.

Вплив тіотриазоліну на показники функції нирок та водно-сольового обміну (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
182 3642
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ГЕРУШ Олег Васильович

УДК 612.46+612.015.31-06:615254

Вплив тіотриазоліну на показники функції нирок та водно-сольового обміну

14.03.05 – фармакологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків – 2004

Дисертацією є рукопис Робота виконана в Буковинській державній медичній
академії МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Косуба Раїса
Борисівна, Буковинська державна медична академія МОЗ України, професор
кафедри фармакології та фармації.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Дроговоз Світлана
Мефодіївна, Національний фармацевтичний університет МОЗ України,
завіду-вач кафедри фармакології;

доктор медичних наук, професор Киричок Людмила Трохимівна, Харківський
державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри
фармакології.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Бого-мольця
МОЗ України, кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології, м.
Київ.

Захист відбудеться “14”травня 2004 р. о 1200 год на засіданні
спе-ціалізованої вченої ради Д 64.605.01 в Національному фармацевтичному
університеті МОЗ України, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного
фар-мацевтичного університету МОЗ України (м. Харків, вул. Блюхера, 4)

Автореферат розісланий “13” квітня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук, професор Малоштан Л.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Актуальність теми. Розвиток
фармацевтичної науки в Україні за останні десятиріччя ознаменувався
появою нових лікарських засобів, які за якістю і ефективністю дії не
поступаються світовим стандартам (О.П.Вікторов, 2002; Н.А.Мохорт, 2002;
О.В.Стефанов та ін., 2003). Вченим України належить пріоритет розробки
нового оригіналь-ного високоефективного лікарського засобу –
тіотриазоліну (І.А.Мазур та ін., 1997; А.Д.Визир и соавт., 2002). Йому
властива антиоксидантна, мембраностабілізувальна, протиішемічна,
антиаритмічна, гепатопротек-торна, протизапальна, імуномодулювальна,
противірусна, ранозагоювальна дії (С.В.Мерзляк, 1999; С.М.Дроговоз та
ін., 2000; В.В.Бибик, Д.М.Болгов, 2000; А.А.Гагаріна, 2001; А.Д.Визир и
соавт., 2002; О.Р.Піняжко, 2002). Політропна дія на організм дозволяє
застосовувати препарат у різних га-лузях медицини – кардіології,
гепатології, хірургії, офтальмології, сто-матології тощо. Унікальні
властивості тіотриазоліну, розмаїття зручних фармацевтичних форм,
безпечність при застосуванні, низька собівартість обумовили широку
популярність препарату. Тіотриазолін знаходиться в центрі уваги
науковців, які ведуть пошуки нових аспектів його фармако-динаміки та
клінічного застосування (И.А.Сапегин, 2000; О.Ю.Бибик, 2002; О.К.Шевчук,
Г.І.Степанюк, 2002; А.І.Тереховський, 2003), в тому числі і в
нефрологічній практиці (С.Л.Подсевахіна, 2000; Ф.Ф.Хаджихіє, 2001).
Привертають увагу поодинокі дані літератури, які свідчать, що
тіотри-азолін дещо збільшує сечовиділення (С.Л.Василенко, В.И.Бачурин,
1995; С.Л.Подсевахіна, 1999), виявляє нефропротекторні властивості
(О.Р.Піняжко, 2002; В.В.Гордієнко, Р.Б.Косуба, 2003). Водночас
залишаються нез’ясованими механізми фармакологічного впливу
тіотриазоліну на систему водно-сольово-го гомеостазу, на клубочкові і
канальцеві процеси в нирках, які лежать в ос-нові сечоутворення. Не
досліджено участі систем регуляції водно-сольового обміну в ренальних
ефектах тіотриазоліну, не визначені месенджерно-клітин-ні особливості
його дії. Розкриття нових аспектів фармакодинаміки тіотриа-золіну в
цьому напрямку є досить актуальним. Воно може стати науковим
об-грунтуванням подальшого клінічного застосування препарату, зокрема,
при порушеннях водно-сольового гомеостазу та функції нирок. Зв’язок
роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисерта-ційне
дослідження є частиною планової науково-дослідної роботи кафед-ри
фармакології та фармації Буковинської державної медичної академії
“Вивчення впливу вазоактивних лікарських засобів (диметилксантини,
інгібі-тори кальцієвих каналів, тіотриазолін, даларгін та інші) на
показники функції нирок та водно-сольовий обмін” (№ державної реєстрації
– 0199V001761). Мета і задачі дослідження. З’ясувати характер та
механізми впливу тіотриазоліну на функцію нирок та показники
водно-сольового обміну для

експериментального обгрунтування його застосування при затримці води та
солей в організмі.

