.

Агрегаційні та морфофункціональні властивості тромбоцитів у хворих на ішемічну хворобу серця в динаміці лікування антиагрегантами та статинами (авторе

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
132 3622
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

РЯБУХА ВЛАДИСЛАВ ВАЛЕРІЙОВИЧ

УДК: 616-005.4-085:615.273:615.33.03:616.155.2

Агрегаційні та морфофункціональні властивості тромбоцитів у хворих на
ішемічну хворобу серця в динаміці лікування антиагрегантами та статинами

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ХАРКІВ – 2007Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в ДУ “Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України”, м.
Харків

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор,

Волков Володимир Іванович,

ДУ “Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України”,

завідувач відділом атеросклерозу та ішемічної хвороби серця

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, Кравчун Павло
Григорович,

завідувач кафедри шпитальної терапії Харківського державного медичного
університету МОЗ України;

доктор медичних наук, професор, Ніконов Вадим Володимирович, завідувач
кафедри швидкої та невідкладної медичної допомоги Харківської медичної
академії післядипломної освіти МОЗ України.

Провідна установа: Національний науковий центр “Інститут кардіології ім.
акад. М.Д. Стражеска” АМН України, відділ атеросклерозу та хронічної
ішемічної хвороби серця, м. Київ.

Захист відбудеться “16” листопада 2007 року о 10.00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному
медичному університеті МОЗ України за адресою: 61022, м. Харків, пр.
Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного
медичного університету МОЗ України за адресою: 61022, м. Харків, пр.
Леніна, 4.

Автореферат розісланий “09” жовтня 2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04

кандидат медичних наук, доцент Т.В. Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворювання серцево-судинної системи дотепер
залишаються одним з основних чинників інвалідності й передчасної
смертності працездатної частини населення. За даними статистичного
прогнозу, збереження тенденції до зростання серцево-судинних захворювань
у світі до 2020 року приведе до збільшення смертності до 25 млн.
випадків на рік (Amouyel P., 2000; Poulter N., 2003). На жаль, Україна
займає сумне місце лідера за смертністю від захворювань системи
кровообігу (Коваленко В. М., 2004). Найбільш поширеною серед цих
захворювань є ішемічна хвороба серця (ІХС).

На сьогоднішній день доведено, що перебіг атеротромбозу, що є
морфологічним субстратом ІХС, нерозривно пов’язаний зі станом системи
гемостазу (Ruggeri ZM., 2002; Волков В.І., 2003; Huo Y., 2004; Панченко
Е.П., 2005). Саме артеріальний тромбоз визначає “кінцеві точки” розвитку
атеросклерозу, при цьому провідна роль у порушенні гемостазу при ІХС
приділяється активації тромбоцитів (Пархоменко О. М., 2002; Братусь В.В.
та ін., 2004; Шумаков В.О. та ін., 2006). Функціональний стан
тромбоцитів, їх активація та агрегація перебувають у тісному
взаємозв’язку зі станом ендотелію, ліпідним обміном та системою
згортання крові. Посилення агрегаційної активності тромбоцитів є
пусковим механізмом дестабілізації гемоваскулярного гомеостазу, що
значно підвищує ризик тромботичних ускладнень, які є одним з чинників
летальності у хворих на ІХС (Волков В.І., 2001; Ковальова О.М., 2003;
Коркушко О.В., 2003; Лишневська В.Ю, 2004). При цьому, змінюються як
функціональні, так і морфологічні характеристики тромбоцитів, що
призводить до підвищеного споживання пластинок і виходу в кровоток
активних молодих тромбоцитів, які володіють гіперагрегаційними
властивостями (Kamath S., 2001). Як було показано J. Martin, (2005),
наявність в кровотоці тромбоцитів великого розміру (мега-тромбоцитів),
що мають підвищену функціональну активність, вже саме по собі є
самостійним чинником ініціації тромбоутворення. Таким чином, корекція
основних характеристик тромбоцитів є однієї з найважливіших завдань
антитромботичної терапії.

