.

Створення гомеопатичного лікарського засобу на основі отрути бджолиної (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
146 3239
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Пасічник Михайло Францович

УДК: 615.015.32:615.453.3.014.21:616-005.98:638.178.8

Створення гомеопатичного лікарського засобу на основі отрути бджолиної

15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Національного
фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: заслужений діяч науки і техніки України,

доктор фармацевтичних наук, професор

ТИХОНОВ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ

Національний фармацевтичний університет,

завідувач кафедри аптечної технології ліків

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

Чуєшов Владислав Іванович

Національний фармацевтичний університет,

завідувач кафедри промислової фармації

доктор фармацевтичних наук, професор

Калинюк Тимофій Григорович

Львівський національний медичний

університет ім. Данила Галицького,

завідувач кафедри технології ліків і біофармації

Провідна установа: Запорізький державний медичний університет МОЗ
України, кафедра технології ліків

Захист відбудеться “6” квітня 2007 року о 1000 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному
фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул.
Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного
фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “3” березня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук, проф. Л.М. Малоштан

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Критичний стан сучасної фармакотерапії набряків
дозволяє стверджувати, що кількість лікарських препаратів, ефективних
при їх лікуванні, обмежена, а ті, що присутні на фармацевтичному ринку,
не повністю відповідають вимогам практичної медицини та фармації. Серед
них найбільш ефективними на сьогоднішній день вважаються діуретики, але
вони викликають появу серйозних побічних ефектів (дисбаланс електролітів
в організмі, вірогідність підвищення тромбоутворення), що спонукає
лікарів та хворих звертатися до інших методів лікування, таких як,
наприклад, гомеопатія. У гомеопатичній практиці використовують лікарські
препарати, які відрізняються від алопатичних відсутністю побічних
проявів, нешкідливістю, і які можна призначати хворим різних вікових
категорій.

Важливу роль у лікуванні набряків гомеопатичним методом відіграє
сировина тваринного походження – отрута бджолина, яка застосовується у
медичній практиці протягом багатьох століть. Зараз не тільки
розшифрований хімічний склад отрути, але і відомий механізм її дії на
організм, що дозволяє значно розширити діапазон її клінічного
застосування.

Нажаль в Україні відсутнє виробництво лікарських засобів, які містять у
своєму складі отруту бджолину. В аспекті вищевикладеного, проблема
створення вітчизняних гомеопатичних лікарських препаратів на основі
бджолиної отрути для терапії набряків є актуальною.

Згідно Закону України “Про лікарські засоби”, гомеопатичні лікарські
засоби (ЛЗ) мають статус лікарських засобів та повинні бути
ліцензованими державними уповноваженими органами. До Реєстру ЛЗ України
гомеопатичні ЛЗ введенні як окрема фармакотерапевтична група. У зв’язку
з цим доцільним є створення єдиної законодавчої бази щодо виробництва,
стандартизації та контролю якості гомеопатичних ЛЗ в аптечних і
промислових умовах.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт
Національного фармацевтичного університету (“Створення гомеопатичних
лікарських засобів” № держреєстрації 0103U000480) та проблемної комісії
„Фармація” МОЗ та АМН України.

Мета і завдання дослідження. Метою наших досліджень стало створення
гомеопатичного лікарського засобу на основі отрути бджолиної для
лікування набряків різної етіології.

Реалізація поставленої мети вимагала вирішення таких завдань:

проаналізувати та узагальнити сучасний стан виробництва і стандартизації
гомеопатичних ЛЗ за кордоном та в Україні;

створити нормативно-законодавчу базу щодо виробництва гомеопатичних
препаратів у вигляді фармакопейних статей;

проаналізувати та узагальнити літературні дані про механізми виникнення
набряків та перспективність їх терапії отрутою бджолиною;

провести комплекс технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та
біологічних досліджень з метою вибору та обґрунтування оптимальної
технології базисного препарату “Aпi”;

розробити та обґрунтувати технологію гомеопатичних гранул “Aпi-гран” з
отрутою бджолиною;

провести дослідження по встановленню основних показників якості
запропонованих препаратів, визначити умови зберігання і терміни їх
придатності;

вивчити мікробіологічні та фармакологічні властивості розроблених
препаратів з отрутою бджолиною;

розробити проекти аналітичної нормативної документації (АНД),
технологічного регламенту та технологічної інструкції на базисний
препарат “Апі” та гранули “Апі-гран”.

Об’єкт дослідження – базисний препарат “Aпi” та гранули “Aпi-гран” на
основі отрути бджолиної для лікування набряків різного походження.
Виробнича діяльність аптек та нормативна база щодо виготовлення
екстемпоральних алопатичних та гомеопатичних ЛЗ.

Предмет дослідження – розробка науково обґрунтованої технології
базисного препарату і гомеопатичних гранул з отрутою бджолиною. Розробка
загальних фармакопейних статей на гомеопатичні ЛЗ та вимог до
виготовлення нестерильних ЛЗ в умовах аптек.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі завдань
застосовувались загальноприйняті органолептичні, технологічні,
фізико-хімічні, мікробіологічні та біологічні методи досліджень, що
дозволяють об’єктивно оцінювати якісні та кількісні характеристики
препарату на підставі експериментально одержаних та статистично
оброблених результатів.

При вивченні виробничої діяльності аптек, нормативних документів щодо
виготовлення екстемпоральних та гомеопатичних ЛЗ використовували методи
історичного та системного аналізу, математико-статистичного та
безпосереднього спостереження і вивчення.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше теоретично та
експериментально обґрунтовано науково-методичні підходи до технології і
стандартизації гомеопатичних ЛЗ. Розроблено три загальні фармакопейні
статті на гомеопатичні ЛЗ (“Гомеопатичні лікарські засоби”, “Лікарська
рослинна сировина для гомеопатичних лікарських засобів” та “Матричні
настойки для гомеопатичних лікарських засобів”), які вперше включено до
ДФУ (1-е вид., 2001 р., Доп. 1, 2004 р.). Поглиблено емпіричні положення
з правил технології гомеопатичних лікарських засобів та вперше проведені
комплексні дослідження, спрямовані на створення гомеопатичного базисного
препарату та гранул з отрутою бджолиною для лікування набряків різного
генезу.