Для досягнення поставленої мети сформульовані наступні завдання:

1. Дослідити характер впливу тіотриазоліну на показники функції нирок
(іонорегулювальна, екскреторна, кислотовидільна) за умов спонтанно-го
діурезу та при гіпергідратації організму.

2. З’ясувати залежність ренальних ефектів тіотриазоліну від тривалості
його застосування.

3. Проаналізувативпливтіотриазолінунаосновніпоказникиводно-сольо-вого
гомеостазу – процеси волюморегуляції, розподіл води в водних секторах
організму, вміст електролітів та води у тканинах і органах.

4. Вивчити залежність ренальних ефектів тіотриазоліну від рівня
натрійзатримувальних (мінералокортикоїди), натрійуретичних
(на-трійуретичний гормон) та месенджерних (оксид азоту ІІ) чинників
ре-гуляції водно-сольового гомеостазу.

5. Проаналізувати механізми ренальних ефектів тіотриазоліну,
інтеграцій-ну діяльність різних відділів нефрону
(клубочково-канальцевий, каналь-цево-канальцевий баланси,
тубуло-гломерулярний зворотний зв’язок).

6. Визначити фармакокінетичні параметри тіотриазоліну на основі
роз-поділу його в тканинах організму.

7. Зіставити ренальні ефекти тіотриазоліну з впливом на тканинну
протеолітичну та фібринолітичну системи. Об’єкт дослідження: ренальні
ефекти тіотриазоліну у білих лабора-

торних щурів.

Предмет дослідження: екскреторна, волюморегулювальна, кислото-видільна
функції нирок, нирковий транспорт іонів натрію, водні сектори організму,
іонно-водний баланс тканин, тканинний фібриноліз і протеоліз за умов дії
тіотриазоліну.

Методи дослідження: фармакологічні, фізіологічні, біохімічні,
статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше з’ясовано харак-тер змін
функціональної діяльності нирок і показників водно-сольового гомеостазу
на фоні введення вітчизняного препарату широкого спектру клінічного
застосування – тіотриазоліну. Виявлено, що м’яка сечогінна дія препарату
обумовлена посиленням процесів клубочкової ультрафільтрації та
зменшенням канальцевої реабсорбції при збереженні процесів
інтегра-тивної діяльності різних відділів нефрону. Доведено, що ренальні
ефекти тіотриазоліну більш виразні при тривалому застосуванні та на фоні
гіпер-гідратації організму.

Уперше з’ясовано, що препарат підвищує натрійуретичну актив-ність плазми
крові і вміст у ній натрійуретичного гормону (фактора). Салуретична дія
тіотриазоліну в більшій мірі проявляється при зниженні
мінералокортикоїдної активності, стимуляції волюморецепторів і
збільшен-ні натрійуретичного гормону (фактора) та оксиду азоту ІІ (NO) в
організмі.

Поряд з ренальними ефектами, уперше виявлено підсилення протео-літичної
і фібринолітичної активності тканин нирок, серця та печінки під впливом
тіотриазоліну.

Уперше встановлені особливості фармакокінетичного розподілу
тіо-триазоліну в тканинах і органах у залежності від тривалості
застосування препарату: після одноразового введення найбільший вміст
препарату спос-терігається в нирках (сосочок) > товстій кишці > серці >
селезінці > скелет-ному м’язі; при курсовому (7 днів) введенні – в
кишечнику (тонка, товста кишка) > скелетному м’язі > шлунку > печінці >
нирках.