Визнання ключової ролі активації тромбоцитів у розвитку і прогресуванні
ІХС стало підставою для широкого клінічного використання антиагрегантів.
Однак складність проблеми фармакологічної корекції підвищеної активності
тромбоцитів полягає в тому, що вони здатні відповідати активацією на
значну кількість різних стимулів, оскільки на мембрані цих клітин крові
експресовані рецептори до різноманітних агоністів, і блокада рецепторів
одного типу не попереджує повністю можливість активації тромбоцитів.
(Шумаков В. О., Бабій Л. М., 2007). Все це обумовлює необхідність пошуку
оптимальних шляхів фармакологічного впливу на тромбоцити (Жарінов О.Й.,
2005).

На цей час найбільш поширеним в застосуванні дезагрегантом, ефективність
якого доведена численними клінічними дослідженнями, є ацетилсаліцилова
кислота (АСК) (Амосова К.М., 2005; Нетяженко В.З., 2005; Пархоменко
О.М., 2006). Однак, як було показано цілим рядом дослідників (McKee
S.A., et al., 2002; Gum PA., et al., 2003; Bhatt HYPERLINK
“http://www.journals.elsevierhealth.com/periodicals/jac/article/PIIS0735
109704001743/fulltext?refuid=PIIS0002934306010709” \o “Search for all
articles by this author” D. L., 2004; Hankey G. J., et al. 2004; Mason
P. J., et al. 2005), від 5 до 60% пацієнтів мають знижену
антиагрегаційну відповідь на терапію аспірином, а в 19% обстежених
взагалі не виявлено будь – якого впливу АСК на агрегацію тромбоцитів
(Michelson A.D., 2004; Poulsen T., 2005). Цей феномен, що одержав назву
аспіринорезистентності, вимагає диференційованого підходу до
профілактики тромбозів у хворих на ІХС. Методологія визначення
зазначеного феномена, в цей час, активно обговорюється (Patrono C.,
2003; Martin C. P, et al., 2005; HYPERLINK
“http://www.amjmed.com/article/PIIS0002934306010709/fulltext” \o “Search
for all articles by this author” Dalen J.E., 2007; Cattaneo M., 2007;
Lordkipanidze M., et.al., 2007). Масштаби цієї проблеми оцінити важко
через відсутність точного визначення й стандартних методів діагностики
“резистентності”, а також недостатньо вивченого зв’язку між
лабораторними даними та клінічними ісходами. Таким чином, незважаючи на
те, що роль аспірину в лікуванні судинної патології визначена, кількість
пацієнтів, які отримують цю терапію та потребують удосконалення режиму
дозування, продовжує збільшуватися. Важливість цієї проблеми підтверджує
створення робочої групи Європейського кардіологічного товариства по
використанню антиагрегантів у хворих з атеросклеротичними
серцево-судинними захворюваннями, результатом роботи якої стало
прийняття консенсусу щодо вибору оптимальної антитромбоцитарної
стратегії у хворих з різними клінічними проявами ІХС (Patrono C., Coller
B., FitzGerald G.A., Hirsh J., Roth G., 2004), а також створення робочої
групи по вивченню аспіринорезистентності, підкомітету по фізіології
тромбоцитів наукового та стандартизаційного комітету міжнародного
товариства по тромбозу та гемостазу, і, як наслідок, прийняття
меморандуму по вивченню резистентності до аспірину (Michelson A.D.,
Cattaneo M., Eikelboom J.W. et all., 2005).

Водночас, у рекомендаціях ХХ Конгресу Інтернаціонального товариства по
тромбозу і гемостазу (Сідней, 2005) велика увага приділялась підвищенню
ефективності антитромбоцитарної терапії шляхом індивідуалізації підходу
до призначення антиагрегантів. У цьому аспекті представляється важливим
проведення додаткових досліджень у зазначеному напрямку.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом науково-дослідної роботи відділу атеросклерозу та
ІХС ДУ “Інститут терапії імені Л.Т.Малої АМН України” “Вивчити
особливості гемоваскулярних порушень при ішемічній хворобі серця,
механізми розвитку резистентності до антитромбоцитарної терапії та шляхи
її запобігання” (державний реєстраційний номер 0105 U 000755). Здобувач
приймав безпосередню участь у клінічному обстеженню тематичних хворих в
динаміці спостереження, дослідженні агрегаційних і морфофункціональних
властивостей тромбоцитів, визначенні розчинних фібрин-мономерних
комплексів (РФМК) у плазмі крові та ліпідного спектру крові.