Вивчені фізико-хімічні, технологічні, мікробіологічні властивості
розробленого препарату. Запропоновані методики ідентифікації та
визначення кількісного вмісту основних біологічно активних речовин, що
введені до проекту АНД, яка регламентує якість, умови зберігання та
термін його придатності.

Доклінічними дослідженнями доведена специфічна активність та
нешкідливість запропонованого лікарського препарату.

За одержаними результатами подано заявку на винахід до ДП “Український
інститут промислової власності” за № а 2006 13585 від 21.12.2006 року.

Практичне значення одержаних результатів. Створено новий оригінальний
вітчизняний препарат у формі гранул для лікування набряків різного
генезу та базисний препарат “Aпi” для його виготовлення.

Розроблено та апробовано технологію гомеопатичного базисного препарату
“Aпi”, а також проекти АНД, технологічного регламенту та технологічної
інструкції по виготовленню гомеопатичних гранул під умовною назвою
„Апі-гран”.

За результатами досліджень розроблені і впроваджені у фармацевтичну
практику:

методичні рекомендації “Вимоги до виготовлення нестерильних лікарських
засобів в умовах аптек” (затверджено наказом № 391 МОЗ України від 3
серпня 2005р.);

інформаційний лист “Склад і технологія приготування гранул з отрутою
бджолиною в умовах аптек”(Київ: Укрмедпатентінформ МОЗ України № 83. –
2006 р. – 4 с.).

Результати роботи використані при написанні навчально-методичної
літератури:

підручник “Основы гомеопатической фармации” (затверджено МОН України №
1/11-4306 від 13.11.2001 р.);

“Практикум по технологии гомеопатических препаратов” (рекомендовано МОН
України № 14/18.2-116 від 20.01.2005 р.).

Фрагменти роботи впроваджені у виробництво ТОВ “Гомеопатична аптека”
(акт впровадження від 26.07.2006 р.), ТОВ “Арніка” (акт впровадження від
15.01.2007 р.) та до навчального процесу кафедри технології ліків
Медичного інституту Української асоціації народної медицини (акт
впровадження від 23.05.2006 р.), кафедри технології ліків і біофармації
Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького
(акт впровадження від 15.09.2006 р.), кафедр фармацевтичної хімії і
фармакогнозії, технології ліків та клінічної фармації Національної
медичної академії післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика (акти впровадження від 25.02.2006 р. та від
12.06.20060р), на курсі технології лікарських засобів Тернопільського
державного медичного університету ім. І.Я.Горбачевського (акт
впровадження від 19.04.2006 р.), кафедри технології лікарських засобів
Одеського державного медичного університету (акт впровадження від
23.04.2006 р.), кафедри технології ліків Запорізького державного
медичного університету (акт впровадження від 05.05.2006 р.).

Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем:

проведено аналіз сучасного стану виробництва і стандартизації
гомеопатичних лікарських засобів;

розроблено проекти фармакопейних статей: “Гомеопатичні лікарські
засоби”, “Лікарська рослинна сировина для гомеопатичних лікарських
засобів” та “Матричні настойки для гомеопатичних лікарських засобів”;

розроблено вимоги до виготовлення нестерильних лікарських засобів в
умовах аптек;

проведено аналіз літературних даних щодо етіології, патогенезу та
сучасного стану набряків різного походження і перспектив застосування
отрути бджолиної при їх лікуванні;

обґрунтовано та розроблено оригінальну технологію нового гомеопатичного
лікарського засобу на основі отрути бджолиної – гранул „Апі-гран” для
терапії набряків та базисного препарату “Aпi” для його виготовлення;

розроблено методики контролю якості гранул з отрутою бджолиною, що
увійшли до проекту АНД;

розроблено проекти ТР та технологічної інструкції на виробництво
препарату “Апі” та гранул “Апі-гран” в умовах аптек;

узагальнено результати експериментальних досліджень по вивченню
специфічної активності та нешкідливості препарату.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
викладено та обговорено на International Scientific Conference “Pharmacy
in contemporary society” (Kaunas, 2003); Международной
научно-практической конференции “Современные вопросы гомеопатии.
Миазматическая доктрина Ганемана и ее практическое применение”
(Харьков-2003); II з’їзді гомеопатів України (Київ, 2005); III
Міжнародній науково-практичній конференції “Наука і соціальні проблеми
суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003); VI
Національному з’їзді фармацевтів України “Досягнення та перспективи
розвитку фармацевтичної галузі України” (Харків, 2005);
науково-практичній конференції “Фармацевтичне право в системі
правовідносин: виробник-лікар-пацієнт-провізор-ліки-контролюючі та
правоохоронні органи” (Київ, 2005), I Міжнародній науково-практичній
конференції “Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних
процесів створення лікарських препаратів” (Тернопіль, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опублікована 21 наукова
робота, у тому числі 6 статей у фахових виданнях, 6 тез доповідей, 1
методичні рекомендації (МОЗ України), 3 загальні фармакопейні статті, 2
інформаційних листа, 1 підручник, 1 практикум, 1 монографія.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 172
сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури,
4 розділів експериментальної частини, висновків, списку використаних
джерел, додатків. Робота проілюстрована 42 таблицями, 20 рисунками та 5
схемами. Бібліографія включає 153 джерела літератури, з них 64 –
іноземні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Розробка технології базисного препарату та гранул з отрутою бджолиною

Вітчизняні гомеопатичні ЛЗ виготовляються, в основному, у
спеціалізованих аптеках у вигляді екстемпоральних лікарських форм.
Промислове виробництво на Україні майже не розвивається у зв’язку з
відсутністю нормативної бази з питань реєстрації, виробництва та
контролю якості.

Тому першим етапом роботи стало вивчення сучасного стану виробництва і
стандартизації гомеопатичних лікарських засобів. Потрібно відмітити, що
гомеопатичні ЛЗ не були включені до жодної з Державних фармакопей СРСР
та не мали фармакопейного статусу. Тому одним із завдань роботи на
сьогодні було надати їм такого значення.