Уперше з’ясовано вплив тіотриазоліну на секторальний розподіл рідини в
організмі: зменшується об’єм позаклітинної рідини, зокрема
інтерстицій-ного простору, без істотних змін внутрішньоклітинного та
внутрішньосу-динного секторів. Тіотриазолін зменшує вміст іонів натрію в
тканинах серця, іонів натрію та води в печінці, істотно не впливаючи на
вміст іонів натрію, калію і води в нирках.

Новизна роботи підтверджена деклараційним патентом “Спосіб ліку-вання
набрякового синдрому” (№ 62843 А від 15.12.2003 р.).

Практичне значення одержаних результатів. Отримані дані поглиб-люють
фармакодинаміку тіотриазоліну і можуть бути використані як
експе-риментальне обгрунтування більш раціонального клінічного
застосування препарату. Встановлена здатність тіотриазоліну збільшувати
діурез і екс-крецію іонів натрію, калію обгрунтовує його застосування
при порушеннях водно-сольового обміну і функцій нирок, які
супроводжуються затримкою солей і води в організмі, підсилення
кислотовидільної діяльності нирок – при корекції порушень
кислотно-лужного гомеостазу. Потенціювання сечогінно-го ефекту блокатора
мінералокортикоїдних рецепторів верошпірону тіот-риазоліном дає
можливість включення останнього в комплексне лікування хворих з
набряковим синдромом при серцевій і нирковій недостатності, тим більше,
що особливістю впливу препарату на об’ємний гомеостаз є зменшен-ня
інтерстиційного водного сектору. Властивість тіотриазоліну підвищувати
швидкість клубочкової фільтрації, а також активізувати інтегративну
діяль-ність різних відділів нефрону може бути використана при лікуванні
гострої ниркової недостатності. Здатність препарату збільшувати
протеолітичну та фібринолітичну активність тканин може знайти
застосування у комплексно-му лікуванні тромбоемболічних станів, зокрема,
при патології нирок.

Результати дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес на
кафедрі фармакології та фармації Буковинської державної медичної
ака-демії, м. Чернівці; кафедрах фармакології Національного
фармацевтичного університеру, м. Харків; Львівського національного
медичного університе-ту ім. Данила Галицького; Вінницького національного
медичного університе-ту ім. М.І.Пирогова; кафедрах фармакології з курсом
клінічної фармакології Івано-Франківської державної медичної академії,
Запорізького державного медичного університету.