Мета дослідження: розробити диференційований підхід до призначення
антитромбоцитарной терапії у хворих на ІХС (стабільну та прогресуючу
стенокардію напруги) залежно від стану тромбоцитарного гемостазу та
чутливості до антиагрегантів.

Для досягнення мети були встановлені наступні завдання дослідження:

Оцінити агрегаційні та морфофункціональні властивості тромбоцитів у
хворих на стабільну й прогресуючу стенокардію напруги.

Розробити експрес-метод визначення чутливості до АСК.

Оцінити варіабельність відповіді на АСК у хворих на ІХС та залежність
порушень від стану ліпідного обміну.

Вивчити динаміку показників гемостазу та чутливості до АСК при різних
клінічних формах ІХС.

Вивчити вплив статинів на активність тромбоцитарного гемостазу та
чутливість до антиагрегантів.

Об’єкт дослідження: стабільна і прогресуюча стенокардія напруги.

Предмет дослідження: функціональний і морфологічний стан тромбоцитів,
вміст РФМК у плазмі, ліпідний спектр крові.

Методи дослідження. Загальні методи дослідження: загальноклінічні,
лабораторні, люмінесцентна мікроскопія, дослідження індукованої
(аденозиндіфосфат (АДФ), адреналін) агрегації тромбоцитів; визначення
аспіринорезистентності (за методикою К.Ф. Котовщикової), розроблено
новий експрес-метод визначення чутливості до АСК за допомогою
адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів in vitro, статистичні
методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Запропоновано критерії оцінки
чутливості до антиагрегаційного ефекту АСК на підставі розробленого
експрес-методу.

Виявлено залежність чутливості до АСК від морфофункціональних та
агрегаційних властивостей тромбоцитів у хворих на стабільну та
прогресуючу стенокардію напруги.

Визначено інформативні предиктори активації тромбоцитарного гемостазу у
хворих на стабільну й прогресуючу стенокардію напруги на підставі
вивчення морфологічних (кількість дискоцитів, мега-тромбоцитів) і
агрегаційних властивостей тромбоцитів (сумарного індексу агрегації
тромбоцитів (СІАТ), швидкості агрегації (ША)).

Виявлено особливості зміни агрегатного стану крові і якісного складу
тромбоцитів у динаміці лікування із застосуванням аспірину, клопідогрелю
та їх комбінацій.

Показана перевага комбінованої антитромбоцитарної терапії у хворих на
стабільну стенокардію напруги з високим ризиком розвитку тромботичних
подій протягом 30 діб на підставі даних агрегометрії та зіставлення
співвідношення окремих морфологічних типів тромбоцитів.

Показано взаємозв’язок між рівнем загального холестерину (ЗХС),
тригліцеридів (ТГ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і підвищеною
функціональною активністю тромбоцитів.

Уперше встановлено, що порушення ліпідного обміну у хворих на ІХС сприяє
розвитку аспіринорезистентності, що проявляється недостатнім
пригніченням агрегації тромбоцитів під впливом АСК, при цьому найбільші
зміни відбуваються при дисліпідемії (ДЛП) II Б типу.

Уперше показано, що застосування симвастатину сприяє зростанню
чутливості до АСК, як у хворих із нормоліпідемією, так і у хворих з ДЛП;
найбільший ефект спостерігається при ДЛП наприкінці тримісячного
лікування симвастатином.

За результатами проведених наукових досліджень отримано деклараційний
патент України на корисну модель № 11852 u Україна: МПК7 А61ДО 31/60.
“Процес диференційованого призначення антиагрегантів у терапії хворих на
ішемічну хворобу серця”; заявка № u200506355; заявл. 29.06.2005; опубл.
16.01.2006, Бюлетень № 1.

Практичне значення отриманих результатів. Показано доцільність
паралельної оцінки морфологічних та агрегаційних властивостей
тромбоцитів для виявлення найбільш ранньої активації тромбоцитарного
гемостазу.

Запропоновано диференційований підхід до призначення аспірину,
клопідогрелю та їх комбінацій на підставі визначення чутливості до АСК.

На підставі оцінки тромботичного потенціалу крові визначена доцільність
короткострокового призначення комбінації антиагрегантів у хворих зі
стабільним перебігом ІХС впродовж 30діб.

Встановлено, що додаткове призначення симвастатину у хворих на ІХС
сприяє підвищенню чутливості до АСК.