У зв’язку з цим, нами проаналізовано нормативну базу Німеччини, Франції,
Росії та Великобританії. На підставі цього аналізу були сформовані
вимоги щодо гомеопатичних лікарських засобів з критеріїв їх якості, на
яку впливає потенціювання, спосіб застосування, підготовка сировини,
сама сировина, які і визначають гомеопатичну дію та симптоми
захворювання. З урахуванням цих критеріїв розроблено три загальні статті
“Гомеопатичні лікарські засоби”, “Лікарська рослинна сировина для
гомеопатичного застосування” та “Матричні настойки для гомеопатичного
застосування”.

Подальші дослідження були спрямовані на розробку технології базисного
(матричного) препарату “Апі” та гомеопатичних гранул на його основі.
Оскільки керівництво В.Швабе § 4, яке використовується в Україні в
якості основного нормативного документу щодо виробництва гомеопатичних
препаратів, регламентує отримання базисного (матричного Х1) препарату
тільки з тіла живої бджоли, нами була досліджена можливість отримання
базисного препарату на основі стандартизованої субстанції “Бджолина
отрута” (ФС 42-2683-89). В якості розчинників використовували спирт
етиловий, гліцерин з розчином натрію хлориду та гліцерин (85 %) (табл.
1).

Таблиця 1

Порівняльний аналіз методів одержання гомеопатичного

базисного препарату з отрути бджолиної

Технологічні

об’єкти Керівництво

В.Швабе,

§ 4 Німецька Гомеопатична Фармакопея Методика по Бурту

метод 41а метод 41b метод 41c метод 42

I II III IV V VI

Розчинник:

– гліцерин

– розчин натрію

хлориду

– спирт етиловий

70 %

100 %

1,5 %

100 %

4 %

100 %

8 %

85 %

70 %

Співвідношення

“сировина:розчинник”

1:10

1:100

1:100

1:100

1:9

1:10

Виробничий цикл, діб.

16 діб

7 діб

7 діб

7 діб

7 діб

14 діб

На якість гомеопатичних базисних препаратів впливають: час та умови
екстрагування, вид екстрагенту, співвідношення сировини та екстрагенту.
Саме тому ці фактори враховувались нами при визначенні раціональної
технології.

Як видно з табл. 1, найменший термін виготовлення базисного препарату за
існуючими методиками спостерігався у випадку гліцеринових розчинників
(гліцерин з розчином натрію хлориду та гліцерин 85 %) за методами II – V
і складав 7 діб.

З метою розробки найбільш економічної технології вивчали оптимальний час
настоювання базисного препарату у запропонованих розчинниках. Було
встановлено, що у зразку V через 2 години спостерігалось розчинення
отрути бджолиної, про що свідчила прозорість розчину, тоді як інші
зразки, за цей же час, залишалися каламутними.

Далі були досліджені органолептичні та фізико-хімічні показники
базисного препарату після 2 годинного настоювання за методом V у
порівнянні з препаратами, виготовленими за традиційними методами (методи
I-IV, VI).

Результати надані у таблиці 2.

Як видно з результатів, одержані базисні препарати за зовнішнім виглядом
представляли собою прозору рідину від світло-жовтого до
червоно-коричневого кольору.

Таблиця 2

Фізико-хімічні дослідження базисних препаратів,

отриманих за різними технологіями

Показник Номер методу

I II III IV V2 години VI

Зовнішній

вигляд Прозора

рідина

жовто-коричневого

кольору Прозора

рідина

жовтого

кольору з

коричневим відтінком Прозора

рідина світло-жовтого

кольору Прозора

рідина

світло-жовтого

кольору Прозора

рідина

жовтого

кольору Прозора

рідина

червоно-коричневого

кольору

Показник

заломлення 1,360±

0,002 1,456±

0,002 1,458±

0,003 1,463±

0,002 1,458±

0,002 1,361±

0,002

Примітка: n = 5.

Якісний аналіз основних груп біологічно активних речовин базисного
препарату визначали за допомогою загальноприйнятих кольорових реакцій
(табл. 3). Як видно з табл. 3, реакції на наявність амінокислот та
білків давали позитивний результат для всіх зразків базисного препарату,
а наявність цукрів спостерігали тільки у випадку зразків, виготовлених
за методами I та VI.

Для дослідження азотовмісних сполук у зразках базисного препарату
використовували осадові реакції з 1 % розчином калію перманганату, 0,5 %
розчином кислоти пікринової, реактивами Бушарда, Зонненштейна (розчин
кислоти фосфорномолібденової), Шейблера (розчин кислоти
фосфорновольфрамової). В усіх зразках спостерігали наявність
азотовмісних сполук, про що свідчать позитивні результати реакцій.

Для визначення цукрів у базисних препаратах нами було проведено їх
якісний аналіз за допомогою реактиву Фелінга – при проведенні реакції не
спостерігалось утворення осаду, що вказує на відсутність цукрів у їх
складі.

Одержані результати було підтверджено хроматографічними дослідженнями, а
саме методом тонкошарової хроматографії на пластинках з силікагелем, в
якості рухомої фази використовували н-бутанол–ацетон–вода (4:5:1). Для
ідентифікації цукрів використовували розчини стандартних зразків,
порівнюючи забарвлення, розмір та величину Rf.

З метою кількісного визначення вмісту діючих речовин досліджували
активність фосфоліпази А та глюкозамінглікангідролазного комплексу
(ГАГГ). Результати представлені у таблиці 4.

За досліджуваними показниками зразки базисного препарату мають
задовільні характеристики і відповідають вимогам НТД на отруту бджолину.

Таблиця 3

Результати якісних реакції на основні біологічно активні речовини в
базисних препаратах,

отриманих за різними технологіями

Реактиви Базисні препарати

Метод I

Метод II

Метод III

Метод IV

Метод V2 години

Метод VI

Нінгідрин

(амінокислоти, білки) рідина синьо-фіолетового кольору в’язка рідина
синьо-фіолетового кольору в’язка рідина синьо-фіолетового кольору
в’язка рідина синьо-фіолетового кольору в’язка рідина синьо-фіолетового
кольору рідина синьо-фіолетового кольору

10 % розчин таніну (білки) об’ємний

осад з часом з’являється

об’ємний

осад з часом з’являється

об’ємний

осад з часом з’являється

об’ємний

осад з часом з’являється

об’ємний

осад об’ємний

осад

Тимол у

кислоті сірчаній конц.

