе заболевания
происходит его модификация во второй тип. Начиная со II функционального
класса, происходит дилатация полости правого желудочка, снижение его
сократительной и диастолической функций на фоне роста давления в
легочной артерии и расширения полости правого предсердия.
При помощи пошагового регрессионного анализа построены модели
функциональных классов заболевания.
Выявлено, что наиболее значимыми факторами неблагоприятного
восемнадцатимесячного прогноза являются: увеличение величины
конечно-систолического объема и конечно-диастолического давления;
снижение фракции выброса (до 22,21 ( 2,09%), периода изоволюмического
расслабления левого желудочка, значения индекса массы тела (до 16,8 (
1,9 кг/м2); повышение сывороточных уровней СРБ и sCD95. Описано
уравнение прогностического индекса.
Показано, что карведилол и бисопролол оказывают сопоставимое влияние на
клиническое течение заболевания, обладая различными фармакологическими
свойствами. Карведилол, в сравнении с бисопрололом в большей мере
способствует регрессу патологического ремоделирования миокарда, снижению
сывороточных уровней ФНО-( и СРБ, а также приводит к уменьшению
содержания ИЛ-1в и к снижению величины ИЛ-1в/ИЛ-4. Использование обоих
(-блокаторов сопоставимо уменьшает концентрацию трансдюссера экзогенного
пути активации системного апоптоза (sCD95).
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, апоптоз,
цитокины, С-реактивный протеин, стратификация прогноза, карведилол,
бисопролол.
SUMMARY
Mozgova Y.M. Dynamics of apoptose-induced and immunoinflammatory
factors in treatment of chronic heart failure by в-blockers.-Manuscript.
Dissertation on competition of scientific degree of candidate of medical
sciences on specialty 14.01.11.- Cardiology.-Kharkov State Medical
University of Ministry of health of Ukraine, Kharkov, 2007.
Dissertation is dedicated to studying processes of systemic apoptosis
activation, pro- and anti-inflammatory cytokines, C-reactive protein in
patients with chronic heart failure (CHF) with decreased systolic
function of left ventricle and comparing of treatment CHF by в-blockers
(BAB). It was shown that progress of CHF is associated by increasing of
proinflmmatory cytokines activity (tumor necrosis factor-(,
interleukin-1в), C-reactive protein and decreasing of the
anti-inflammatory cytokine (interleukin-4) level. In II and III FC of
CHF the main way of realization of the process “programme cell death” is
“transducer-receptor”. In IV FC of CHF the process of apoptosis
activation is realized by receptor and receptorless way. Carvedilol and
bisoprolol have an influence on the clinical course of CHF and help to
decrease concentration of transducer of exogenic way of systemic
apoptosis activation (sCD95). Carvedilol more then bisoprolol helps to
regress of pathologic myocardial remodeling, decreasing of serum levels
of tumor necrosis factor-(, C-reactive protein.
Key words : chronic heart failure, apoptosis, cytokines, C-reactive
protein, risk stratification, carvedilol, bisoprolol.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ІЛ – інтерлейкін
ІМТ – індекс маси тіла
КДТ – кінцево-діастолічний тиск
КСО – кінцево-систолічний об’єм
ПІ – прогностичний індекс
СРП – С-реактивний протеїн
ФВ – фракція викиду
ФНП-б – фактор некрозу пухлин-б
ХСН – хронічна серцева недостатність
ФК – функціональний клас
БАБ – (-адреноблокатор
IVRT – індекс ізоволюмічного розслаблення
р53- протеїн р53
sCD95 – розчинний рецептор ФНП (АРО1/Fas)
Підписано до друку 20.04.2007 р. Формат 60х84/16.
Папір офсетний. Друк ризографія.
Ум. друк. арк. 0,9. Тираж 100 прим. Замовлення № 125-07.
Надруковано СПД ФО Бровин О.В. Св-во 2708608999
61022, м.Харків, майдан Свободи, 7. Т. (057) 758-01-08.
Типографи “СТИЛЬ-ИЗДАТ”
PAGE 19
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