Результати дисертаційної роботи впроваджено в лікувальну практику
клінічних відділень ДУ “Інститут терапії імені Л.Т. Малой АМН України”,
кардіологічних відділень Чернігівської обласної лікарні, Донецької
центральної міської лікарні №1, інфарктному відділенні міської клінічної
лікарні екстреної та швидкої медичної допомоги м. Запоріжжя,
Івано-Франківському обласному кардіологічному диспансері. Новий метод
діагностики резистентності до аспірину висвітлюється в матеріалах лекцій
та практичних заняттях на кафедрі госпітальної терапії №1 і кафедрі
терапії №3 Івано-Франківського державного медичного університету, про що
свідчать відповідні акти впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертант виконав клінічне обстеження
тематичних хворих, агрегометрію, люмінесцентну мікроскопію мазків крові,
визначення вмісту РФМК у сироватці крові, брав участь у ферментативному
дослідженні ліпідного спектру крові. За безпосередньою участю здобувача
проводився диференційований підбір антитромбоцитарної терапії на
підставі визначення індивідуальної чутливості пацієнта до АСК та
здійснювався контроль за ефективністю лікування. Автор самостійно
здійснив статистичну обробку та науковий аналіз отриманих результатів,
підготував матеріали до друку та доповідей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення й результати
дисертаційної роботи були представлені на щорічних Всеукраїнських
науково-практичних конференціях “Терапевтичні читання, присвячені
пам’яті академіка Л.Т. Малої” (Харків, 2004, 2005, 2006рр.), VII
Національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), на
Всеукраїнській науково-практичній конференції “Новітні технології в
діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб” (Харків, 2004 р.), на 19-й
річній науковій сесії ДУ “Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України”
“Досягнення і проблеми в діагностиці і лікуванні захворювань внутрішніх
органів” (Харків, 2005), конференції молодих вчених і фахівців
“Атеросклероз та атеротромбоз” (Харків, 2005), IV Національному конгресі
геронтологів і геріатрів України (Київ, 2005), науково-практичній
конференції “Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики”
(Харків, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих
вчених і спеціалістів “Від фундаментальних досліджень до медичної
практики” (Харків, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференція
молодих вчених і спеціалістів з міжнародною участю “Вклад молодих вчених
в розвиток медичної науки і практики”, присвяченій пам’яті академіка
Л.Т. Малої (Харків, 2006), Міжнародному форумі “Кардіологія вчора,
сьогодні, завтра” (Київ, 2006), науково-практичній конференції
“Профілактика, діагностика та лікування – основні складові терапії”
(Харків, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференція молодих
вчених з міжнародною участю “Сучасні досягнення молодих вчених на
допомогу практичній медицині” (Харків, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 22 наукових праці, у тому
числі 6 статей, з них 5 у виданнях, рекомендованих ВАК України, 15 тез у
матеріалах та збірниках наукових конгресів та конференцій. Отримано
деклараційний патент України на корисну модель (№ 11852 u).

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 157
сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду
літератури, матеріалів та методів дослідження, результатів власних
досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій та списку
використаної літератури, який містить 218 джерел, з них 46 кирилицею і
172 латиницею. Робота ілюстрована 7 рисунками та містить 21 таблицю.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 114 хворих на ІХС (93 чоловіка
та 21 жінка), які проходили лікування в інфарктному відділенні ДУ
“Інститут терапії імені Л. Т. Малої АМН України”, середній вік яких
склав (56,1±5,1) років. Всі пацієнти були розподілені на 2 групи,
залежно від клінічної форми ІХС. Першу групу склали 50 пацієнтів (43,9%)
із прогресуючою стенокардією напруги (ПСН), у другу групу ввійшли 64
пацієнта (56,1%) зі стабільною стенокардією напруги (ССН) II-III
функціональних класів (32,8% та 67,2%, відповідно). Контрольну групу
склали 20 чоловік без ознак ІХС, що відповідали за віком та статтю
пацієнтам основних груп. Діагноз ПСН був встановлен відповідно
рекомендаціям Європейського кардіологічного товариства (2002 р.).
Діагноз ССН встановлювали на підставі рекомендацій Американського
товариства кардіологів (2002). При визначенні функціонального класу
стабільної стенокардії використовували класифікацію Канадського
кардіологічного товариства, модифіковану фахівцями КНЦ РАМН.