(фруктоза, глюкоза) коричнево-бурий розчин червоно-бурий прозорий

розчин червоно-бурий прозорий

розчин червоно-бурий прозорий

розчин темно-вишнева прозора рідина темно коричневий розчин

Резорцин у кислоті сірчаній конц.;

додавання аміаку

(кислота

глутамінова) помаранчевий розчин з

рожевим

осадом жовтий

каламутний розчин з рожевим осадом жовтий

каламутний розчин з рожевим осадом жовтий

каламутний розчин з

рожевим

осадом блідо-жовтий каламутний розчин з

рожевим

осадом помаранчевий розчин з

незначним

рожевим

осадом

Резорцин у к-ті

хлористоводневій розв.

(фруктоза, глюкоза) помаранчево-бурий каламутний розчин

___

___

___

____ жовто-бурий каламутний розчин

Таблиця 4

Кількісне визначення активності фосфоліпази А та

глюкозамінглікангідролазного (ГАГГ) комплексу в базисних препаратах,
отриманих за різними технологіями

Кількісний вміст, МО Базисні препарати згідно з

технологією Отрута бджолина

Метод

I

(1:10) Метод

II

(1:100) Метод

III

(1:100) Метод IV

(1:100) Метод

V2 години

(1:10) Метод VI

(1:10)

Активність

фосфоліпази А

15,55±

0,45 1,75±

0,05 1,91±

0,05 1,07±

0,04 28,29±0,62 22,23±0,57 13,96±

0,42

Активність ГАГГ комплексу 7,21±

0,38 0,71±

0,04 0,83±

0,04 0,81±

0,05 8,62±

0,42 8,17±

0,96 7,45±

0,39

Примітка: n = 5.

Активність фосфоліпази А та ГАГГ у випадку зразка за методом V2 години
знаходиться практично на рівні зразків за методами I та VI;
технологічний цикл методу V2 години складає 2 години замість 7 діб, що
дозволяє вважати його оптимальним.

Таким чином, нами визначені оптимальні умови отримання базисного
препарату: час настоювання – 2 години при кімнатній температурі;
розчинник – гліцерин (85 %); співвідношення сировина : розчинник – 1:9.

Аналізуючи вище наведене, можна зробити висновок, що при виготовленні
базисного препарату з висушеної стандартизованої сировини найбільш
придатним є удосконалений метод V2 години, який у порівнянні з
загальноприйнятим методом I характеризується економічністю, дешевизною,
скороченням часу технологічного процесу. Це дозволило розробити
технологію виробництва базисного препарату в умовах аптеки та у
промисловому виробництві.

Технологічна схема виробництва базисного препарату з отрути бджолиної у
промислових умовах наведена на рис. 1.

Наступним етапом нашої роботи була розробка технології гранул “Aпі-гран”
на основі базисного препарату “Апі” для використання у гомеопатичній
практиці з метою лікування набряків різної етіології.

При виборі раціонального гомеопатичного розведення нами враховано
кваліфіковані поради лікарів-гомеопатів та дані літератури, згідно з
якими при гострих захворюваннях доцільним є призначення низьких
розведень, при хронічних захворюваннях – більш високих розведень.

Вихідна сировина, Контроль в процесі

проміжна продукція виробництва

і матеріали

Рис. 4.11.

Рис. 1. Схема технологічного процесу виробництва

гомеопатичного базисного препарату “Aпi” у промислових умовах

Гомеопатичні гранули готували у класичному співвідношенні 1:100 за
методикою, наведеною у керівництві В.Швабе, шляхом насичення цукрової
крупки гомеопатичним розведенням “Апі” С5 у кількості 1,0 г на 100,0 г
гранул.

При розробці технології гранул “Апі-гран” нами досліджений режим сушіння
зволожених гранул. Висушування препарату проводили при кімнатній
температурі повітряним способом при різних параметрах: часу, товщині
шару.

Експериментально встановлено, що найбільш оптимальною є товщина шару
гранул не більше 0,5 см з періодичним перемішуванням. Збільшення товщини
шару призводить до нерівномірного висушування гранул. Втрата вологи у
гранулах протягом 30 хв. відбувалась досить інтенсивно, далі цей процес
уповільнювався до 2 %. Тобто величина залишкової вологи в гранулах при
даному режимі висушування залишалась практично постійною. Враховуючи
вищевикладене, для виробничого процесу одержання гранул “Апі-гран” нами
рекомендовано такий режим висушування: час сушіння – 60 хв; товщина шару
– 0,5 см; температура повітряної камери – кімнатна.

Блок-схема отримання гранул “Aпi-гран” в промислових умовах наведена на
рис. 2, яка включає 7 стадій виробництва. Аналогічна схема була
розроблена для виробництва в умовах аптеки.

Розробка методик стандартизації та дослідження стабільності

гомеопатичних препаратів з отрутою бджолиною

0

4

v?:

n

p

4

8

f

tv?oiciiiiacciaaaaaUe***E

gd=/ ?i:

p

A

??????????????th??????B

??F????th????

?????????B

??$????$??

?\???????

????????????

????????????

$a$

&

????

??

????

??

??

ukd

S

j—l—n—oe!Okd?

S

??

”yE {

??

”yE {

”yE {

&

&

`„A

±’±”±o±t?v?&??µyyyyyyyyyyyyyooooiaaOCC

&

&

`„A

d?th`„Aa$

&

`„A

d?th`„A

&

тидин, ізолейцин, лейцин, кислота глутамінова, серін, лізин (табл. 5).