За матеріалами дисертації опубліковані методичні рекомендації “Ре-нальні
ефекти тіотриазоліну” (Київ, 2003), дані яких впроваджено в ліку-вальний
процес міської клінічної лікарні №3, м.Чернівці; обласної клінічної
лікарні ім. М.І.Пирогова, м. Вінниця; обласної клінічної лікарні та
обласного клінічного кардіологічного диспансеру, м. Івано-Франківськ, що
підтвердже-но відповідними актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана здобу-вачем
самостійно. Особисто проведені: патентно-інформаційний пошук,
експериментальні дослідження, статистична обробка, аналіз та
систематиза-ція одержаних результатів, сформульовані висновки та
практичні рекомен-дації. В працях опублікованих одноосібно та в
співавторстві, дисертант са-мостійно провів експериментальні дослідження
та брав участь в аналізі та узагальнені одержаних даних, написанні та
підготовці статей до друку.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертаційної роботи
оприлюднено на: ІІ Українській науковій конференції з міжнародною участю
“Актуальні проблеми клінічноїфармакології” (Вінниця, 1998),
науково-практич-ній конференції “Актуальні питання ендокринології та
імунології” (Чернівці, 1998), V Національному з’їзді фармацевтів України
“Досягнення сучасної фар-мації та перспективи її розвитку у новому
тисячолітті” (Харків, 1999), між-народному симпозіумі “Актуальні питання
медичної допомоги населенню” (Чернівці, 2000), VI з’їзді Всеукраїнського
лікарського товариства (Чернівці, 2001), науково-практичній конференції
“Актуальні питання клініко-лабора-торної діагностики захворювань людини”
(Чернівці, 2001), ІІ Національному з’їзді фармакологів України
“Фармакологія 2001 – крок у майбутнє” (Дніпропет-ровськ, 2001),
науково-практичній конференції “Тіотриазолін – підсумки та пер-спективи
використання в медицині” (Запоріжжя, 2002), розширеному засіданні
Чернівецького регіонального відділення асоціації фармакологів України
(2003).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 18 наукових робіт, з
них 6 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України (2
одноосібно), 9 тез у матеріалах з’їздів, симпозіумів та конференцій, а
також методичні рекомендації. Отримано деклараційний патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 186 сторінках
машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури,
матеріалів та методів досліджень, 5 розділів власних досліджень, аналізу
та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних
рекомендацій, списку викорис-таних джерел літератури, який містить 327
робіт, у тому числі 94 англомовних авторів. Робота ілюстрована 22
рисунками, 23 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ Матеріали і методи досліджень. Експерименти
проведено на 290 сам-цях білих нелінійних щурів масою 0,14-0,20 кг. В
усіх серіях дослідів твари-нам у шлунок за допомогою зонду вводили
тіотриазолін /АТ “Галичфарм”, Україна/ у дозі 100 мг/кг в об’ємі 5 мл/кг
маси тіла, контрольним – аналогіч-ний об’єм розчинника. Евтаназію тварин
проводили шляхом декапітації під нембуталовою анестезією згідно
“Методических рекомендаций по выведе-нию животных из эксперимента”
(1986). Функцію нирок досліджували як за умов спонтанного добового
діурезу, так і за об’ємної стимуляції (введення в шлунок в об’ємі 3-5%
від маси тіла водогінної води, 0,45% розчину NaCl; внутрішньовенне
введення 0,9% розчи-ну NaCl) після одноразового та тривалого (7днів)
введення препарату. У плазмі крові визначали концентрації креатиніну,
іонів натрію та калію, у сечі – концентрацію креатиніну, іонів натрію,
калію, білка, кислот, що тит-руються, аміаку, а також рН (С.И.Рябов,
Ю.В.Наточин, 1997). Розрахунки по-казників функції нирок проводили за
О.Шюк (1981), з оцінкою абсолютного та відносного діурезу, швидкості
клубочкової фільтрації, відносної реабсорбції води, концентрації білка в
сечі, його екскреції, екскреції іонів натрію, абсолют-ної та відносної
його реабсорбції, фільтраційного заряду, кліренсу цього катіону та
кліренсу осмотично вільної води, величин проксимального та дистального
транспорту іонів натрію. Кислотовидільну функцію нирок оцінювали за
кон-центрацією активних іонів водню в сечі, екскрецією активних іонів
водню, тит-рованих кислот і аміаку. Здатність нирок концентрувати та
розводити сечу оці-нювали за концентраційним індексом іонів натрію та
ендогенного креатиніну. Стандартизації показників функції нирок досягали
перерахунком їх на одиницю об’єму (100 мкл) клубочкового фільтрату та
маси тіла (100 г) тварин. Стан клу-бочково-канальцевого,
канальцево-канальцевого балансу і тубуло-гломеруляр-ного зворотнього
зв’язку оцінювали шляхом проведення кореляційного аналізу між процесами
клубочковоїфільтрації, абсолютної, проксимальної, дистальної реабсорбції
іонів натрію та відносної реабсорбції води (В.П.Пішак та ін., 2002).
Вивчення залежності ренальних ефектів тіотриазоліну від стану
нат-рійзатримуючих чинників в організмі проведено на моделях підвищеної
(гіпермінералокортицизм) та зниженої (блокування альдостеронових
рецеп-торів) активності мінералокортикоїдів. Підвищений
мінералокортикоїдний фон створювали підшкірним введенням 0,5%-го
олійного розчину дезоксикор-тикостерону ацетату (ДОКСА) виробництва
заводу “Фармадон” АТ “Эмпилс” (Росія) в дозі 10 мг/кг впродовж 4-х днів.
Антагоніст мінералокортикоїдів ве-рошпірон фірми ”Гедеон
Ріхтер”(Угорщина) вводили в дозі 20 мг/кг на 1%-ій зависі крохмалю
впродовж 4-х днів. Функціональну діяльність нирок під впли-вом
тіотриазоліну за умов збільшення NO в організмі вивчали після 7-денного
введення в шлунок донатора NO – L-аргініну (100 мг/кг).