Критеріями виключення хворих з дослідження були: наявність елевації
сегмента ST або блокади лівої ніжки пучка Гіса, що знову виникла, на
ЕКГ, порушення ритму, які вимагають спеціальної медикаментозної
корекції, лікування нестероїдними протизапальними засобами. Також були
виключені пацієнти із тромбоцитопенією (число тромбоцитів менш 100 000 в
1мм3) та наявністю системних захворювань.

У ході дослідження всім пацієнтам ІХС та особам контрольної групи
проводили комплексне обстеження, яке включало оцінку тромбоцитограми,
гемостазіологічних показників, а також параметрів ліпідного профілю.

Тромбоцитограму, яка містила в собі кількість тромбоцитів (ТHR),
середній об’єм тромбоцита (MPV), ширина розподілу тромбоцитів по об’єму
(PDV), тромбокрит (PCT), визначали за допомогою гематологічного
аналізатора MS-4 (“Франція”).

Характеристику морфологічної структури окремих типів тромбоцитів та
міжтромбоцитарних взаємодій проводили за допомогою експрес-методу оцінки
морфофункціонального стану тромбоцитів (Ладний А. И., 1988), що включав
визначення дискоцитів, активованих, дегранульованих, агрегованих форм та
мега-тромбоцитів.

Визначення тромботичного потенціалу крові проводили за допомогою
орто-фенантролінового тесту для виявлення РФМК у плазмі.

Агрегаційну активність тромбоцитів оцінювали за допомогою
турбідіметричної агрегометрії (Born G., 1962). В якості індукторів
агрегації використовували АДФ у кінцевій концентрації 2,5 мкМ та
адреналін у кінцевій концентрації 10 мкМ. Визначення чутливості до
аспірину проводили за допомогою методики К.Ф. Котовщикової, а також за
власною оригінальною методикою.

Вміст ЗХС, холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХСЛПВЩ) та ТГ
визначали ферментативним методом на фотометрі-аналізаторі
імуноферментному “Humareader” (“Human”, Німеччина). Концентрацію
холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХСЛПДНЩ) та
ліпопротеїдів низької щільності (ХСЛПНЩ) розраховували за формулою W.T.
Friedewald.

Статистичну обробку даних проводили методом варіаційної статистики з
розрахунком середніх величин, проведенням кореляційного та регресивного
аналізу, оцінкою вірогідності різниці показників за критерієм Ст(юдента
з використанням пакета прикладних програм “STATISTIKA 6.0” (StatSoft
Inc., США) і Microsoft Excel 2000. Всі значення наведені у вигляді
(M±m). Різницю вважали достовірної при р46:b1/4 ae //////o//e////Ue???////// @ B D F H J L N P l ? ? :¤UD 1/4 3/4 A A @ A.ABADATHAeeeeC7 IUaUoeUU$U&U0Uoooo5o1/2kd¤ ,6±1,2 17,5±0,8** 12,6±1,2* 10,1(1,4 7,5±0,8 Дегранульовані 22,2±1,0** 14,4±0,7* 10,4±0,9* 5,5(0,9 5,0±0,7 Агреговані 15,9±1,1** 11,2±0,9** 6,2±0,8 5,2(0,3 4,6±0,6 Мега-тромбоцити 12,5±1,3* 7,4±0,8* 2,5±0,7 1,5(0,6 1,1±0,2 Примітка. *p0,05). К 30-й
добі терапії відзначалося достовірне зниження (р0,05), що
свідчило про можливість продовження терапії одним антиагрегантом. З
розрахунку ефективність/доступність перевага надавалась АСК при
відсутності протипоказань до її прийому.

З огляду на тісний взаємозв’язок порушень ліпідного обміну та
функціонального стану тромбоцитів, нами була проаналізована вірогідність
розвитку резистентності до аспірину залежно від наявності ДЛП. З цією
метою була обстежена група хворих ССН, розподілених за типам ДЛП.
Відповідно до розробленого нами метода визначення чутливості до АСК,
проводилася оцінка СІАТ, індукованої адреналіном до та після
преінкубації з АСК. Так, при II-A, II-Б типах ДЛП показник СІАТ склав
(74,8±2,3) % та (69,7±3,2) %, відповідно, який з високим ступенем
вірогідності (р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020