Таблиця 5

Вміст вільних та зв’язаних амінокислот у базисному препараті

п/п Вільні Зв’язані

Амінокислота мкг/мл Амінокислота мкг/мл

1. Аспарагінова к-та 64 Аспарагінова к-та 36

2. Треонін —- Треонін 38

3. Серін 19 Серін 41

4. Глутамінова к-та 180 Глутамінова к-та 53,5

5. Пролін 16,5 Пролін 25,5

6. Гліцин 140 Гліцин 29

7. Аланін 73,5 Аланін 26,5

8. Валін 75,5 Валін 24,5

9. Метіонін 7,0 Метіонін 78

10. Ізолейцин —- Ізолейцин 79

11. Лейцин —- Лейцин 78

12. Тирозин 5,5 Тирозин 22,5

13. Фенілаланін 7,5 Фенілаланін 82

14. Гістидин 60 Гістидин 82

15. Лізин — Лізин 40

16. Аргінін 65 Аргінін 58

Вихідна сировина, Контроль в процесі

проміжна продукція виробництва

і матеріали

Рис. 2. Схема технологічного процесу виробництва

препарату “Aпi-гран” у промислових умовах

Нами було проведено визначення основних показників якості базисного
препарату “Апі”: зовнішній вигляд, ідентифікація (гліцерин,
амінокислоти), показник заломлення, кількісний вміст гліцерину,
активність фосфоліпази А і ГАГГ та мікробіологічна чистота, які увійшли
до проекту АНД.

Дослідження стабільності проводили у свіжовиготовлених серіях базисного
препарату у процесі зберігання протягом 27 місяців у флаконах з темного
скла у холодному чи прохолодному місці (8(150С) та при кімнатній
температурі (15(250С).

При зберіганні зразків базисного препарату протягом 2 років 3 місяців
вони не змінювали свого вигляду та значення інших показників (табл. 6).
Враховуючи одержані результати встановлено термін зберігання для
препарату “Апі” при обраних температурних режимах – 2 роки.

Після відпрацювання технологічних режимів виробництва гранул нами
проводились дослідження з оцінки їх якості. При цьому вивчались
фізико-хімічні та технологічні характеристики гранул (табл. 7 та 8).

Таблиця 7

Технологічні характеристики препарату “Апі-гран”

п/п Показник Номер серії

070204 080204 090204 100204 110204

1 Плинність, с 14,80±

0,40 15,04±

0,39 14,71±

0,45 14,56±

0,42 14,81±

0,43

2 Насипна густина, г/см3 0,74±

0,02 0,73±

0,03 0,75±

0,02 0,74±

0,03 0,75±

0,03

3 Насипний об’єм,

г/см3 0,73±

0,05 0,74±

0,03 0,75±

0,02 0,75±

0,05 0,74±

0,02

4 Втрата в масі при висушуванні, % 1,75±

0,03 1,35±

0,03 1,20±

0,02 1,35±

0,04 1,40±

0,03

5 Кількість

злиплих гранул, % 0,50±

0,02 0,60±

0,02 0,55±

0,02 0,50±

0,02 0,60±

0,02

Як видно з таблиці 7, одержані гранули мають задовільні технологічні
властивості, а саме, вміст вологи не перевищує 2 %, що дозволяє
прогнозувати стабільність цього показника в процесі зберігання; середнє
значення плинності складає 14,80 с, що свідчить про плинність їх у
бункері, а досить близькі значення насипної маси та об’ємної густини
дозволяють зробити висновок про те, що гранули не здатні ущільнюватися,
пресуватися при зберіганні та транспортуванні. Насипна маса та насипний
об’єм кількісно характеризують здатність гранул до заповнення одиниці
об’єму, значення цих показників визначають режим праці дозуючого
пристрою.

Таблиця 6

Дослідження стабільності базисного препарату “Aпi”

Найменування

показників Первинний

аналіз Зберігання при температурі +(15ч25)°С Первинний аналіз Зберігання
при температурі +(8ч15)°С

12 міс. 24 міс. 27 міс.

12 міс. 24 міс. 27 міс

Зовнішній вигляд прозора рідина жовтого кольору зі специфічним запахом
меду та гірким смаком

Ідентифікація:

– з розчином калію дихромату (гліцерин) блакитне кільце на межі двох
шарів рідини блакитне кільце на межі двох шарів