Для з’ясування участі натрійуретичного гормону (НУГ) у механізмі впливу
тіотриазоліну на нирки проведено серії дослідів по біологічному
тес-туванню плазми крові щурів на її натрійуретичну активність, яку
визначали за екскрецією іонів натрію з сечею і оцінювали в ум.од/мл. За
одну умов-ну одиницю НУГ приймали таку його кількість, яка здатна в 2
рази збіль-шити натрійурез порівняно з контрольними дослідами
(Р.Б.Косуба, 1990). Біологічне тестування плазми крові тварин проводили
за методом Yu.I.Ivanov (1980). Продукцію НУГ стимулювали збільшенням
об’єму позаклітинної рі-дини шляхом введення в хвостову вену щурів 0,9%
розчину NaCl в об’ємі 3% від маси тіла (А.В.Михальский, 1987; A.Olivera
et al., 1988).

Для дослідження об’єму загальної позаклітинної рідини використовува-ли
натрію тіоціанат (роданат), визначення внутрішньосудинного простору
проводили за синім Еванса (Т-1824) (Е.Б.Берхин, Ю.И.Иванов, 1972). Об’єм
інтерстиціального простору знаходили за різницею між величиною
загального позаклітинногопросторуікількістювнутрішньосудинноїрідини.
Дослідження загальноїводитілапроводилиметодомвисушування(Е.Б.Берхин,
Ю.И.Иванов, 1972). Віднявши від загальної рідини об’єм позаклітинної
вираховували об’єм внутрішньоклітинного простору. Одержані величини
виражали в абсолютних числах (мл) і у відсотках до маси тіла тварин.

Згідно данихТФС-42У-39-94 було проведенодослідженнярозподілупре-парату в
тканинах нирок (кірковий, мозковий шар, сосочок), серця, печінки, мозку,
легенів, селезінки, скелетного м’язу, тонкої, товстоїкишок та шлунку.

Тканинний фібриноліз оцінювали за методом лізису азофібрину (Б.М.Боднар
та ін., 2000) з оцінкою сумарної, ферментативної та нефермен-тативної
фібринолітичної активності. Необмежений протеоліз оцінювали за лізисом
азоальбуміну, азоказеїну та азоколу (В.П.Пішак та ін., 2002).

Весь цифровий матеріал оброблено методами параметричної статис-тики,
включаючи кореляційний та регресійний аналізи за допомогою прог-рам
“Statgraphics” та “Excel 7.0”.

Результати та їх обговорення. Одноразове введення тіотриазоліну за умов
спонтанного добового діурезу не викликає помітних змін показників
діяльності нирок. Питна збудливість, добове сечовиділення, розраховані
показники відносного діурезу (відношення добового діурезу до кількості
спожитої води) істотно не змінювалися. Екскреція іонів натрію та калію
залишалася практично на рівні контрольних значень, спостерігалася лише
тенденція до зростання екскреції креатиніну.

На фоні багаторазового (7 днів) введення тіотриазоліну відміче-но
збільшення на 26 % добового діурезу та на 19 % відносного діурезу.
Підвищення діурезу відбувалося за рахунок збільшення швидкості
клубоч-кової фільтрації, про що свідчило зростання в 1,3 раза екскреції
креатиніну. Діуретичному ефекту, ймовірно, могло сприяти додаткове
утворення ендо-генної води завдяки гіполіпідемічному ефекту препарату
(И.М.Белай, 1998) та зменшення гідрофільності тканин. Екскреція іонів
натрію збільшувалася в 1,5 раза, калійурез зростав в 1,3 раза проти
контролю. Екскреція основ-них електролітів стійко зростала з 4-ої доби
введення. Основні параметри функціонального стану нирок нормалізувалися
через добу після відміни препарату, що свідчить про відсутність
кумулятивної дії у тіотриазоліну.