рідини

– з нінгідрином

синьо-фіолетове забарвлення

Показник заломлення

(від 1,455 до 1,465) 1,456±

0,002 1,458±

0,002 1,459±

0,002 1,465±

0,003 1,457±

0,003 1,461±

0,002 1,459±

0,002 1,462±

0,002

Вміст гліцерину, %

(від 83,5 до 88,5) 85,3±

2,5 87,5±

1,6 86,1±

1,8 87,1±

1,8 86,3±

2,5 85,5±

1,8 86,5±

1,9 85,1±

2,2

Активність фосфоліпази А, МО 28,05±

0,61 28,43±

0,62 28,29±

0,62 27,95±

0,61 27,56±

0,53 28,12±

0,61 27,88±

0,58 28,29±

0,62

Активність ГАГГ комплексу, МО 8,63±

0,38 8,81±

0,42 8,67±

0,37 8,72±

0,36 8,52±

0,32 8,64±

0,38 8,52±

0,34 8,78±

0,41

Мікробіологічна чистота: аероб-них бактерій і грибів сумарно Однорідність забарвлення гранул визначали візуально. Усі гранули мали світло-жовтий колір, були однорідні за забарвленням та розміром (табл. 8). Таблиця 8 Фізико-хімічні показники препарату “Апі-гран” № п/п Показник Номер серії 070204 080204 090204 100204 110204 1 Зовнішній вигляд однорідні гранули світло-жовтого кольору 2 Розчинність гранул, хв 3,3±0,3 3,05±0,40 3,25±0,40 3,10±0,20 3,02±0,30 3 Середня маса однієї гранули, мг 30±2 29±3 30±2 28±2 29±2 4 Середня кількість гранул в 1,0 г, шт 30±2 29±1 31±1 30±2 29±1 Примітка: n=5. Крім того розроблені гранули оцінювали за показниками: зовнішній вигляд, розчинність, середня маса однієї гранули, середня кількість гранул в 1,0 г. Обрані показники були використанні при розробці проекту АНД на гранули “Апі-гран”. Для встановлення терміну придатності дослідних зразків гранул “Апі-гран” спостерігали за показниками їх якості протягом 27 місяців при 2-х температурних режимах у холодному чи прохолодному місці (8(150С) та при кімнатній температурі (15(250С). Враховуючи одержані дані встановлено термін зберігання гранул “Апі-гран” при двох температурних режимах – 2 роки (табл. 9). Випробування мікробіологічної чистоти препарату виконувалися на кафедрі мікробіології НФаУ під керівництвом проф. Дикого І.Л. Одержані результати свідчать, що гомеопатичні гранули за рівнем мікробної контамінації відповідають вимогам ДФУ, вип. 1, 2.6.12. За результатами проведених фармакологічних досліджень, які було проведено на базі проблемної лабораторії морфофункціональних досліджень НФаУ під керівництвом проф. Малоштан Л.М., встановлено, що гранули з отрутою бджолиною у дозі 0,001 мг/кг достовірно збільшують проникність капілярів, таким чином сприяючи проникненню діючих речовин у тканини, відновлюють кровоток у судинах і отже мають високу і швидку біодоступність, а також не проявляють токсичної дії на стан клітинних мембран. Це свідчить про можливість рекомендувати розроблений препарат для терапії набряків у якості гомеопатичного лікарського засобу. Таблиця 9 Дослідження стабільності гомеопатичних гранул “Aпi-гран” Найменування показників Первинний аналіз Зберігання при температурі +(15ч25)°С Первинний аналіз Зберігання при температурі +(8ч15)°С 12 міс. 24 міс. 27 міс. 12 міс. 24 міс. 27 міс. Зовнішній вигляд Гранули однорідні по забарвленню та розміру, кулевидної форми, білого кольору з кремуватим або жовтуватим відтінком Ідентифікація: з розчином кобальту хлориду (сахароза) фіолетове забарвлення фіолетове забарвлення –Кількість злиплих гранул, % (не більше 1) 0,50± 0,02 0,50± 0,05 0,65± 0,03 0,45± 0,05 0,55± 0,02 0,50± 0,03 0,55± 0,03 0,66± 0,02 Розчинність, хв (не більше 5) 2,57± 0,50 3,07± 0,30 2,48± 0,40 2,51± 0,50 3,06± 0,20 2,54± 0,40 3,02± 0,50 2,43± 0,40 Втрата в масі при висушуванні, % (не більше 2) 1,75± 0,03 1,80± 0,04 1,65± 0,03 1,70± 0,04 1,72± 0,03 1,85± 0,04 1,70± 0,03 1,80± 0,04 Середня кількість гранул в 1 грамі, шт (29-33) 31±2 29±1 31±1 33±2 30±1 29±3 33±3 31±2 Маса вмісту упаковки, г (від 6,79 до 7,21) 7,02± 0,20 6,85± 0,30 7,03± 0,30 6,98± 0,20 7,03± 0,30 6,95± 0,20 7,01± 0,20 6,97± 0,30 Мікробіологічна чистота: аеробних бактерій і грибів сумарно ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ Теоретично та експериментально обґрунтована доцільність створення гомеопатичного лікарського засобу на основі біологічно активної субстанції - отрути бджолиної для лікування набряків різного походження. Визначено підходи до стандартизації і контролю якості гомеопатичних ЛЗ та розроблено три загальні фармакопейні статті “Гомеопатичні лікарські засоби”, “Лікарська рослинна сировина для гомеопатичних лікарських засобів”, “Матричні настойки для гомеопатичних лікарських засобів”, які включено до ДФУ (1-е вид., 2001 р., Доп. 1, 2004 р.). На основі експериментальних досліджень розроблено технологію базисного препарату “Aпi” і гомеопатичних гранул “Апі-гран” в аптечних та промислових умовах. Подано заявку на винахід № а 2006 13585 від 21.12.2006 р. та одержано інформаційний лист “Склад і технологія приготування гранул з отрутою бджолиною в умовах аптек” (Київ, Укрмедпатентінформ МОЗ України. – № 83. – 2006. – 4 с.). Розроблено проекти технологічного регламенту, технологічної інструкції на базисний препарат “Апі” і гранули “Апі-гран” та методичні рекомендації “Вимоги до виготовлення нестерильних лікарських засобів в умовах аптек” (затверджено наказом № 391 МОЗ України від 3 серпня 2005 р.). Методом рідинної хроматографії встановлено, що до складу базисного препарату “Апі” входить 12 вільних амінокислот, 16 зв’язаних амінокислот та 10 жирних кислот. Розроблено методики стандартизації та визначено органолептичні, фізико-хімічні, мікробіологічні та технологічні показники якості препаратів. Розроблено проекти АНД на базисний препарат “Апі” і гранули “Апі-гран”. Вивчена стабільність запропонованих препаратів протягом 27 місяців зберігання при двох температурних режимах (8(150С та 15(250С) і встановлено термін придатності – 2 роки. Біологічними дослідженнями визначена протизапальна активність розробленого препарату, здатність відновлювати кровоток у судинному руслі та його нетоксичність на стан клітинних мембран, що дозволяє рекомендувати його для лікування набряків. Мікробіологічними дослідженнями встановлено, що розроблений препарат за рівнем мікробної контамінації відповідає вимогам ДФУ. Фрагменти роботи використані при написанні підручника “Основы гомеопатической фармации”, ”Практикума по технологии гомеопатических препаратов”, впроваджені у виробництво ТОВ “Гомеопатична аптека”, ТОВ “Арніка” та до навчального процесу ряду вищих навчальних закладів України ІІІ-ІV рівня акредитації. Список опублікованих праць за темою дисертації наукові статті К вопросу о стандартизации гомеопатических лекарственных средств в Государственной Фармакопее Украины /А.И. Тихонов, А.И. Гризодуб, Е.К. Товмасян, С.А. Тихонова, М.Ф. Пасечник // Фармаком. – № 2. – 2003. – С.011-15. (Особистий внесок – аналіз законодавчої бази по стандартизації та контролю якості гомеопатичних лікарських засобів, оформлення статті). Зростання потреби в комплементарній терапії та гомеопатична фармація / О.І. Тихонов, М.Ф. Пасічник, Л.І. Вишневська, Т.В. Калініченко // Вісник фармації. – № 3 (43). – 2005. – С. 41-44. (Особистий внесок – планування експерименту, виготовлення модельних зразків, оформлення статті). Tikhonov O.I., Pasechnic M.F., Kalinichenko T.V. Development of technology of homoeopathic granules with bee venom / International Scientific Conference “Pharmacy in contemporary society” – Kaunas, 2003. – P. 79-83. (Особистий внесок – планування експерименту, виготовлення модельних зразків, оформлення статті). Тихонов А.И., Калиниченко Т.В., Пасечник М.Ф. Технология и анализ гомеопатического препарата Апизинум // Вісник фармакології та фармації. – № 12. – 2005. – С. 40-42. (Особистий внесок – планування та проведення експерименту, виготовлення модельних зразків, оформлення статті). Пасічник М.Ф. Фізико-хімічні дослідження гомеопатичних лікарських препаратів на основі бджолиної отрути // Фармацевтичний журнал. – № 4. – 2004. – С. 54-57. Тихонов О.І., Пасічник М.Ф., Зайченко Г.В. Дослідження амінокислотного складу гомеопатичних гранул з отрутою бджолиною // Вісник фармації. – № 3 (47). – 2006. – С. 3-6. (Особистий внесок – планування експерименту, виготовлення модельних зразків, оформлення статті). стандарти, інформаційні листи, монографія Гомеопатичні лікарські засоби // Державна Фармакопея України. 1-е вид. Доповнення 1, Х. – 2004. – С. 491-492. Лікарська рослинна сировина для гомеопатичних лікарських засобів // Державна Фармакопея України. 1-е вид. Доповнення 1, Х. – 2004. – С. 492-493. Матричні настойки для гомеопатичних лікарських засобів // Державна Фармакопея України. 1-е вид. Доповнення 1, Х. – 2004. – С. 493-494. Тихонов О.І., Пасічник М.Ф., Чорна Н.А. Склад і технологія приготування гранул з отрутою бджолиною в умовах аптек // Інформаційний лист № 83 – 2006. – Київ: Укрмедпатентінформ. – 2006. – 4 с. Лекарственные препараты из продуктов пчеловодства / А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных, С.А. Тихонова, М.Ф. Пасечник. – Х.: Факт, 1998. – 31 с. Лапач С.Н., Пасечник М.Ф., Чубенко А,В. Статистические методы в фармакологии и маркетинге фармацевтического рынка. – К.: ЗАТ “Укрспецмонтажпроект”, 1999. – 312 с. методичні рекомендації, підручник, практикум Вимоги до виготовлення нестерильних лікарських засобів в умовах аптек / Методичні рекомендації. / О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних, В.П. Черних, М.Ф. Пасічник та ін. – Київ: МОЗ України (Наказ МОЗ України № 391 від 03.08.2005.). – 2005. – 98 с. Основы гомеопатической фармации. Уч. для студ. фармацевтических специальностей высших учебных заведений / А.И. Тихонов, С.А. Тихонова, Т.Г. Ярных, В.А. Соболева, А.Ф. Пиминов, В.М. Толочко, О.Н. Должникова, М.Ф. Пасечник, Л.М. Винник. / Под ред. А.И. Тихонова. – Х.: Изд-во НФаУ; “Золотые страницы”. – 2002. – 574 с. Практикум по технологии гомеопатических препаратов: Для студ. фармац. вузов и ф-тов / А.И. Тихонов, М.Ф. Пасечник, Т.Г. Ярных, Л.И. Вишневская, С.А. Тихонова; Под ред. А.И. Тихонова. – Х.: Оригинал, 2006. – 160 с. матеріали з’їздів, конференцій Пасічник М.Ф., Калініченко Т.В., Тихонов О.І. Удосконалення технології гомеопатичних гранул Apisinum С6 та їх фізико-хімічний аналіз // Тези доповідей III Міжнародної науково-практичної конференції: “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”. – Ч.1. – Х.: Вид-во НФаУ, 2003. – С. 231. Тихонов О.І., Пасічник М.Ф., Калініченко Т.В. Порівняльний аналіз базисних гомеопатичних препаратів Apisinum // Матеріали VI Національного з’їзду фармацевтів України “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України” (28-30 вересня 2005 р.). – Х.: Вид-во НФаУ, 2005. – С. 295-296. Тихонов О.І., Калініченко Т.В., Пасічник М.Ф. Розробка методик якісного аналізу базисних гомеопатичних препаратів Apisinum // Матеріали науково-практичної конференції “Фармацевтичне право в системі правовідносин: виробник-лікар-пацієнт-провізор-лікар-контролюючі та правоохоронні органи”. – Ліки України. – №9(98). – 2005. – С. 172. Пасічник М.Ф., Тихонов О.І. Створення гомеопатичного лікарського засобу у формі гранул на основі отрути бджолиної // Матеріали 1-ї Міжнародної науково-практичної конференції “Науково-технічний прогрес і оптимізації технологічних процесів створення лікарських препаратів” (6-7 квітня 2006 р.). – Тернопіль: “Укрмедкнига”. – 2006. – С. 66. Пасічник М.Ф., Тихонов О.І., Каліниченко Т.В. Удосконалення технології гомеопатичних гранул з бджолиною отрутою та їх фізико-хімічні дослідження // Материалы Международной научно-практической конференции “Современные вопросы гомеопатии. Миазматическая доктрина Ганемана и ее практическое применение” - Харьков, 2003. – С. 82-83. Пасічник М.Ф., Тихонов О.І., Чорна Н.А. Створення нового гомеопатичного препарату “Апі-гран” та доцільне його використання при лікуванні набряків різної етіології // Український вісник психоневрології. – 2006. – Т. 14, вип. 2 (47), додаток. – С. 149. Анотація Пасічник М.Ф. Створення гомеопатичного лікарського засобу на основі отрути бджолиної. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи. – Національний фармацевтичний університет, Харків, 2007. Вперше проведено комплексні дослідження по створенню гомеопатичних лікарських засобів на основі біологічно активної субстанції – отрути бджолиної – для лікування набряків різної етіології. На підставі результатів фізико-хімічних, технологічних і мікробіологічних досліджень розроблено раціональну технологію базисного препарату на основі отрути бджолиної під умовною назвою “Aпi” та гомеопатичних гранул “Aпi-гран”. Запропоновано показники якості препарату і методики їх визначення. Досліджено фізико-хімічні властивості базисного препарату та гранул, а також їх стабільність у процесі зберігання. У біологічних дослідженнях вивчено специфічну протинабрякову активність та нешкідливість розробленого препарату. Вивчено нормативну базу щодо сучасного стану виробництва і стандартизації гомеопатичних ЛЗ та розроблено три загальні фармакопейні статті: “Гомеопатичні лікарські засоби”, “Лікарська рослинна сировина для гомеопатичних лікарських засобів”, “Матричні настойки для гомеопатичних лікарських засобів”, які вперше включено до ДФУ (1-е вид., 2001 р., Доп. 1, 2004 р.). Ключові слова: отрута бджолина, базисний препарат, гранули, технологія, гомеопатія. Аннотация Пасечник М.