За умов гіпергідратації (введення в шлунок водогінної води в об’ємі 5%
від маси тіла) одноразове введення тіотриазоліну, як і при спонтанному
діурезі, істотно не змінювало показники функції нирок. Однак, як
свідчать дані, наве-дені в табл. 1, багаторазове (7 днів) введення
тіотриазоліну сприяло зростанню в 1,3 раза (рo ZkdC ZkdU OpUeI `відбуваєть-ся гормональний контроль транспорту електролітів і води, в першу чергу з боку мінералокортикоїдів. Тому, щоб з’ясувати чи має місце в механіз-мі натрійуретичного ефекту тіотриазоліну його антагоністичний вплив на натрійзатримувальну дію мінералокортикоїдів та як буде впливати міне-ралокортикоїдний фон на ренальні ефекти тіотриазоліну були проведені дослідження щодо впливу препарату на функцію нирок у щурів за умов підвищеної та зниженої мінералокортикоїдної активності. Одночасне застосування тіотриазоліну (7 днів) та ДОКСА впродовж останніх 4-х днів введення препарату значно зменшувало натрійзатриму-вальну дію ДОКСА, екскреція іонів натрію зростала в 1,5 раза порівняно з тваринами, яким вводили лише ДОКСА, однак вона була ще майже в 1,6 раза нижчою контрольних значень. Діурез при цьому зростав до рівня контроль-них тварин. Екскреція іонів калію збільшувалася в 1,4 раза порівняно з дією ДОКСА та в 1,7 раза порівняно з контрольною групою тварин. В свою чер-гу, високий мінералокортикоїдний фон значно стримував натрійуретичну та, в меншій мірі, діуретичну та калійуретичну дію тіотриазоліну. Екскреція іонів натрію зменшувалася в 4,1 раза, іонів калію та води -в 1,4 і 1,3 раза відповідно порівняно з серією тварин, де вводили тільки тіотриазолін. При низькій мінералокортикоїдній активності (введення конкурентно-го антагоніста альдостерону -верошпірону) тіотриазолін проявляв більш виразну салуретичну дію. Екскреція іонів натрію зростала в 4,5 раза проти дії тіотриазоліну і була в 11,6 раза вищою контрольних показників. Діурез при цьому істотно не змінювався, однак порівняно з контрольними тварина-ми був в 1,6 раза вищим. Екскреція іонів калію істотно не відрізнялася від контролю. За сумісної дії тіотриазоліну і верошпірону концентрація іонів натрію в сечі зростала в 2,5 раза порівняно з дією верошпірону і в 3,8 раза порівняно з дією тіотриазоліну. Екскреція іонів натрію більше як в 1,7 раза перевищувала сумарний показник натрійурезу обох препаратів. Поряд з підсиленням натрійуретичної дії тіотриазоліну верошпірон стримував його калійуретичний ефект при сумісному застосуванні цих препаратів. Притаманна тіотриазоліну салуретична дія більш виразна за умов об’єм-ної стимуляції, коли внаслідок гіпергідратації збуджуються волюмо- (об’ємні) рецептори і в організмі збільшується рівень (активність) натрійуретичних пептидів. Для з’ясування можливої участі НУГ, одного з представників на-трійуретичних пептидів, у механізмі натрійуретичної дії тіотриазоліну про-ведено біологічне тестування плазми крові щурів на її натрійуретичну ак-тивність (НУА) після 7-денного введення препарату. Результати досліджень показали (табл. 2), що об’ємна стимуляція внутрішньовенним введенням 0,9% розчину натрію хлориду в об’ємі 3% від маси тіла у інтактних тварин збільшувала НУА плазми крові в 2,3 раза, що узгоджується з даними інших авторів (Ю.И.Иванов и др., 1990; G.Mcdowell et al., 1995). Після введення тіотриазоліну НУА плазми крові збільшувалася як у інтактних тварин, так і, в більшій мірі, після збільшення об’єму позаклітинної рідини. Так, тіотриазо-лін підвищував НУА плазми крові і активність в ній НУГ в середньому на 2,8 ум.од./мл, а після об’ємної стимуляції -на 14,4 ум.од./мл у порівнянні Таблиця 2 Натрійуретична активність плазми крові щурів після багаторазового введення тіотриазоліну (в ум.од./мл, x ± Sx). Умови досліду До збільшення позаклітинного простору Після збільшення позаклітинного простору Контроль (n=6) 4,31 ± 0,19 9,86 ± 0,69 pмозкова речовина>кіркова
речовина. На нашу думку, такий розподіл препарату був наслідком
концентраційної діяльності нирок і свідчить про відсутність, або низьку
інтенсивність його реабсорбції вздовж нефрону. В значній кількості
тіотриазолін накопичувався у товстій кишці (16,5%), серці (13,7%),
селезінці (11,9%), найменше – у тонкій кишці і легенях (1-2%).