Ф. Создание гомеопатического лекарственного средства на основе пчелиного яда. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 – технология лекарств и организация фармацевтического дела. – Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2007. Впервые проведены комплексные исследования по созданию гомеопатических лекарственных средств на основе биологически активной субстанции – яда пчелиного для лечения отеков разной этиологии. Для обеспечения фармакотерапевтического эффекта была использована стандартизированная субстанция “Яд пчелиный”, обладающая противовоспалительным, противоотечным действием. На основании органолептических и физико-химических исследований были подобраны оптимальные технологические режимы (растворитель, время и условия настаивания) производства базисного препарата “Апи”. Разработаны проекты технологического регламента и технологической инструкции. Для оценки показателей качества базисного препарата и гранул на основе яда пчелиного изучены их органолептические, технологические, физико-химические и микробиологические свойства. Предложены методики идентификации аминокислот, глицерина и спирта этилового в препарате. Разработаны методики количественного определения активных веществ, глицерина (метод титрования) и спирта этилового (метод газовой хроматографии) в базисном препарате. Данные характеристики включены в проект АНД. Разработана оптимальная технология гомеопатических гранул “Апи-гран”, а также проекты АНД и технологического регламента на их производство в промышленных условиях. Экспериментально доказана стабильность базисного препарата “Апи” и гомеопатических гранул “Апи-гран” на протяжении 27 месяцев при двух температурных режимах. По результатам проведенных фармакологических исследований установлено, что гранулы с пчелиным ядом в дозе 0,001 мг/кг достоверно увеличивают проницаемость капилляров, таким образом способствуя проникновению действующих веществ в ткани, восстанавливают кровоток в сосудах и вследствие этого обладают высокой и быстрой биодоступностью, не оказывая токсического действия на состояние клеточных мембран, что дает возможность рекомендовать препарат для терапии отеков. Изучено нормативную базу современного состояния производства и стандартизации гомеопатических ЛС и разработано три общие фармакопейные статьи: “Гомеопатические лекарственные средства”, “Лекарственное растительное сырье для гомеопатических лекарственных средств”, “Матричные настойки для гомеопатических лекарственных средств”, которые впервые были включены в ГФУ (1-е изд., 2001 г., Доп. 1, 2004 г.). Ключевые слова: пчелиный яд, базисный препарат, гранулы, технология, гомеопатия. Summary Pasechnic M.F. Development of homoeopathic medicine with bee venom.– Manuscript. The thesis for a scientific degree of the candidate of pharmaceutical science in a speciality 15.00.01. – “Drug Technology and Pharmacy Organization”. – National University of Pharmacy, Kharkiv, 2007. The complex research in creating of medicines on the basis of the new biologically active substance – bee venom for application in homoeopathic practice has been carried out for the first time. Based on the physical-chemical, technological and microbiological researches results, the rational technology of matrix medicines with bee venom has been developed. The drug quality parameters and methods for determination have been suggested. Physical-chemical properties of homoeopathic granules with bee venom have been studied and their stability during storage has been investigated. A specific activity and safety of the drug have been studied in biological research. Three general monographs “Homoeopathic medicines”, “Homoeopathic plant raw materials for homoeopathic medicines”, “Matrix tinctures for homoeopathic medicines” have been composed and included in the Supplement to SPU 1st edition for the first time. Key words: bee venom, basic medicine, granules, technology, homeopathy. Підписано до друку 01.03.2007.Формат 60х84 1/16. Папір офсетний. Друк різографія. Умовних друк. арк. 1,19. Тираж 100 пр. Зам. № ПП “Азамаєв В.Р.”. Україна, 61144, м. Харків, вул. Познанська, 6, к. 84. Тел. 761-25-84. PAGE 1 PAGE 21 8 Виготовлення базисного препарату Стадія 1 Приготування базисного препарату Реактор Отрута бджолина, гліцерин, вода очищена Повнота розчинення, відсутність механічних домішок, час настоювання Стадія 2 Фасування базисного препарату у флакони Флакононаповнюючий автомат Пакування базисного препарату Флакони, пробки, кришки, що нагвинчуються Якість флаконів, точність дозування, герметичність закупорки, маркування (серія, термін придатності) Стадія 3 Пакування флаконів у коробки Автомат для пакування Стадія 4 Пакування коробок у пачки Пакувальний стіл Комплектність, правильність друку Листки-вкладиші, коробки Кількість коробок у ящику, правильність друку Пачки, групові етикетки Готова продукція Контроль готової продукції Виготовлення гомеопатичних гранул Стадія 3 Виготовлення гомеопатичних потенцій Х2-Х10 Реактор Отрута бджолина, гліцерин, вода очищена Повнота розчинення, відсутність механічних домішок, час настоювання Пакування гранул Стадія 5 Фасування гранул у пенали Автомат для фасування Пенали Якість пеналів, точність дозування, герметичність закупорки, маркування (серія, термін придатності) Стадія 6 Пакування пеналів у пачки Автомат для пакування Стадія 7 Пакування пачок у коробки Пакувальний стіл Комплектність, правильність друку Листки-вкладиші, пачки Кількість пачок у ящику, правильність друку Коробки, групові етикетки Готова продукція Контроль готової продукції Стадія 4 Насичення та висушування гранул Змішувач-гранулятор Цукрові гранули, спирт етиловий 70 % зі стадії 1 Повнота висушування, відсутність механічних домішок, контроль злиплих гранул Стадія 1 Приготування спирту етилового 70 % Реактор Спирт етиловий 95 %, вода очищена Відсутність механічних домішок, відповідність концентрації Стадія 2 Фракціювання цукрової крупки Сито Однорідність поверхні, відповідність розміру Цукрова крупка 14 16

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020