Після курсового (7 днів) застосування препарату розподіл його в ор-ганах
був дещо іншим (рис. 3): переважна частина накопичувалася в ки-шечнику
(товстій, тонкій кишці), скелетному м’язі, шлунку та печінці, що в
цілому складало 86,1%. В нирках затримувалося 8,6% тіотриазоліну.
Порівняно з одноразовим введенням, після курсового застосування значно
знижувався вміст препарату в тканинах серця і селезінки, складаючи 4% і
2% відповідно. В легенях препарату практично не виявлено.

Відомо, що нирки мають особливе відношення до протеолізу, оскільки
виконують не лише інкреторну функцію (протеолітичні ферменти: ренін,
урокіназа, еритрогенін), але й забезпечують руйнування білкових молекул
до амінокислот з наступною реабсорбцією останніх у проксимальному
від-ділі нефрону. Встановлено, що протеолітична активність тканин нирок
піс-ля одноразового застосування тіотриазоліну змінювалася по різному: в
кір-ковій речовині лізис низькомолекулярних пептидів зменшувався в 1,8
раза (p ске-летному м’язі > шлунку > печінці > нирках.

7. Тіотриазолін підвищує протеолітичну, зокрема, колагенолітичну
активність у тканинах нирок (у сосочку – в 2,8 раза, p АННОТАЦИЯ Геруш О. В. Влияние тиотриазолина на показатели функции по-чек и водно-солевого обмена.-Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевти-ческих наук по специальности 14.03.05 – фармакология – Национальный фармацевтический университет, МЗ Украины, Харьков, 2004. Диссертация посвящена изучению механизмов влияния тиотриазо-лина на водо-, ионо-, кислотовыделительную функции почек, основные параметры водно-солевого обмена, состояние тканевого фибринолиза и протеолиза с анализом фармакокинетического распределения препарата в тканях. Исследование проведено на крысах в условиях спонтанного ди-уреза, гипергидратации организма (введение в желудок в объеме 3-5% от массы тела водопроводной воды, 0,45% раствора NaCl; внутривенное вве-дение 0,9% раствора NaCl), при однократном и курсовом (7 дней) введении тиотриазолина, разном состоянии нейро-гуморальных систем регуляции водно-солевого гомеостаза (натрийзадерживающих, натрийуретических). Установлено, что тиотриазолин (100 мг/кг) проявляет умеренное мочегонное действие, увеличивает экскрецию ионов натрия, калия, актив-ных ионов водорода и титруемых кислот. Увеличение диуреза и салуреза обусловлено как усилением процесов клубочковой ультрафильтрации, так и уменьшением канальцевой реабсорбции. Исследования, проведенные в условиях спонтанного диуреза, показали, чтоприкурсовомиспользованиитиотриазолиндостоверноувеличиваетдиурез и экскрецию основных электролитов с 4-ых суток введения без существенных изменений питьевой возбудимости. Основные параметры функционального состояния почек нормализируются через сутки после отмены препарата. На уровне почек тиотриазолин усиливает кореляционно-регресионные связи, которые характеризируют интеграцию деятельности разных отделов нефрона (активируются механизмы клубочково-канальцевого, канальцево-канальцевого балансов и тубуло-гломерулярной обратной связи). Ренальные эффекты тиотриазолина более существенны при курсо-вом использовании препарата, в условиях гипергидратации организма, уменьшении минералокортикоидной активности (введение верошпирона 20 мг/кг), увеличении оксида азота ІІ (введение L-аргинина 100 мг/кг). Длительное (7 дней) введение тиотриазолина на фоне гипергидратации увеличивает диурез в 1,3 раза, экскрецию ионов натрия – в 1,6 раза, ионов калия – в 2,7 раза. Совместное применение тиотриазолина и антиальдосте-ронового препарата верошпирона значительно усиливает натрийуретичес-кое действие верошпирона, одновременно уменьшается калийуретическое действие тиотриазолина. Тиотриазолин активирует волюморегулирующую функцию почек, увеличивает натрийуретическую активность плазмы крови (в 4,3 раза) и синтез (активацию) натрийуретического гормона, тормозит NO-опосредо-ванную активность ренин-ангиотензиновой системы. Тиотриазолин усиливает протеолитическую (колагенолитическую) и фибринолитическую активность тканей почек, сердца и печени. При кур-совом применении препарата в печени значительно активируется фермен-тативный фибринолиз. Установлено, что особенности фармакокинетического распределения тиотриазолина в тканях и органах зависит от длительности применения препарата и особенностей тканей: после одноразового введения найбольшее содержание препарата отмечено в почках (сосочек) > толстой кишке >
серд-це > селезенке > скелетной мышце; при курсовом введеннии – в
кишечнике (тонкая, толстая кишка) > скелетной мышце > желудке > печени >
почках.

Тиотриазолин влияет на секторальное распределение жидкости в организме:
уменьшается объем внеклеточного (интерстициального) про-странства, без
существенных изменений внутриклеточного и внутрисо-судистого секторов.
Препарат уменьшает депонирование ионов натрия в тканях сердца, ионов
натрия и воды в печени, существенно не влияя на содержание ионов натрия,
калия и воды в почках.

Полученные даные обогащают фармакодинамику тиотриазолина отно-сительно
влияния на водно-солевой обмен и функцию почек и служат
экспериментальным обоснованием для его использования в качестве
про-тивоотечного, салуретического, фибринолитического средства.

Ключевые слова: тиотриазолин, почки, функция, диуретический эф-фект,
водно-солевой гомеостаз.

ANNOTATION

Gerush O.V. Thiotriazolin effect on the indeces of the renal function
and water-salt metabolism. – Manuscript.

Thesis to obtain a scienti?c degree of Candidate of Pharmaceutical
Sciences. Speciality 14.03.05 – Pharmacology – National University of
Pharmacy, Ministry of Public Health of Ukraine, Kharkiv, 2004.

Thesis deals with the investigation of the mechanisms of thiotriazolin
effect upon iono-, volume-, acid-regulation renal functions and the key
parameters of water-salt metabolism. The research has been performed on
rats with various body hydration, duration of the preparation
administration, state of neurohumoral mechanisms of water-salt
homeostasis regulation.

Thiotriazolin has been proved to reveal soft diuretic action, increase
the excretion of natrium and kalium ions, hydrogen active ions, titrated
acids due to the growth of glomerular ?ltration speed, reduction of the
reabsorbing processes in the renal canaliculi with the activation of
mechanisms of the glomerular-tubular, canalicular- canalicular balances
and tubular-glomerular reverse connection in the nephron. Renal
thiotriazolin effects are more expressed with a course administration,
enlarging liquid in the body as well as lowering mineralocorticoid
activity, increasing NO (II) in the organism. Thiotriazolin activates
volume-regulating renal function, intensi?es natrium-uretic activity of
the blood plasma and synthesis (activation) of the natrium-uretic
hormone. The preparation reduces the volume of extracellular
(interstitial) ?uid, does not produce substantial in?uence on the
content of water, natrium and kalium ions in the tissues. Proteolytic
(collagenolytic) and ?brinolytic activity of the kidney, heart and liver
tissues increases. Accumulation and distribution of thiotriazolin in the
tissues depend on the duration of its use.

The obtained date enrich thiotriazolin dynamics concerning its in? uence
on the water-salt metabolism and renal function, and serve as an
experimental basis of its use as an diuretic, saluretic, ? brinolytic
means.

Key words: thiotriazolin, kidneys, function, diuretic effect, water-salt
homeostasis.

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020